I.P. Pavlov Journal of Higher Nervous ActivityI.P. Pavlov Journal of Higher Nervous ActivityЖурнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова0044-46773034-5316The Russian Academy of Sciences65203710.31857/S0044467723030139TTRRJKФИЗИОЛОГИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ (КОГНИТИВНОЙ) ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЧЕЛОВЕКАФИЗИОЛОГИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ (КОГНИТИВНОЙ) ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЧЕЛОВЕКАBACKGROUND EEG ACTIVITY MEDIATES ASSOCIATIONS BETWEEN BDNF-VAL66MET POLYMORPHISM AND MEMORY DURING AGINGФоновая ЭЭГ-активность опосредует ассоциации между BDNF-VAL66MET-полиморфизмом и памятью при старенииVolfN. V.ВольфН. В.volfnv@neuronm.ruPrivodnovaE. Yu.ПриводноваЕ. Ю.volfnv@neuronm.ruScientific-Research Institute of Neurosciences and MedicineНаучно-исследовательский институт нейронаук и медицины,Novosibirsk State UniversityНовосибирский государственный университетNovosibirsk State UniversityНаучно-исследовательский институт нейронаук и медицины,Новосибирский государственный университет0105202373339841002022025Copyright ©; 2023, Н.В. Вольф, Е.Ю. ПриводноваCopyright ©; 2023, Н.В. Вольф, Е.Ю. Приводнова2023Н.В. Вольф, Е.Ю. ПриводноваН.В. Вольф, Е.Ю. Приводноваhttps://innoscience.ru/0044-4677/article/view/652037

Significant heterogeneity in cognitive aging is explained by the influence of both genetic and environmental factors. BDNF (brain-derived neurotrophic factor) is a neurotropic factor involved in the processes of plasticity in the mature brain. Val66Met polymorphism is a functional polymorphism of the BDNF gene, which determines its association with the architectonics and functions of the brain and the efficiency of cognitive functions. The aim of this study was to identify the aging-related features of the relationship between Val66Met polymorphism and the efficiency of verbal memory processes, determined in the dichotic test, as well as with the background oscillatory activity of the brain, recorded with eyes closed in 52 EEG leads. The study involved 235 right-handed young Caucasians (YA, mean age 21.65 years, SD = 3.18) and 141 older (OA, 64.37 years, SD = 6.04). Genetic differences in memory parameters and endophenotypes of EEG activity were found only in OA individuals. In dichotic testing, subjects with the Val/Val genotype reproduced fewer words from the right ear compared to carriers of the Met allele. When analyzing the EEG, genetic differences were found in the focal indicators of asymmetry in the power of the delta, theta, beta 1 and 2 rhythms, and were due to the greater power of the rhythms in the central temporal sections of the right hemisphere compared to the left hemisphere in Val/Val, with the opposite ratio in carriers of the Met allele. For the beta 2 rhythm, similar differences in asymmetry were also characteristic of the parietal-occipital regions of the hemispheres. It was found that indicators of central temporal asymmetry are mediators in the association between BDNF gene polymorphism and memory efficiency. The data obtained for the first time show age-related differences in the effects of the Val/Met BDNF polymorphism on the efficiency of verbal memory and EEG power and suggest possible relationships between these genotype-associated parameters.

