Метилирование генов длинных некодирующих РНК: SNHG6, SNHG12, TINCR при раке яичников

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Рак яичников развивается бессимптомно и не диагностируется вплоть до поздних стадий, что повышает уровень летальности от этого заболевания. Изучение механизмов регуляции генов с участием длинных некодирующих РНК (днРНК) и идентификация генов таких РНК, ингибируемых посредством метилирования промоторных участков, открывает новые перспективы в диагностике и терапии рака яичников. Методом метил-специфичной ПЦР в реальном времени определено изменение уровня метилирования группы генов днРНК (PLUT, SNHG1, SNHG6, SNHG12 и TINCR) в 122 образцах. С применением непараметрического критерия Манна–Уитни показано статистически значимое (p < 0.001) повышение уровня метилирования этих пяти генов днРНК при раке яичников. Установлена статистически значимая (p < 0.05) корреляция уровня метилирования генов днРНК SNHG6, SNHG12 и TINCR со стадией опухолевого процесса, степенью дифференцировки и наличием метастазов. С применением ОТ-ПЦР в реальном времени выявлено снижение уровня экспрессии SNHG6, SNHG12 и TINCR и показана значимая корреляция метилирования с экспрессией SNHG6 и TINCR (rs ≤ −0.5, p < 0.001). Таким образом, определены новые гены днРНК, которые можно рассматривать как потенциальные эпигенетические маркеры рака яичников.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

С. С. Лукина

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва, 125315

А. М. Бурдённый

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва, 125315

Е. А. Филиппова

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва, 125315

Л. А. Урошлев

Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва, 119991

И. В. Пронина

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва, 125315

Н. А. Иванова

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва, 125315

М. В. Фридман

Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва, 119991

К. И. Жорданиа

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва, 115478

Т. П. Казубская

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва, 115478

Н. Е. Кушлинский

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва, 115478

В. И. Логинов

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии; Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: eleonora10_45@mail.ru
Россия, Москва, 125315; Москва, 115522

Э. А. Брага

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии; Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: eleonora10_45@mail.ru
Россия, Москва, 125315; Москва, 115522

