I.P. Pavlov Journal of Higher Nervous ActivityI.P. Pavlov Journal of Higher Nervous ActivityЖурнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова0044-46773034-5316The Russian Academy of Sciences69257110.31857/S0044467725050011ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВЕДЕНИЯ ЖИВОТНЫХ: ВОСПРИЯТИЕ ВНЕШНИХ СТИМУЛОВ, ДВИГАТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ, ОБУЧЕНИЕ И ПАМЯТЬФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВЕДЕНИЯ ЖИВОТНЫХ: ВОСПРИЯТИЕ ВНЕШНИХ СТИМУЛОВ, ДВИГАТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ, ОБУЧЕНИЕ И ПАМЯТЬResearch ArticleBehavior of mice differing by relative brain weight. High doses of memantine influenceВлияние высоких доз мемантина на поведение мышей, различающихся по относительному весу мозгаOgienkoN. A.ОгиенкоН. А.ingapoletaeva@mail.ruRevishchinA. V.РевищинА. В.ingapoletaeva@mail.ruPavlovaG. V.ПавловаГ. В.ingapoletaeva@mail.ruPerepelkinaO. V.ПерепелкинаО. В.ingapoletaeva@mail.ruPoletaevaI. I.ПолетаеваИ. И.ingapoletaeva@mail.ruDepartment of Higher Nervous Activity, Biological Faculty, Lomonosov Moscow State UniversityКафедра высшей нервной деятельности, Биологический факультет МГУ им. М. В. ЛомоносоваInstitute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, RASИнститут высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН15102025755VOL 75, NO5 (2025)ТОМ 75, №5 (2025)63664608102025Copyright ©; 2025, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2025, Российская академия наук2025Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://innoscience.ru/0044-4677/article/view/692571

Mice of two strains, differing by the relative brain weight (LB and SB) displayed differential behavioral effects after 7-day exposure to 50 mg/kg of memantine injections, the non-competitive NMDA-rec antagonist. Memantine increased the exploration behavior in LB mice as well as their reaction to novelty, while SB mice demonstrated the activation of behavior after the control saline injections. The number of newly developed neuronal elements in the hippocampal subgranular zone of dentate gyrus in LB (but not SB) mice subjected to memantine was higher in comparison to controls. In the intact samples of mouse strains used in this work no significant behavioral differences were found, which accentuated the genotype-dependent effects of memantine injections.

На мышах двух линий, различающихся по относительному весу мозга (большой мозг и малый мозг, далее БМ и ММ), продемонстрированы сложные эффекты семидневного внутрибрюшинного введения мемантина (антагониста NMDA-рецепторов, доза 50 мг/кг). Мемантин усилил исследовательское поведение у мышей линии БМ (но не ММ) и их реакцию на новизну. У мышей ММ контрольной группы после введения физиологического раствора выполнение теста было более успешным, чем у такой же группы мышей БМ. Мемантин дифференциально влиял на успешность выполнения когнитивного теста на “неисчезаемость” у мышей БМ и ММ – поддерживал выполнение теста у мышей ММ на стабильно устойчивом уровне, тогда как у мышей БМ наблюдалось резкое снижение успешности выполнения наиболее “трудных” предъявлений теста. В субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа после введения мемантина у мышей БМ (но не ММ) было значимо больше новых нейральных клеточных элементов по сравнению с контролем. В использованной выборке интактных мышей БМ и ММ в исследованном поколении статистически значимых межлинейных различий в выполнении когнитивного теста обнаружено не было. Поскольку введение мемантина их выявило, это может быть свидетельством генотип-зависимых различий в поведении мышей БМ и ММ.

