Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ: 

Колоректальный рак (КРР) по показателю заболеваемости в Мире стабильно занимает третье место [1].  В Российской Федерации заболеваемость КРР занимает четвертое место, тогда как показатель летальности долгое время находится на третьем месте, после рака молочной железы и рака легких [3].  Высокий процент летальности обусловлен большим количеством первичного метастатического колоректального рака. Несмотря на то, что в Мире и в Российской Федерации в клиническую практику активно внедряются различные программы скрининга, у 20-30 % больных на момент установки первичного диагноза уже имеются отдаленные метастазы, что значительно ухудшает прогноз выживаемости. Средняя продолжительность жизни пациентов метастатическим КРР с поражением одного органа без специального лечения – менее 1 года, а при наличии поражения двух и более органов менее 4,5 месяцев [4].

        На основании клинических рекомендаций АОР, RUSSCO, Европейских рекомендаций и NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology по лечению рака ободочной кишки основным методом лечения больных метастатическим КРР является химиотерапия в сочетании с таргетной терапией. С развитием химиотерапии и появлением таргетной терапии, значительно улучшился показатель выживаемости, по мнению ряда авторов 15 % больные данной группы переживают 5 летний рубеж [17]. Тем не менее, около 45 % больных умирает в течение первого года жизни после установки диагноза. Выживаемость пациентов метастатическим КРР напрямую зависит от эффективности проведения химиотерапии с таргетной терапией, а это связано с количеством проведенных циклов химиотерапии, длительностью проведения лечения, дозировками препаратов, переносимостью пациента назначенного лечения и наличием или отсутствием осложнений на фоне проводимого лечения. При возникновении осложнений на фоне проведения специального лечения приходится проводить редукцию дозы назначенных препаратов, удлинять перерывы между циклами или вовсе отменять запланированное лечение, что соответственно увеличивает показатель летальности.

В 17- 20 % случаев у больных метастатическим КРР на момент установки диагноза перед началом проведения химиотерапии уже имеются осложнения, которые могут повлиять на эффективность лечения. Наиболее часто встречающимся осложнением является кишечная непроходимость [23]. Помимо кишечной непроходимости у 18 -20 % больных могут присутствовать сочетания двух и более осложнений разной степени выраженности, которые также могут отрицательно влиять на показатель летальности [4]. К таким осложнениям относятся: распад опухоли, хроническое кровотечение из распадающейся опухоли, параканкрозное воспаление, печеночная недостаточность. Данной группе пациентов перед началом проведения химиотерапии с таргетной терапией на первом этапе обязательно необходим хирургический этап лечения с целью ликвидации имеющихся осложнений - а вот какой объем хирургического вмешательства выбрать: сформировать колостому или выполнить резекцию органа с удалением первичного очага, зависит от наличия или отсутствия сочетания нескольких осложнений.

Таким образом, способ определения показаний к удалению первичной опухоли у больных с синхронными отдаленными метастазами колоректального рака при наличии кишечной непроходимости направлен на раннее выявление сочетаний всех имеющихся осложнений и их своевременное хирургическое устранение путем удаления первичной опухоли до начала проведения химиотерапии, что является актуальной задачей для врачей онкологов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Проанализировать результаты комплексного лечения больных метастатическим КРР и разработать алгоритм хирургического лечения данной категории больных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На основании опыта лечения больных метастатическим КРР осложненного кишечной непроходимостью в ГБУЗ СОКОД, проведено исследование, в которое включено 202 пациента с метастатическим КРР, осложненного кишечной непроходимостью. Всем пациентам до начала лечения проведено обследование установлен и верифицирован клинический диагноз, произведено стадирование по системе TNM, определено количество органов, пораженных метастазами. Больным, вошедшим в исследование, выполнены хирургические вмешательства: циторедуктивная R2 резекция по удалению первичного опухолевого очага или паллиативная дренирующая операция, направленная на устранение кишечной непроходимости без удаления первичного очага.  В обеих группах исследования у имелось как изолированное метастатическое поражение одного органа, так и сочетанное поражение двух и более органов. Пациенты в обеих группах были сопоставимы по полу, возрасту, стадии по системе TNM и локализации первичной опухоли.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Figure 1. Study design.

Проведен статистический анализ: обработку результатов исследования выполняли с помощью программы Statistica 10.0, SPSS 13. Количественные данные описаны параметрами дискриптивной статистики для выборок с нормальным распределением: среднее (М) и стандартное отклонение (δ), с ненормальным распределением: медиана (Ме), а в качестве интервальной оценки – верхний (Q1) и нижний (Q3) квартили (несоответствие нормальному распределению определено методом Шапиро-Уилка). Качественные переменные приведены в абсолютных числах и процентах, сравнение в группах выполнено с применением критерия Хи-квадрат, при необходимости с поправкой Йетса.  Для оценки риска годичной летальности применялась сначала однофакторная бинарная логистическая регрессия, затем предикторы с уровнем значимости менее 0,1 были включены в многофакторную бинарную логистическую регрессию с применением метода пошагового исключения предикторов по алгоритму Вальда. По результатам моделирования в работе представлены экспоненциальные коэффициенты регрессии и их 95%-ные доверительные интервалы (95 % ДИ). Их трактовали как отношения шансов (ОШ), при этом значение больше 1 показывает, что данный фактор увеличивает риск моделируемого события, а меньше 1 – что уменьшает данный риск и играет протективную роль. Оценку качества прогнозирования проводили по статистической значимости предикторов, вошедших в модель, по показателям чувствительности и специфичности. Создание алгоритма выбора оптимального метода хирургического лечения выполнено с помощью метода построения деревьев решений CHAID (Chi square automatic interaction detection). Метод CHAID основан на проверке гипотезы о независимости двух переменных по критерию Хи². Построение выполнялось средствами пакета программ SPSS 13 на основании данных обучающей выборки численностью 202 наблюдения. Уровень значимости α принимался менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оценивались параметры инраоперационной кровопотери и проведённого койко-дня на стационарной койке. Средняя интраоперационная кровопотеря у больных в первой группе исследования составила 150±20 мл, у больных второй группы исследования 80±20 мл (р=0,000), средний койко-день на стационарной койке: в первой группе был равен 20±2, во второй группе 12±2 (р=0,000). Все вышеперечисленные показатели в группе с выполненной циторедуктвной операцией были значимо выше, это объяснялось объемом выполненной операции.

