Транскриптомика и “проклятие размерности”: Монте-Карло симуляции классификационных моделей как инструмент анализа многомерных данных в задачах поиска маркеров биологических процессов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Высокопроизводительные методы исследования транскриптома позволяют оценить огромное количество факторов, что ценно для ученых, но порождает проблему “проклятия размерности”, что повышает требования к методам обработки и анализа данных. В представленной работе мы предлагаем новый алгоритм, объединяющий методы Монте-Карло и машинное обучение. Этот алгоритм позволит сократить пространство признаков, подсвечивая гены, с наибольшей вероятностью ассоциированные с определенными заболеваниями. Представленный подход позволяет не только сформировать набор “интересных” генов, но и взвесить их множество, присвоив каждому гену меру его “важности”. Эта мера может быть использована как в последующем статистическом анализе, так и при визуализации и интерпретации результатов. Работа алгоритма продемонстрирована нами на открытых данных профилирования больных гипертрофической кардиомиопатией. По результатам анализа выявлены гены MYH6, FCN3, RASD1 и SERPINA3, что хорошо согласуется с опубликованными данными.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Г. Ж. Осьмак

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. ак. Е.И. Чазова Министерства здравоохранения Российской Федерации; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: german.osmak@gmail.com
Россия, Москва; Москва

М. В. Писклова

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. ак. Е.И. Чазова Министерства здравоохранения Российской Федерации; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: german.osmak@gmail.com
Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Akond Z., Alam M., Mollah Md.N.H. (2018) Biomarker identification from RNA-seq data using a robust statistical approach. Bioinformation. 14(4), 153–163.
  2. Tang M., Sun J., Shimizu K., Kadota K. (2015) Evaluation of methods for differential expression analysis on multi-group RNA-seq count data. BMC Bioinformatics. 16(1), 360.
  3. Barbiero P., Squillero G., Tonda A. (2020) Modeling generalization in machine learning: a methodological and computational study. arXiv. 2006.15680.
  4. Robinson M.D., McCarthy D.J., Smyth G.K. (2010) edgeR: a Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data. Bioinformatics. 26(1), 139–140.
  5. Smyth G.K. (2005) Limma: linear models for microarray data. In: Bioinformatics and computational biology solutions using R and Bioconductor. New York: Springer.
  6. Benjamini Y., Hochberg Y. (1997) Multiple hypotheses testing with weights. Scandinavian J. Statistics. 24(3), 407–418.
  7. Holm S. (1979) A simple sequentially rejective multiple test procedure. Scandinavian J. Statistics. 6(2), 65–70.
  8. Gui J., Tosteson T.D., Borsuk M. (2012) Weighted multiple testing procedures for genomic studies. BioData Mining. 5(1), 4.
  9. Basu P., Cai T. T., Das K., Sun W (2018) Weighted false discovery rate control in large-scale multiple testing. J. Am. Stat. Assoc. 113(523), 1172–1183.
  10. Mann H.B., Whitney D.R. (1947) On a test of whether one of two random variables is stochastically larger than the other. Ann. Mathemat. Statistics. 18(1), 50–60.
  11. Benjamini Y., Hochberg Y. (1995) Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J. Royal Statist. Soc.: Series B (Methodological). 57(1), 289–300.
  12. Genovese C.R., Roeder K., Wasserman L. (2006) False discovery control with p-value weighting. Biometrika. 93(3), 509–524.
  13. Pedregosa F., Varoquaux G., Gramfort A., Michel V., Thirion B., Grisel O., Blondel M., Prettenhofer P., Weiss R., Dubourg V., Vanderplas J., Passos A., Cournapeau D., Brucher M., Duchesnay E. (2011) Scikit-learn: machine learning in python. J. Machine Learning Res. 12(Oct), 2825–2830.
  14. Anfinson M., Fitts R.H., Lough J.W., James J.M., Simpson P.M., Handler S.S., Mitchell M.E., Tomita-Mitchell A. (2022) Significance of α-myosin heavy chain (MYH6) variants in hypoplastic left heart syndrome and related cardiovascular diseases. J. Cardiovascular Dev. Dis. 9(5), 144.
  15. Ntelios D., Meditskou S., Efthimiadis G., Pitsis A., Zegkos T., Parcharidou D., Theotokis P., Alexouda S., Karvounis H., Tzimagiorgis G. (2022) α-Myosin heavy chain (MYH6) in hypertrophic cardiomyopathy: рrominent expression in areas with vacuolar degeneration of myocardial cells. Pathol. Int. 72(5), 308–310.
  16. Suzuki T., Saito K., Yoshikawa T., Hirono K., Hata Y., Nishida N., Yasuda K., Nagashima M. (2022) A double heterozygous variant in MYH6 and MYH7 associated with hypertrophic cardiomyopathy in a Japanese family. J. Cardiol. Cases. 25(4), 213–217.
  17. Michalski M., Świerzko A.S., Pągowska-Klimek I., Niemir Z.I., Mazerant K., Domżalska-Popadiuk I., Moll M., Cedzyński M. (2015) Primary ficolin-3 deficiency — is it associated with increased susceptibility to infections? Immunobiology. 220(6), 711–713.
  18. Prohászka Z., Munthe-Fog L., Ueland T., Gombos T., Yndestad A., Förhécz Z., Skjoedt MO, Pozsonyi Z., Gustavsen A., Jánoskuti L., Karádi I., Gullestad L., Dahl C.P., Askevold E.T., Füst G., Aukrust P., Mollnes T.E., Garred P. (2013) Association of ficolin-3 with severity and outcome of chronic heart failure. PLoS One. 8(4), e60976.
  19. Li D., Lin H., Li L. (2020) Multiple feature selection strategies identified novel cardiac gene expression signature for heart failure. Front. Physiol. 11, 604241.
  20. Song H., Chen S., Zhang T., Huang X., Zhang Q., Li C., Chen C., Chen S., Liu D., Wang J., Tu Y., Wu Y., Liu Y. (2022) Integrated strategies of diverse feature selection methods identify aging-based reliable gene signatures for ischemic cardiomyopathy. Front. Mol. Biosci. 9, 805235.
  21. Wie J., Kim B.J., Myeong J., Ha K., Jeong S.J., Yang D., Kim E., Jeon J.H., So I. (2015) The roles of Rasd1 small G proteins and leptin in the activation of TRPC4 transient receptor potential channels. Channels. 9(4), 186–195.
  22. Kemppainen R.J., Behrend E.N. (1998) Dexamethasone rapidly induces a novel Ras superfamily member-related gene in AtT-20 cells. J. Biol. Chem. 273(6), 3129–3131.
  23. McGrath M.F., Ogawa T., De Bold A.J. (2012) Ras dexamethasone-induced protein 1 is a modulator of hormone secretion in the volume overloaded heart. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 302(9), H1826–H1837.
  24. Baker C., Belbin O., Kalsheker N., Morgan K. (2007) SERPINA3 (aka alpha-1-antichymotrypsin). Front. Biosci. 12(8–12), 2821–2835.
  25. de Mezer M., Rogaliński J., Przewoźny S., Chojnicki M., Niepolski L., Sobieska M., Przystańska A. (2023) SERPINA3: stimulator or inhibitor of pathological changes. Biomedicines. 11(1), 156.
  26. You H., Dong M. (2023) Prediction of diagnostic gene biomarkers for hypertrophic cardiomyopathy by integrated machine learning. J. Int. Med. Res. 51(11), 03000605231213781.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Схема исследования.