animal behaviornovelty reactionexplorationmemantinemouse strainsadult neurogenesisповедение животныхреакция на новизнуисследовательское поведениемемантинвес мозганейрогенез взрослого мозгаРабота выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (№ 20-015-00287a) и Российского научного фонда (№ 23-25-00042), а также в рамках тем госрегистрации № 121032500080-8, научного проекта государственного задания МГУ "Нейробиологические основы поведения животных" и № 1021062411632-1-3.1.4, госзадания Министерства образования и науки Российской Федерации "Нейрогенетическая и эпигенетическая обусловленность нормы и патологии головного мозга животных".Перепелкина О.В., Тарасова А.Ю., Огиенко Н.А., Лильп И.Г., Полетаева И.И. Вес мозга и когнитивные способности лабораторной мыши. Усп. совр. биол. 2019. 139 (5): 434–445.Перепелкина О.В., Полетаева И.И., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А. Влияние низкомолекулярного миметика NGF дипептида ГК-2 на поведение мышей аутбредных линий, различающихся по весу мозга. Усп. совр. биол., 2024. 144 (4): 461–471.Chen Y-C., Holmes A. Effects of topiramate and other anti-glutamatergic drugs on the acute intoxicating actions of ethanol in mice: modulation by genetic strain and stress. Neuropsychopharm. 2009. 34 (6): 1454–1466. https://doi.org/10.1038/npp.2008.182Egunlusi A.O., Joubert J. NMDA Receptor Antagonists: Emerging Insights into Molecular Mechanisms and Clinical Applications in Neurological Disorders. Pharmaceuticals. 2024. 17 (5): 639. https://doi.org/10.3390/ph17050639Galsworthy M.J., Jose L. Paya-Cano J.L., Lin Liu L., Monleón S., Gregoryan G. et al. Cognitive Ability in a Battery of Cognitive Tasks for Laboratory Mice. Behavior Genetics, 2005. 35: 675–692.Ishikawa R., Kim R., Namba T., Kohsaka S., Uchino S., Kida S. Time-dependent enhancement of hippocampus-dependent memory after treatment with memantine: implications for enhanced hippocampal adult neurogenesis. Hippocampus. 2014. 24: 784–793.Kuns B., Rosani A., Patel P., Varghese D. Memantine. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025.Lau A., Tymianski M. Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration. Pflügers Archiv: Eur. J. Physiol. 2010, 460: 525–542. https://doi.org/10.1007/s00424-010-0809-1Lipton S.A.J. Paradigm shift in NMDA receptor antagonist drug development: molecular mechanism of uncompetitive inhibition by memantine in the treatment of Alzheimer’s disease and other neurologic disorders. Alzheimers Dis. 2004. 6 (6 Suppl): S61–74. https://doi.org/10.3233/jad-2004-6s610Marvanová M., Lakso M., Pirhonen J., Nawa H., Wong G., Castrén E. The neuroprotective agent memantine induces brain-derived neurotrophic factor and trkB receptor expression in rat brain. Mol. Cell Neurosci. 2001. 18 (3): 247–258.Мaeda S., Yamada J., Iinuma K.M., Nadanaka S., Kitagawa H., Jinno S. Chondroitin sulfate proteoglycan is a potential target of memantine to improve cognitive function via the promotion of adult neurogenesis. Br.J. Pharmacol. 2022. 179 (20): 4857–4877. https://doi.org/10.1111/bph.15920Maekawa M., Namba T., Suzuki E., Yuasa S., Kohsaka S., Uchino S. NMDA receptor antagonist memantine promotes cell proliferation and production of mature granule neurons in the adult hippocampus. Neurosci Res. 2009. 63 (4): 259–266.Matsumura M., Sato K., Kubota T., Kishimoto Y. Spatial and latent memory data in PS2Tg2576 Alzheimer’s disease mouse model after memantine treatment. Data Brief. 2021. 12. 36: 107131. https://doi.org/10.1016/j.dib.2021.107131Minkeviciene R., Banerjee P., Tanila H. Cognition-enhancing and anxiolytic effects of memantine. Neuropharmacology. 2008. 54 (7): 1079–1085. