I.P. Pavlov Journal of Higher Nervous ActivityI.P. Pavlov Journal of Higher Nervous ActivityЖурнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова0044-46773034-5316The Russian Academy of Sciences65208310.31857/S0044467724040083ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВЕДЕНИЯ ЖИВОТНЫХ: ВОСПРИЯТИЕ ВНЕШНИХ СТИМУЛОВ, ДВИГАТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ, ОБУЧЕНИЕ И ПАМЯТЬФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВЕДЕНИЯ ЖИВОТНЫХ: ВОСПРИЯТИЕ ВНЕШНИХ СТИМУЛОВ, ДВИГАТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ, ОБУЧЕНИЕ И ПАМЯТЬResearch ArticleSocial isolation induces addictive behavior and increases release of dopamine in the nucleus accumbens in response to stimulation of the positive reinforcing zoneСоциальная изоляция вызывает аддиктивное поведение и увеличение выброса дофамина в прилежащем ядре в ответ на стимуляцию зоны положительного подкрепленияPyurveevS. S.ПюрвеевС. С.
Russian Federation
aalebedev-iem@rambler.ruLebedevA. A.ЛебедевА. А.
Russian Federation
aalebedev-iem@rambler.ruSizovV. V.СизовВ. В.
Russian Federation
aalebedev-iem@rambler.ruBychkovE. R.БычковЕ. Р.
Russian Federation
aalebedev-iem@rambler.ruMukhinV. N.МухинВ. Н.
Russian Federation
aalebedev-iem@rambler.ruNadbitovaN. D.НадбитоваН. Д.
Russian Federation
aalebedev-iem@rambler.ruDroblenkovA. V.ДробленковА. В.
Russian Federation
aalebedev-iem@rambler.ruShabanovP. D.ШабановП. Д.
Russian Federation
aalebedev-iem@rambler.ruInstitute of Experimental MedicineИнститут экспериментальной медициныSaint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of the Russian FederationСанкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииSaint Petersburg State UniversityСанкт-Петербургский государственный университет0911202474447148502022025Copyright ©; 2024, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2024, Российская академия наук2024Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://innoscience.ru/0044-4677/article/view/652083

The study of the role of social isolation in the pathogenesis of addictive behavior disorders is an important medical and biological problem. Of particular importance are the limitations of social experience in ontogenesis. This work makes an attempt to find a connection between social isolation in ontogenesis and impulsive-compulsive behavior, as an indicator of the premorbid background for gaming and other forms of behavioral addictions. The mechanisms of addictive behavior in rats reared in isolation (IS) were investigated by analyzing the extracellular release of dopamine in response to stimulation of the positive reinforcing zone. Before the experiments, male rats were kept in individual cages from the 21st day of birth to the 90th day. To study elements of addictive behavior, a variant of the Iowa Gambling Task in a 3-arm maze and a method of developing compulsive overeating using intermittent consumption of high-calorie foods were used. To study compulsive behavior, a marble test was used against the background of withdrawal from a high-calorie diet. Surgeries were performed to implant electrodes into the ventral tegmental area (VTA) and the nucleus accumbens in rats exhibiting elements of addictive behavior in the 3-arm maze. These animals were then trained to respond to VTA self-stimulation. Dopamine release was recorded telemetrically in freely moving rats in response to electrical stimulation of the VTA self-stimulation zone. Fast scan cyclic voltammetry was used to determine changes in dopamine levels in the extracellular environment of the nucleus accumbens. IS entered less into the arm with a high degree of probability but with a low reward, and entered more in the arm with a low degree of probability, but with a high reward, which is associated with the appearance of impulsivity in behavior. In the model of compulsive overeating, the number of approaches to the feeder in IS increased, and against the background of withdrawal of high-calorie food, IS were more active in the marble test. In IS exhibiting elements of addictive behavior in the 3-arm maze, the content of extracellular dopamine in response to electrical stimulation of the VTA self-stimulation zones did not reveal any differences compared to the control group of rats with addictive behavior in the maze. At the same time, IS exhibiting elements of addictive behavior in the maze showed a more pronounced dopamine response to a complex stimulus: a conditioned signal used during maze learning light + VTA stimulation. Thus, rearing in the IS causes an increase in dopamine release in the nucleus accumbens in response to stimulation of the positive reinforcement area associated with addictive behaviors: impulsivity and compulsivity. A conclusion is drawn about the prospects of studying the extracellular release of dopamine and assesses addictive behavior disorders caused by limited social contacts in ontogenesis.