Скачать (420KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Результаты проведения Монте–Карло симуляций по обучению классификаторов. а — Сходимость алгоритма по объему множества наиболее значимых генов; красные штрихи вдоль оси абсцисс показывают моменты изменения состава этого множества. б — Динамика роста в зависимости от итерации алгоритма числа отбираемых генов (зеленая линия); веса генов, включенных более чем в половину моделей (красная линия); итерация, на которой изменено множество наиболее значимых генов (красные вертикальные штрихи вдоль оси абсцисс). в — Гистограмма распределения меры ROC-AUC для ML-классификаторов в 3000 симуляциях Монте–Карло. г — Гистограмма распределения расчетного веса генов, включенных, по крайней мере, в одну модель.

Скачать (410KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Тестирование гипотез об ассоциации отобранных генов на независимом наборе данных GSE1145. а — График сравнения экспрессии генов (Volcano plot), размер точек обозначает их ВесML. б — Сводная таблица статистик; показаны только значимые (по p-value) результаты. p-valMW — p-value по критерию Манна–Уитни; FDRBH — поправка на множественные сравнения Бенджамини–Хохберга; FDRwBH — взвешенная поправка на множественные сравнения Бенджамини–Хохберга; ВесML — вес гена, отображающий его значимость для классификационных моделей по результатам Монте–Карло симуляций; log2FC — логарифм отношения средних.

Скачать (791KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025