Значительная гетерогенность когнитивного старения объясняется влиянием как генетических, так и средовых факторов. BDNF (brain-derived neurotrophic factor) – нейротропный фактор, вовлеченный в процессы пластичности зрелого мозга. Val66Met-полиморфизм является функциональным полиморфизмом гена BDNF, что обусловливает его ассоциации с архитектоникой и функциями мозга и эффективностью когнитивных функций. Задачей настоящего исследования было выявить связанные со старением особенности взаимосвязей между Val66Met-полиморфизмом и эффективностью процессов вербальной памяти, определяемой в дихотическом тесте, а также с фоновой осцилляторной активностью мозга, регистрируемой при закрытых глазах в 52 ЭЭГ-отведениях. В исследовании участвовали 235 праворуких европеоидов молодого (МВ, средний возраст 21.65 лет, SD = 3.18) и 141 старшего возраста (СВ, средний возраст 64.37 лет, SD = 6.04). Ассоциированные с BDNF-Val66Met-полиморфизмом различия в показателях памяти и паттернах ЭЭГ-активности выявлены только у лиц СВ. При дихотическом тестировании испытуемые СВ с генотипом Val/Val воспроизводили меньше слов с правого уха по сравнению с носителями Met-аллеля. При анализе ЭЭГ различия между генотипами обнаружены в фокальных показателях асимметрии мощности дельта-, тета-, бета1- и бета2-ритмов и были обусловлены большей мощностью ритмов в центрально-темпоральных отделах правого по сравнению с левым полушарием у Val/Val при обратном соотношении у носителей Met-аллеля. Для бета2-ритма аналогичные различия в асимметрии были характерны также для париетально-окципитальных областей полушарий. Обнаружено, что показатели центрально-темпоральной асимметрии являются медиаторами в ассоциации между полиморфизмом гена BDNF и эффективностью памяти. Полученные данные впервые показывают возрастные различия в эффектах Val66Met-полиморфизма BDNF в отношении эффективности вербальной памяти и мощности ЭЭГ и указывают на возможные взаимосвязи между этими ассоциированными с генотипом параметрами.

BDNFVal66Met polymorphismverbal memorydichotic testbaseline EEGagingBDNFVal66Met-полиморфизмвербальная памятьдихотический тестфоновая ЭЭГстарениеВольф Н.В. Половые различия функциональной организации процессов полушарной обработки речевой информации. Издательство ЦББР. Ростов-на-Дону. 2000. С. 239.Вольф Н.В., Приводнова Е.Ю. Ассоциации между полиморфизмом STin2VNTR гена транспортера серотонина и характеристиками внимания при старении зависят от интеллектуальной среды профессиональной деятельности. Журн. высш. нервн. деят. им. И.П. Павлова. 2022. 72 (1): 77–86.Вольф Н.В., Приводнова Е.Ю., Базовкина Д.В. Полиморфизм STin2VNTR гена транспортера серотонина: ассоциации с эффективностью кратковременной памяти у молодых и пожилых испытуемых. Журн. высш. нервн. деят. им. И.П. Павлова. 2019. 69 (5): 570–576.Azeredo L.A., De Nardi T., Levandowski M.L., Tractenberg S.G., Kommers-Molina J., Wieck A., Irigaray T.Q., da Silva Filho I.G., Grassi-Oliveira R. The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene Val66Met polymorphism affects memory performance in older adults. Braz. J. Psychiatry. 2017. 39 (2): 90–94.Belousova L.V., Volf N.V., Bazovkina D.V. Dependence of aging-related changes in background brain activityon serotonin transporter gene 5-HTTLPR polymorphism in men. Human Physiology. 2018. 44 (5): 574–580.Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the False Discovery Rate: A Practical and Powerful Approach to Multiple Testing. Journal of the Royal Statistical Society: Series B (Methodological). 1995. 57: 289–300.Brown B.M., Castalanelli N., Rainey-Smith S.R., Doecke J., Weinborn M., Sohrabi H.R., Laws S.M., Martins R.N., Peiffer J.J. Influence of BDNF Val66Met on the relationship between cardiorespiratory fitness and memory in cognitively normal older adults. Behav. Brain. Res. 2019. 