Исследование роли социальной изоляции в патогенезе аддиктивных расстройств поведения является важной медико-биологической проблемой. Особое значение имеют ограничения социального опыта в онтогенезе. В работе сделана попытка найти связь между социальной изоляцией в онтогенезе и импульсивно-компульсивным поведением как индикатором преморбидного фона для игровой и иных форм поведенческих зависимостей. Исследовали механизмы аддиктивного поведения у крыс, выращенных в изоляции (IS), с помощью анализа внеклеточного высвобождения дофамина в ответ на стимуляцию зоны положительного подкрепления. До проведения опытов самцов крыс содержали в индивидуальных клетках с 21-го дня рождения по 90-й день. Для изучения элементов аддиктивного поведения применяли вариант Iowa Gambling Task в 3-лучевом лабиринте и метод выработки компульсивного переедания, используя прерывистое потребление высококалорийной пищи. Для изучения компульсивного поведения применяли тест закапывания шариков на фоне отмены высококалорийной диеты. Производили операции по вживлению электродов в вентральную тегментальную область (VTA) и в прилежащее ядро у крыс, проявляющих элементы аддиктивного поведения в 3-лучевом лабиринте. Далее этих животных обучали реакции самостимуляции VTA. Регистрацию высвобождения дофамина осуществляли телеметрически у свободно передвигающихся крыс в ответ на электрическое раздражение зоны самостимуляции VTA. Для определения изменений уровня дофамина во внеклеточной среде прилежащего ядра использовали метод циклической вольтамперометрии с быстрым сканированием. IS меньше заходили в рукав лабиринта с высокой степенью вероятности, но с низким вознаграждением и больше заходили в рукав с низкой степенью вероятности, но с высоким вознаграждением, что связано с появлением импульсивности в поведении. В модели компульсивного переедания у IS число подходов к кормушке увеличивалось, а на фоне отмены высококалорийной пищи IS были более активны в тесте закапывания шариков. У IS, проявляющих элементы аддиктивного поведения в 3-лучевом лабиринте, содержание внеклеточного дофамина в ответ на электрическое раздражение зон самостимуляции VTA не выявило различий по сравнению с контрольной группой крыс с аддиктивным поведением в лабиринте. В то же время у IS, проявляющих элементы аддиктивного поведения в лабиринте, наблюдался более выраженный дофаминовый ответ на комплексный раздражитель: условный сигнал, используемый при обучении в лабиринте, свет + стимуляция VTA. Таким образом, выращивание в IS вызывает повышение высвобождения дофамина в прилежащем ядре в ответ на стимуляцию зоны положительного подкрепления, ассоциированную с элементами аддиктивного поведения – импульсивностью и компульсивностью.