Список литературы

  1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. (2021) Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 71(3), 209–249. doi: 10.3322/caac.21660
  2. (2022) Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ “НМИЦ радиологии” Минздрава России, 252 с.
  3. Baek D., Villén J., Shin C., Camargo F.D., Gygi S.P., Bartel D.P. (2008) The impact of microRNAs on protein output. Nature. 455(7209), 64–71. doi: 10.1038/nature07242
  4. Esteller M. (2011) Non-coding RNAs in human disease. Nat. Rev. Genet. 12(12), 861–874. doi: 10.1038/nrg3074
  5. Буре И.В., Кузнецова Е.Б., Залетаев Д.В. (2018) Длинные некодирующие РНК и их роль в онкогенезе. Молекуляр. биология. 52(6), 907–920. doi: 10.1134/S0026893318060031)
  6. Zhang X., Wang W., Zhu W., Dong J., Cheng Y., Yin Z., Shen F. (2019) Mechanisms and functions of long non-coding RNAs at multiple regulatory levels. Int. J. Mol. Sci. 20(22), 5573. doi: 10.3390/ijms20225573.
  7. Guttman M., Rinn J.L. (2012) Modular regulatory principles of large non-coding RNAs. Nature. 482(7385), 339–346. doi: 10.1038/nature10887
  8. Murtha M., Esteller M. (2016) Extraordinary cancer epigenomics: thinking outside the classical coding and promoter box. Trends Cancer. 2(10), 572–584. doi: 10.1016/j.trecan.2016.08.004
  9. Moutinho C., Esteller M. (2017) MicroRNAs and epigenetics. Adv. Cancer Res. 135, 189–220. doi: 10.1016/bs.acr.2017.06.003
  10. Sheng X., Li J., Yang L., Chen Z., Zhao Q., Tan L., Zhou Y., Li J. (2014) Promoter hypermethylation influences the suppressive role of maternally expressed 3, a long non-coding RNA, in the development of epithelial ovarian cancer. Oncol. Rep. 32(1), 277–285. doi: 10.3892/or.2014.3208
  11. Diaz-Lagares A., Crujeiras A.B., Lopez-Serra P., Soler M., Setien F., Goyal A., Sandoval J., Hashimoto Y., Martinez-Cardús A., Gomez A., Heyn H., Moutinho C., Espada J., Vidal A., Paúles M., Galán M., Sala N., Akiyama Y., Martínez-Iniesta M., Farré L., Villanueva A., Gross M., Diederichs S., Guil S., Esteller M. (2016) Epigenetic inactivation of the p53-induced long noncoding RNA TP53 target 1 in human cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 113(47), E7535–E7544. doi: 10.1073/pnas.1608585113
  12. Gokulnath P., de Cristofaro T., Manipur I., Di Palma T., Soriano A.A., Guarracino M.R., Zannini M. (2020) Long non-coding RNA HAND2-AS1 acts as a tumor suppressor in high-grade serous ovarian carcinoma. Int. J. Mol. Sci. 21(11), 4059. doi: 10.3390/ijms21114059
  13. Abildgaard C., do Canto L.M., Rainho C.A., Marchi F.A., Calanca N., Waldstrøm M., Steffensen K.D., Rogatto S.R. (2022) The long non-coding RNA SNHG12 as a mediator of carboplatin resistance in ovarian cancer via epigenetic mechanisms. Cancers (Basel). 14(7), 1664. doi: 10.3390/cancers14071664
  14. Бурденный А.М., Филиппова Е.А., Иванова Н.А., Лукина С.С., Пронина И.В., Логинов В.И., Фридман М.В., Казубская Т.П., Уткин Д.О., Брага Э.А., Кушлинский Н.Е. (2021) Гиперметилирование генов новых длинных некодирующих РНК в опухолях яичников и метастазах: двойственный эффект. Бюлл. Эксп. Биол. Мед.171(3), 370–374. doi: 10.1007/s10517-021-05230-3
  15. World Medical Association (2013) World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 310(20), 2191–2194. doi: 10.1001/jama.2013.281053
  16. (2017) The TNM Classification of Malignant Tumours, 8th ed. Eds Brierley J.D., Gospodarowicz M.K., Wittekind C. Oxford: Wiley-Blackwell.
  17. (2014) WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs, 4th ed. Eds Kurman R.J., Carcangiu M.L., Herrington C.S., Young R.H. Lyon: IARC Press.
  18. Pronina I.V., Loginov V.I., Burdennyy A.M., Fridman M.V., Senchenko V.N., Kazubskaya T.P., Kushlinskii N.E., Dmitriev A.A., Braga E.A. (2017) DNA methylation contributes to deregulation of 12 cancer-associated microRNAs and breast cancer progression. Gene. 604, 1–8. doi: 10.1016/j.gene.2016.12.018
  19. van Hoesel A.Q., Sato Y., Elashoff D.A., Turner R.R., Giuliano A.E., Shamonki J.M., Kuppen P.J., van de Velde C.J., Hoon D.S. (2013) Assessment of DNA methylation status in early stages of breast cancer development. Br.J. Cancer. 108, 2033–2038. doi: 10.1038/bjc.2013.136
  20. Loginov V.I., Pronina I.V., Filippova E.A., Burdennyy A.M., Lukina S.S., Kazubskaya T.P., Uroshlev L.A., Fridman M.V., Brovkina O.I., Apanovich N.V., Karpukhin A.V., Stilidi I.S., Kushlinskii N.E., Dmitriev A.A., Braga E.A. (2022) Aberrant methylation of 20 miRNA genes specifically involved in various steps of ovarian carcinoma spread: from primary tumors to peritoneal macroscopic metastases. Int. J. Mol. Sci. 23(3), 1300. doi: 10.3390/ijms23031300
  21. Ahlgren U., Jonsson J., Jonsson L., Simu K., Edlund H. (1998) Beta-cell-specific inactivation of the mouse Ipf1/Pdx1 gene results in loss of the beta-cell phenotype and maturity onset diabetes. Genes Dev. 12(12), 1763–1768. doi: 10.1101/gad.12.12.1763
  22. Ebrahim N., Shakirova K., Dashinimaev E. (2022) PDX1 is the cornerstone of pancreatic β-cell functions and identity. Front. Mol. Biosci. 9, 1091757. doi: 10.3389/fmolb.2022.1091757
  23. Kim-Wanner S.Z., Assenov Y., Nair M.B., Weichenhan D., Benner A., Becker N., Landwehr K., Kuner R., Sültmann H., Esteller M., Koch I., Lindner M., Meister M., Thomas M., Bieg M., Klingmüller U., Schlesner M., Warth A., Brors B., Seifried E., Bönig H., Plass C., Risch A., Muley T. (2020) Genome-wide DNA methylation profiling in early stage I lung adenocarcinoma reveals predictive aberrant methylation in the promoter region of the long noncoding RNA PLUT: an exploratory study. J. Thorac. Oncol. 15(8), 1338–1350. doi: 10.1016/j.jtho.2020.03.023
  24. Zimta A.A., Tigu A.B., Braicu C., Stefan C., Ionescu C., Berindan-Neagoe I. (2020) An emerging class of long non-coding RNA with oncogenic role arises from the snoRNA host genes. Front. Oncol. 10, 389. doi: 10.3389/fonc.2020.00389