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2008.02.014More L., Gravius A., Nagel J., Valastro B., Greco S., Danysz W. Therapeutically relevant plasma concentrations of memantine produce significant NMDA receptor occupancy and do not impair learning in rats. Behav. Pharmacol. 2008. 19: 724–734.Neale J.H., Olszewski R. A role for N-acetylaspartylglutamate (NAAG) and mGluR3 in cognition. Neurobiol Learn Mem. 2019. 158: 9–13. https://doi.org/10.1016/j.nlm.2019.01.006Onogi H., Ishigaki S., Nakagawasai O., Arai-KatoY., Arai Y., Watanabe H. et al. Influence of memantine on brain monoaminergic neurotransmission parameters in mice: neurochemical and behavioral study. Biol Pharm Bull. 2009. 32 (5): 850–855. https://doi.org/10.1248/bpb.32.850Parsons C.G., Stoffler A., Danysz W. Memantine: a NMDA receptor worse antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system – too little activation is bad, too much is even worse. Neuropharmacology. 2007. 53: 699e723.Pepeu G., Blandina P.J. The acetylcholine, GABA, glutamate triangle in the rat forebrain. Physiol Paris. 1998. 92 (5–6): 351–355. https://doi.org/10.1016/S0928-4257(99)80004-7Perepelkina O.V., Poletaeva I.I. Cognitive test solution in mice with different brainweights after atomoxetine. Neurol.Intern. 2023. 15 (2): 649–660.Petrović M., Horák M., Sedlácek M., Vyklický L. Jr. Physiology and pathology of NMDA receptors. Prague Med Rep. 2005. 106 (2): 113–136.Réus G.Z., Valvassori S.S., Machado R.A., Martins M.R., Gavioli E.C., Quevedo J. Acute treatment with low doses of memantine does not impair aversive, non-associative and recognition memory in rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008. 376 (5): 295–300. https://doi.org/10.1007/s00210-007-0235-xSaeedi M., Mehranfar F. Challenges and approaches of drugs such as memantine, donepezil, rivastigmine, and aducanumab in the treatment, control and management of Alzheimer’s disease. Recent Pat. Biotechnol. 2022. 16 (2): 102–121. https://doi.org/10.2174/1872208316666220302115901Stazi M., Wirths O. Chronic memantine treatment ameliorates behavioral deficits, neuron loss, and impaired neurogenesis in a model of Alzheimer’s disease. Mol. Neurobiol. 2021. 58 (1): 204–216. https://doi.org/10.1007/s12035-020-02120-zTari P.K., Parsons C.G., Collingridge G.L., Rammes G. Memantine: Updating a rare success story in pro-cognitive therapeutics. Neuropharmacol. 2024. 244: 109737. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2023.109737Wesierska M.J., Duda W., Dockery C.A. Low-dose memantine-induced working memory improvement in the allothetic place avoidance alternation task (APAAT) in young adult male rats. Front. Behav. Neurosci. 2013. 7: 203.Wise L.E., Lichtman A.H. The uncompetitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist memantine prolongs spatial memory in a rat delayed radial-arm maze memory task. Eur. J. Pharmacol. 2007. 575: 98–102.Wu H.M., Tzeng N.S., Qian L., Wei S.J., Hu X., Chen S.H. et al. Novel neuroprotective mechanisms of memantine: increase in neurotrophic factor release from astroglia and anti-inflammation by preventing microglial activation. Neuropsychopharm. 2009. 34 (10): 2344–2357.Yu S.P., Jiang M.Q., Shim S.S., Pourkhodadad S., Wei L. Extrasynaptic NMDA receptors in acute and chronic excitotoxicity: implications for preventive treatments of ischemic stroke and late-onset Alzheimer’s disease. Mol. Neurodegener. 2023. 18 (1): 43. https://doi.org/10.1186/s13024-023-00636-1Zheng X., Li W., Xiang Q., Wang Y., Qu T., Fang W., Yang H. Memantine attenuates cognitive and emotional dysfunction in mice with sepsis-associated encephalopathy. ACS Omega. 2023. 8 (43): 40934–40943. https://doi.org/10.1021/acsomega.3c06250