social isolationextracellular dopamineaddictive behaviorself-stimulationсоциальная изоляциявнеклеточный дофаминаддиктивное поведениесамостимуляцияПравительство Российской ФедерацииGovernment of the Russian FederationFGWG-2024-0015Григорьян Г.А., Павлова И.В., Зайченко М.И. Влияние социальной изоляции на развитие тревожного и депрессивно-подобного поведения в модельных экспериментах на животных. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2021. 71 (6): 760–784.Груздева В.А., Шаркова А.В., Зайченко М.И., Григорьян Г.А. Влияние раннего провоспалительного стресса на проявление импульсивного поведения у крыс разного возраста и пола. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2021. Т. 71 (1):114–125.Егоров А.Ю. Нехимические (поведенческие) аддикции: вопросы типологии, диагностики и классификации. Вопросы наркологии. 2020. 4 (187): 7–20.Лебедев А.А., Москалев А.Р., Абросимов М.Е., Ветлугин Э.А., Пшеничная А.Г., Лебедев В.А., Евдокимова Н.Р., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Действие антагониста нейропептида y BMS193885 на переедание и эмоциональные реакции, вызванные социальной изоляцией у крыс. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2021. 19 (2): 189–202.Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Надбитова Н.Д., Лизунов А.В., Бычков Е.Р., Лукашева В.В., Евдокимова Н.Р., Нетеса М.А., Лебедев В.А., Шабанов П.Д. Снижение компульсивного переедания у крыс, вызванного материнской депривацией в раннем отногенезе, с применением нового антагониста рецепторов грелина агрелакс. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2023. 21 (3): 255–262.Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Сексте Э.А., Бычков Е.Р., Тиссен И.Ю., Шабанов П.Д. Модели материнского пренебрежения и социальной изоляции в онтогенезе проявляют у животных элементы игровой зависимости, повышая экспрессию GHSR1a в структурах мозга. Вопросы наркологии. 2022. 11–12 (213): 44–66.Мухин В. Н., Козлов А.П., Абдурасулова И.Н., Павлов К.И., Сизов В.В., Мацулееич А.В., Клименко В.М. Стрессоры в раннем постнатальном периоде препятствуют развитию предпочтения алкоголя у взрослых самок крыс (потенциальная роль к-опиоидных рецепторов). Медицинский Академический Журнал. 2017. 17(3): 62–67.Павлова И.В., Брошевицкая Н.Д., Зайченко М.И., Григорьян Г.А. Влияние социальной изоляции и обогащенной среды на тревожно-депрессивное поведение крыс в норме и после раннего провоспалительного стресса. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2021. 71 (5): 690–709.Пюрвеев С.С., Лебедев А.А., Цикунов С.Г., Карпова И.В., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Психическая травма вызывает повышение импульсивности в модели игровой зависимости, изменяя обмен дофамина и серотонина в префронтальной коре. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2023. 21 (4): 329–338.Пюрвеев С.С., Сизов В.В., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., Мухин В.Н., Дробленков А.В., Шабанов П.Д. Регистрация изменений уровня внеклеточного дофамина в прилежащем ядре методом быстросканирующей циклической вольтамперометрии при стимуляции зоны вентральной области покрышки, раздражение которой вызывает и реакцию самостимуляции. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2022. 108 (10): 1316–1328.Сизов В.В., Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Бычков Е.Р., Мухин В.Н., Дробленков А.В., Шабанов П.Д. Способ обучения крыс электрической самостимуляции в ответ на подъем головы в телеметрической установке, регистрирующей уровень внеклеточного дофамина. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2023. 73 (4): 563–576.Шабанов П.Д., Мещеров Ш.К., Лебедев А.А. Синдром социальной изоляции. Санкт-Петербург: Элби-СПб, 2004. 267 с.Baarendse P.J., Counotte D.S., O’Donnell P., Vanderschuren L.J. Early social experience is critical for the development of cognitive control and dopamine modulation of prefrontal cortex function. Neuropsychopharmacology. 