362: 103–108.Cathomas F., Vogler C., Euler-Sigmund J.C., de Quervain D.J., Papassotiropoulos A. Fine-mapping of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene supports an association of the Val66Met polymorphism with episodic memory. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2010. 13 (8): 975–980.Colucci-D’Amato L, Speranza L, Volpicelli F. Neurotrophic factor BDNF, physiological functions and therapeutic potential in depression, neurodegeneration and brain cancer. Int. J. Mol. Sci. 2020. 21 (20): 7777.De Vincenti A.P., Ríos A.S., Paratcha G., Ledda F. Mechanisms That Modulate and Diversify BDNF Functions: Implications for Hippocampal Synaptic Plasticity. Front. Cell Neurosci. 2019. 13: 135.Egan M.F., Kojima M., Callicott J.H., Goldberg T.E., Kolachana B.S., Bertolino A., Zaitsev E., Gold B., Goldman D., Dean M., Lu B., Weinberger D.R. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell. 2003. 112: 257–269.Erickson K.I., Kim J.S., Suever B.L., Voss M.W., Francis B.M., Kramer A.F. Genetic contributions to age-related decline in executive function: a 10-year longitudinal study of COMT and BDNF polymorphisms. Front. Hum. Neurosci. 2008. 2: 11.Gajewski P.D., Hengstler J.G., Golka K., Falkenstein M., Beste C. The Met-allele of the BDNF Val66Met polymorphism enhances task switching in elderly. Neurobiol. Aging. 2011. 32 (12): 2327.e7–19Gasser T., Bacher P., Mocks J. Transformations towards the normal distribution of broad spectral parameters of the EEG. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1982. 53: 119–124.Gatt J.M., Kuan S.A., Dobson-Stone C., Paul R.H., Joffe R.T., Kemp A.H., Gordon E., Schofield P.R., Williams L.M. Association between BDNF Val66Met polymorphism and trait depression is mediated via resting EEG alpha band activity. Biol. Psychol. 2008. 79 (2): 275–284.Gruber M.J., Watrous A.J., Ekstrom A.D., Ranganath C., Otten L.J. Expected reward modulates encoding-related theta activity before an event. NeuroImage. 2013. 64: 68–74.Guderian S., Schott B.H., Richardson-Klavehn A., Düzel E. Medial temporal theta state before an event predicts episodic encoding success in humans. PNAS. 2009. 106 (13): 5365–5370.Hayes A.F. Beyond Baron and Kenny: Statistical mediation analysis in the new millennium. Communication Monographs. 2009. 76 (4): 408–420.Hayes A.F. Introduction to Mediation, Moderation, and Conditional Process Analysis: A Regression-Based Approach (2nd Ed). New York: The Guilford Press. 2018.Ho B.C., Milev P., O’Leary D.S., Librant A., Andreasen N.C., Wassink T.H. Cognitive and magnetic resonance imaging brain morphometric correlates of brain-derived neurotrophic factor Val66Met gene polymorphism in patients with schizophrenia and healthy volunteers. Arch Gen Psychiatry. 2006. 63: 731–740.Houlihan L.M., Harris S.E., Luciano M., Gow A.J., Starr J.M., Visscher P.M., Deary I.J. Replication study of candidate genes for cognitive abilities: the Lothian Birth Cohort 1936. Genes Brain Behav. 2009. 8: 238–247.Kennedy K.M., Reese E.D., Horn M.M., Sizemore A.N., Unni A.K., Meerbrey M.E., Kalich A.G., Rodrigue K.M. BDNF Val66Met polymorphism affects aging of multiple types of memory. Brain Res. 2015. 1612: 104–117.Karnik M.S., Wang L., Barch D.M., Morris J.C., Csemansky J.G. BDNF polymorphism rs6265 and hippocampal structure and memory performance in healthy control subjects. Psychiatry Res. 2010. 178: 425–429.Kim H. Neural activity that predicts subsequent memory and forgetting: A meta-analysis of 74 fMRI studies. Neuroimage. 2011. 54: 2446–2461.Knott V., Mahoney C., Kennedy S., Evans K. EEG power, frequency, asymmetry, and coherence in male depression. Psychiatry Res. 2001. 106: 123–140.Kowiański P., Lietzau G., Czuba E., Waśkow M., Steliga A., Moryś J. BDNF: A key factor with multipotent impact on brain signaling and synaptic plasticity. Cell Mol. Neurobiol. 