  25. Wang S., Jiang J., Wang Z., Xie Y., Wu X. (2017) Long non-coding RNA SNHG1 is an unfavorable prognostic factor and promotes cell proliferation and migration by Wnt/β-catenin pathway in epithelial ovarian cancer. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 10(9), 9284–9292.
  26. Wu Y., Zhu B., Yan Y., Bai S., Kang H., Zhang J., Ma W., Gao Y., Hui B., Li R., Zhang X., Ren J. (2021) Long non-coding RNA SNHG1 stimulates ovarian cancer progression by modulating expression of miR-454 and ZEB1. Mol. Oncol. 15(5), 1584–1596. doi: 10.1002/1878-0261.12932
  27. Su M., Huang P., Li Q. (2023) Long noncoding RNA SNHG6 promotes the malignant phenotypes of ovarian cancer cells via miR-543/YAP1 pathway. Heliyon. 9(5), e16291. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e16291
  28. Sun D., Fan X.H. (2019) LncRNA SNHG12 accelerates the progression of ovarian cancer via absorbing miRNA-129 to upregulate SOX4. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 23(6), 2345–2352. doi: 10.26355/eurrev_201903_17378
  29. Tam W.L., Weinberg R.A. (2013) The epigenetics of epithelial-mesenchymal plasticity in cancer. Nat. Med. 19(11), 1438–1449. doi: 10.1038/nm.3336
  30. Харченко Е.П., Соловьев И.А. (2016) Метастазирование и раковая спячка. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 5(5), 72–77. https://doi.org/10.17116/onkolog20165572-77
  31. Kretz M., Siprashvili Z., Chu C., Webster D.E., Zehnder A., Qu K., Lee C.S., Flockhart R.J., Groff A.F., Chow J., Johnston D., Kim G.E., Spitale R.C., Flynn R.A., Zheng G.X., Aiyer S., Raj A., Rinn J.L., Chang H.Y., Khavari P.A. (2013) Control of somatic tissue differentiation by the long non-coding RNA TINCR. Nature. 493(7431), 231–235. doi: 10.1038/nature11661
  32. Omote N., Sakamoto K., Li Q., Schupp J.C., Adams T., Ahangari F., Chioccioli M., DeIuliis G., Hashimoto N., Hasegawa Y., Kaminski N. (2021) Long noncoding RNA TINCR is a novel regulator of human bronchial epithelial cell differentiation state. Physiol. Rep. 9(3), e14727. doi: 10.14814/phy2.14727
  33. Zheng Z.Q., Li Z.X., Guan J.L., Liu X., Li J.Y., Chen Y., Lin L., Kou J., Lv J.W., Zhang L.L., Zhou G.Q., Liu R.Q., Chen F., He X.J., Li Y.Q., Li F., Xu S.S., Ma J., Liu N., Sun Y. (2020) Long noncoding RNA TINCR-mediated regulation of acetyl-CoA metabolism promotes nasopharyngeal carcinoma progression and chemoresistance. Cancer Res. 80(23), 5174–5188. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3626
  34. Ghafouri-Fard S., Dashti S., Taheri M., Omrani M.D. (2020) TINCR: an lncRNA with dual functions in the carcinogenesis process. Noncoding RNA Res. 5(3), 109–115. doi: 10.1016/j.ncrna.2020.06.003
  35. Eckhart L., Lachner J., Tschachler E., Rice R.H. (2020) TINCR is not a non-coding RNA but encodes a protein component of cornified epidermal keratinocytes. Exp. Dermatol. 29(4), 376–379. doi: 10.1111/exd.14083
  36. Morgado-Palacin L., Brown J.A., Martinez T.F., Garcia-Pedrero J.M., Forouhar F., Quinn S.A., Reglero C., Vaughan J., Heydary Y.H., Donaldson C., Rodriguez-Perales S., Allonca E., Granda-Diaz R., Fernandez A.F., Fraga M.F., Kim A.L., Santos-Juanes J., Owens D.M., Rodrigo J.P., Saghatelian A., Ferrando A.A. (2023) The TINCR ubiquitin-like microprotein is a tumor suppressor in squamous cell carcinoma. Nat. Commun. 14(1), 1328. doi: 10.1038/s41467-023-36713-8
  37. Sigin V.O., Kalinkin A.I., Nikolaeva A.F., Ignatova E.O., Kuznetsova E.B., Chesnokova G.G., Litviakov N.V., Tsyganov M.M., Ibragimova M.K., Vinogradov I.I., Vinogradov M.I., Vinogradov I.Y., Zaletaev D.V., Nemtsova M.V., Kutsev S.I., Tanas A.S., Strelnikov V.V. (2023) DNA methylation and prospects for predicting the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy for triple-negative and luminal B breast cancer. Cancers (Basel). 15(5), 1630. doi: 10.3390/cancers15051630
  38. Sun X., Yi J., Yang J., Han Y., Qian X., Liu Y., Li J., Lu B., Zhang J., Pan X., Liu Y., Liang M., Chen E., Liu P., Lu Y. (2021) An integrated epigenomic-transcriptomic landscape of lung cancer reveals novel methylation driver genes of diagnostic and therapeutic relevance. Theranostics. 11(11), 5346–5364. doi: 10.7150/thno.58385
  39. Teschendorff A.E., Lee S.H., Jones A., Fiegl H., Kalwa M., Wagner W., Chindera K., Evans I., Dubeau L., Orjalo A., Horlings H.M., Niederreiter L., Kaser A., Yang W., Goode E.L., Fridley B.L., Jenner R.G., Berns E.M., Wik E., Salvesen H.B., Wisman G.B., van der Zee A.G., Davidson B., Trope C.G., Lambrechts S., Vergote I., Calvert H., Jacobs I.J., Widschwendter M. (2015) HOTAIR and its surrogate DNA methylation signature indicate carboplatin resistance in ovarian cancer. Genome Med. 7, 108. doi: 10.1186/s13073-015-0233-4
  40. Ruiz-Bañobre J., Rodriguez-Casanova A., Costa-Fraga N., Bao-Caamano A., Alvarez-Castro A., Carreras-Presas M., Brozos-Vazquez E., Vidal-Insua Y., Vazquez-Rivera F., Candamio-Folgar S., Mosquera-Presedo M., Lago-Lestón R.M., Muinelo-Romay L., Vázquez-Bueno J.Á., Sanz-Pamplona R., Moreno V., Goel A., Castillo L., Martin A.C., Arroyo R., Esteller M., Crujeiras A.B., López-López R., Díaz-Lagares A. (2022) Noninvasive early detection of colorectal cancer by hypermethylation of the LINC00473 promoter in plasma cell-free DNA. Clin. Epigenetics. 14(1), 86. doi: 10.1186/s13148-022-01302-x
  41. Hu D., Lou X., Meng N., Li Z., Teng Y., Zou Y., Wang F. (2021) Peripheral blood-based DNA methylation of long non-coding RNA H19 and metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 promoters are potential non-invasive biomarkers for gastric cancer detection. Cancer Control. 28, 10732748211043667. doi: 10.1177/10732748211043667