2013. 38 (8): 1485–1494.Boggiano M. M., Artiga A. I., Pritchett C. E., Chandler-Laney P. C., Smith M. L., Eldridge A. J. High intake of palatable food predicts binge-eating independent of susceptibility to obesity: an animal model of lean vs obese binge-eating and obesity with and without binge-eating. International journal of obesity. 2007. 31 (9): 1357–1367.Butler T.R., Karkhanis A.N., Jones S.R., Weiner J.L. Adolescent Social Isolation as a Model of Heightened Vulnerability to Comorbid Alcoholism and Anxiety Disorders. Alcohol.: Clin.Exp. Res. 2016. 40 (6): 1202–14.Dixit P.V., Sahu R., Mishra D.K. Marble-burying behavior test as a murine model of compulsive-like behavior. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2020. 102: 106676.Doremus-Fitzwater T.L., Spear L.P. Reward-centricity and attenuated aversions: An adolescent phenotype emerging from studies in laboratory animals. Neurosci. Biobehav. Rev. 2016. 70: 121–134.Douglas K. R., Chan G., Gelernter J., Arias A. J., Anton R.F., Weiss R. D., Brady K., Poling J., Farrer L., Kranzler H. R. Adverse childhood events as risk factors for substance dependence: partial mediation by mood and anxiety disorders. Addict Behav. 2010 35 (1): 7–13.Garcia E., Vendite D.A., Calcagnotto M.E., Dalmaz C. Short post-weaning social isolation induces long-term changes in the dopaminergic system and increases susceptibility to psychostimulants in female rats. Int. J. Dev. Neurosci. 2017. 61, 21–30.Gearhardt A. N., Yokum S., Orr P. T., Stice E., Corbin W.R., Brownell K. D. Neural correlates of food addiction. J Adolesc Health. 2017. 61 (2): 140–146.Gondré-Lewis M.C., Warnock K.T., Wang H., June H.L. Jr, Bell K.A., Rabe H., Tiruveedhula V.V., Cook J., Lüddens H., Aurelian L., June H.L. Sr. Early life stress is a risk factor for excessive alcohol drinking and impulsivity in adults and is mediated via a CRF/GABA(A) mechanism. Stress. 2016. 19 (2): 235–247.Green M.R, Barnes B., McCormick C.M. Social instability stress in adolescence increases anxiety and reduces social interactions in adulthood in male Long-Evans rats. Dev Psychobiol. 2013. 55 (8): 849–859.Grigoryan G.A., Pavlova I.V., Zaichenko M.I. Effects of social isolation on the development of anxiety and depression-like behavior in model experiments in animals Neuroscience and Behavioral Physiology. 2022. 52 (5): 722–738.Hall F. S., Wilkinson L. S., Humby T., Inglis W., Kendall D.A., Marsden C. A., Robbins T. W. Isolation rearing in rats: pre-and postsynaptic changes in striatal dopaminergic systems. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1998. 59 (4): 859–872.Han X., Li N., Xue X., Shao F., Wang W. Early social isolation disrupts latent inhibition and increases dopamine D2 receptor expression in the medial prefrontal cortex and nucleus accumbens of adult rats. Brain Res. 2012. 1447: 38–43.Karkhanis A.N., Alexander N.J., McCool B.A., Weiner J.L., Jones S.R. Chronic social isolation during adolescence augments catecholamine response to acute ethanol in the basolateral amygdala. Synapse. 2015. 69 (8): 385–95.Karkhanis A.N., Locke J.L., McCool B.A., Weiner J.L., Jones S.R. Social isolation rearing increases nucleus accumbens dopamine and norepinephrine responses to acute ethanol in adulthood. Alcohol.: Clin. Exp. Res. 2014. 38: 2770–2779.Karkhanis A.N., Rose J.H., Weiner J.L., Jones S.R. Early-Life Social Isolation Stress Increases Kappa Opioid Receptor Responsiveness and Downregulates the Dopamine System. Neuropsychopharmacology. 2016. 41 (9): 2263–2274.Krupina N.A., Khlebnikova N.N., Narkevich V.B., Naplekova P.L., Kudrin V.S. The levels of monoamines and their metabolites in the brain structures of rats subjected to two- and three-month-long social isolation. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2020. 168 (5): 605–609.Lazzaretti C., Kincheski G.C., Pandolfo P., Krolow R., Toniazzo A.P., Arcego D.M., Couto-Pereira N. de S., Zeidán-Chuliá F., Galvalisi M., Costa G., Scorza C., Souza T.M., Dalmaz C. Neonatal handling causes impulsive behavior and decreased pharmacological response to methylphenidate in male adult Wistar rats. J. Integr. Neurosci. 2016. 15 (1): 81–95.Lebedev A.A., Pyurveev S.S., Sexte E.A., Reichardt B.A., Bychkov E.R., Shabanov P.D. Studying the involvement of ghrelin in the mechanism of gambling addiction in rats after exposure to psychogenic stressors in early ontogenesis Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2023. 59 (4): 1402–1413.Mallet J., Dubertret C., Le Strat P. Y. Addictions in the COVID-19 era: Current evidence, future perspectives a comprehensive review Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 106: 110070.Matuszewich L., McFadden L.M., Friedman R.D., Frye C.A. Neurochemical and behavioral effects of chronic unpredictable stress. Behav. Pharmacol. 2014. 25 (5–6): 557–566.Mena S., Visentin M., Witt C. E., Honan L. E., Robins N., Hashemi P. Novel, user-friendly experimental and analysis strategies for fast voltammetry: next generation FSCAV with artificial neural networks. CS measurement science au. 2022. 15; 2 (3): 241–250.Miura H., Qiao H., Ohta T. Attenuating effects of the isolated rearing condition on increased brain serotonin and dopamine turnover elicited by novelty stress. Brain Res. 2002. 926 (1–2): 10–17.Paxinos G. Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, Elsevier Academic Press, San Diego. 2005.Persons A.L., Tedford S.E., Napier T.C. Mirtazapine and ketanserin alter preference for gambling-like schedules of reinforcement in rats. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2017. 77: 178–184.Potenza M.N. Should addictive disorders include non-substance-related conditions? Addiction. 2006. 101 (1):142–151.Raimo S., Cropano M., Trojano L., Santangelo G. The neural basis of gambling disorder: An activation likelihood estimation meta-analysis Author links open overlay panel. Neurosci. Biobehav. Rev. 2021. 120 (1): 279–302.Sanchís-Ollé M., Fuentes S., Úbeda-Contreras J., Lalanza J.F., Ramos-Prats A., Armario A., Nadal R. Controllability affects endocrine response of adolescent male rats to stress as well as impulsivity and behavioral flexibility during adulthood. Sci Rep. 2019. 9 (1): 3180.Scherma M., Fattore L., Fratta W., Fadda P. Conditioned place preference (CPP) in rats: from conditioning to reinstatement test. In: Spampinato S.M. (eds) Opioid Receptors. Methods in Molecular Biology: 2201. Humana. NY. 2021. 566 р.Seo J.H, Kuzhikandathil E.V. Dopamine D3 Receptor Mediates Preadolescent StressInduced Adult Psychiatric Disorders. PLoS One. 2015. 10 (11): e0143908.Sulzer D. How addictive drugs disrupt presynaptic dopamine neurotransmission. Neuron. 2011. 69 (4): 628–49.Watt M.J., Weber M.A., Davies S.R., Forster G.L. Impact of juvenile chronic stress on adult cortico-accumbal function: Implications for cognition and addiction. Prog. NeuroPsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2017. 79: 136–154.Yang B., Cai G., Xiong C., Huang J. Relative deprivation and game addiction in left-behind children: a moderated mediation. Front. Psychol. 2021. 12: 639051.Yorgason J. T., Calipari E. S., Ferris M. J., Karkhanis A. N., Fordahl S. C., Weiner J. L., Jones S. R. Social isolation rearing increases dopamine uptake and psychostimulant potency in the striatum. Neuropharmacology. 2016. 101: 471–479.Yorgason J.T., Espana R.A., Konstantopoulos J.K., Weiner J., Jones S.R. Enduring increases in anxiety-like behavior and rapid nucleus accumbens dopamine signaling in socially isolated rats. Eur. J. Neurosci. 2013. 37: 1022–1031.