2018. 38 (3): 579–593.Lega B.C., Jacobs J., Kahana M. Human hippocampal theta oscillations and the formation of episodic memories. Hippocampus. 2012. 22 (4): 748–761.Li S., Nguyen T.L., Wong E.M., Dugu P.A., Dit G.S., Armstrong N.J., Crai J.M., Mathe K.A., Sachde P.S., Saffer R., Sun J., Tan Q., Thalamuthu A., Miln R.L., Giles G.G., Southey M.C., Hoppe J.L. Genetic and environmental causes of variation in epigenetic aging across the lifespan. Clin Epigenetics. 2020. 12 (1): 158.Mercado N.M., Collier T.J., Sortwell C.E., Steece-Collier K. BDNF in the aged brain: Translational implications for Parkinson’s disease. Austin Neurol. Neurosci. 2017. 2 (2): 1021.Merkow M.B., Burke J.F., Stein J.M., Kahana M.J. Prestimulus theta in the human hippocampus predicts subsequent recognition but not recall. Hippocampus. 2014. 24 (12): 1562–1569.Miyajima F., Ollier W., Mayes A. et al. Brain-derived neurotrophic factor polymorphism Val66Met influences cognitive abilities in the elderly. Genes Brain Behav. 2008. 7 (4): 411–417.Moradi E., Hallikainen I., Hänninen T., Tohka J. Alzheimer’s disease neuroimaging initiative. Rey’s auditory verbal learning test scores can be predicted from whole brain MRI in Alzheimer’s disease. Neuroimage Clin. 2016. 13: 415–427.Noh E., Herzmann G., Curran T., de Sa V.R. Using single-trial EEG to predict and analyze subsequent memory. NeuroImage. 2014. 84: 712–723.Nyberg L., Boraxbek C.J., Sörman D.E., Hansson P., Herlit A., Kauppi K., Ljungberg J.K., Lövheim H., Lundquist A., Adolfsson A.N., Oudin A., Pudas S., Rönnlund M., Stiernstedt M., Sundström A., Adolfsso R. Biological and environmental predictors of heterogeneity in neurocognitive ageing: Evidence from Betula and other longitudinal studies. Ageing Res. Rev. 2020. 64: 101184.Rochart R., Liu Q., Fonteh A.N., Harrington M.G., Arakaki X. Compromised behavior and gamma power during working memory in cognitively healthy individuals with abnormal CSF amyloid/tau. Front. Aging Neurosci. 2020. 12: 574214.Salari N., Rose M. Dissociation of the functional relevance of different pre-stimulus oscillatory activity for memory formation. NeuroImage. 2016. 125: 1013–1021.Schneider S.L., Rose M. Intention to encode boosts memory-related pre-stimulus EEG beta power. NeuroImage. 2016. 125: 978–987.Schol S., Schneider S.L., Rose M. Differential effects of ongoing EEG beta and theta power on memory formation. PLoS One. 2017. 12 (2): e0171913.Stacey J.E., Crook-Rumsey M., Sumich A., Howard C.J., Crawford T., Livn K., Lenzon S., Badham S. Age differences in resting state EEG and their relation to eye movements and cognitive performance. Neuropsychologia. 2021. 157: 107887Smit D.J.A., Posthuma D., Boomsma D.I., Geus E.J.C. Heritability of background EEG across the power spectrum. Psychophysiology. 2005. 42: 691–697.Sheikh H.I., Hayden E.P., Kryski K.R., Smith H.J., Singh S.M. Genotyping the BDNF rs6265 (val66met) polymorphism by one-step amplified refractory mutation system PCR. Psychiatr. Genet. 2010. 20 (3): 109–112.Volf N.V., Belousova L.V., Knyazev G.G., Kulikov A.V. Interactive effect of 5-HTTLPR genotype and age on sources of cortical rhythms in healthy women. Int. J. Psychophysiol. 2016. 109: 107–115.Ward D.D., Ande R., Saunders N.L., Thow M.E., Klekociuk S.Z., Bindoff A.D., Vickers J. The BDNF Val66Met polymorphism moderates the effect of cognitive reserve on 36-month cognitive change in healthy older adults. Alzheimers Dement. (N Y). 2017. 3 (3): 323–331.Yuvara R., Murugappa M., Mohamed Ibrahim N., Iqbal M., Sundaraj K., Mohamad K., Palaniappan R., Mesquita E., Satiyan M. On the analysis of EEG power, frequency and asymmetry in Parkinson’s disease during emotion processing. Behav. Brain Funct. 2014. 10: 12.