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Сравнение уровней метилирования генов днРНК в образцах РЯ и в парных условно нормальных образцах: PLUT, SNHG1, SNHG12 (93 против 75), SNHG6, TINCR (122 против 105). Верхняя и нижняя границы прямоугольников на диаграммах соответствуют Q1 и Q3 (внутрь прямоугольника попадает 50% значений). Линия внутри прямоугольника соответствует медиане. Линиями сверху и снизу от прямоугольников отмечена “oграда”, расположенная на расстоянии 1.5 межквартильных расстояний (Q1–Q3) от нижней и верхней границы “коробки”.

Скачать (50KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Повышение уровня метилирования генов днРНК SNHG6 и SNHG12 на поздних стадиях РЯ (III, IV, 77 образцов) по сравнению с ранними стадиями РЯ (I–II, 45 образцов) (а); и генов днРНК SNHG6 и TINCR по мере увеличения степени злокачественности (G1-G2-G3) (б); для сравнения трех групп применен непараметрический критерий Краскала–Уоллиса.

Скачать (34KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Связь между повышением уровней метилирования генов днРНК SNHG6 и TINCR в образцах первичного РЯ с наличием метастазов всех типов, включая отдаленные гематогенные, лимфогенные и перитонеальные (а), и генов SNHG6 и SNHG12 с наличием лимфогенных метастазов (б). Снижение уровня метилирования SNHG12 в макроскопических перитонеальных метастазах относительно парных первичных опухолей (в). Применен непараметрический критерий Манна–Уитни.

Скачать (44KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Анализ уровней экспрессии генов днРНК SNHG6, SNHG12 (30 парных образцов РЯ) и TINCR (69 парных образцов РЯ) методом количественной ПЦР.

Скачать (14KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Статистически значимая отрицательная корреляция между изменениями уровней метилирования и экспрессии генов днРНК SNHG6 и TINCR в общих выборках образцов (30 и 69 соответственно) РЯ. Применен коэффициент корреляции Спирмена (rₛ).

Скачать (34KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024