В последующем анализировались возникавшие послеоперационные осложнения у больных в обеих группах исследования. В первой группе послеоперационные осложнения возникли у 37 пациентов (31,1%), что было значимо выше, чем во второй группе, послеоперационные осложнения возникли у 15 пациентов (18,1%) (Хи=4,336; df=1; р=0,037).

Возникшие послеоперационные осложнения повлияли на сроки начала проведения химиотерапии: в первой группе у больных с выполненной циторедуктивной операцией по удалению первичного очага средний показатель начала химиотерапии после хирургического лечения был равен 44,0±2 суткам, во второй группе больным, которым была сформирована колостома этот показатель был равен 30,0±1 суткам (Z=2,732; р=0,006).

В дальнейшем на этапе проведения химиотерапии анализировались возникающие нежелательные явления, которые требовали приостановки проведения системного лечения, редукции дозы или даже прекращения терапии. В первой группе исследования подобные нежелательные явления наблюдались у 47 (39,6%), во второй группе исследования у 67 (80.9%) пациентов. В обеих группах наблюдались такие осложнения крови: лейкопения, томбоцитопения, тромботические и язвенные осложнения, в связи с удалённым первичным очагом таких осложнений как перфорация опухоли и кровотечения из распадающейся опухоли в группе с удаленным первичным очагом соответственно не наблюдались. Возникшие осложнения во время проводимой химиотерапии повлияли на количество проведенных циклов химиотерапии. Предварительно запланированных 12 циклов химиотерапии: в группе с удаленным первичным очагом пошло 51,8 % пациентов в группе с не удаленным первичным очагом 12 циклов химиотерапии прошло 19,9 % пациентов, тогда как большей часть пациентов пришлось прекратить поведение специального лечения из-за возникших нежелательных явлений на фоне поведения системного лечения (р=0,000).

В последующем проанализированы показатели бессобытийной и общей выживаемости.  Годичная летальность в группе 1 составила 37 человек (31,1%), а в группе 2 была равна 51 (61,4%) пациентов (Хи=18,323, df=1; р=0,000). Для оценки значимости факторов, влияющих на годичную летальность, были построены однофакторные уравнения логистической регрессии, и выявлены предикторы, значимо влияющие на годичную летальность.

На основании выявленных значимых предикторов, в результате однофакторного анализа, была построена многофакторная модель логистической регрессии с пошаговым исключением по методу Вальда. Предикторами значимо влияющими на годичную выживаемость являлись: повышение ЛИИ (увеличение на одну единицу приводило к увеличению вероятности смерти в течение первого года приблизительно в 70 раз), снижение АГИ (снижение на одну единицу приводило к увеличению вероятности смерти на 0,4%) и снижение MCV (снижение на одну единицу приводило к увеличению вероятности смерти на 72,8%), а также поражение метастазами более 1 органа и увеличение частоты послеоперационных осложнений значимо увеличивали вероятность смерти в течение первого года. Что касается метода оперативного лечения, формирование колостомы без удаления первичного очага также увеличивало вероятность смерти в течении 1 года (в 1272 раза). С целью дальнейшей оценки факторов влияющих на выживаемость пациентов в зависимости от объема оперативного вмешательства нами были построены деревья решений CHAID.

Выявленные факторы, которые значимо влияли на годичную летальность отражали наличие осложнений, связанных с наличием первичной опухоли и распространенность опухолевого процесса 

-    Метастатическое поражение двух и более внутренних органов – имело неблагоприятный прогноз, в связи с тем, что средняя продолжительность жизни пациентов данной группы не превышает 4,6-6 месяцев.

-  При снижении показателя альбумин/глобулинового коэффициента (отношение альбуминов к глобулинам) ниже 1,5 - является ранним маркером печёночной недостаточности, при которой эффективность проведения лекарственной терапии значительно снижается и продолжительность жизни данной группы пациентов не превышает 6-8 месяцев. 

-   Показатель лейкоцитарного индекса Кребса: при значении выше 2,2 отражает наличие существующего воспалительного процесса, у больных КРР как правило параканкрозного.

-    Показатель индекса MCV ниже 80 является маркером существующего хронического кровотечения у больных КРР источником является первичная опухоль

-  Схема предстоящей таргетной терапии ингибиторами ангиогенеза значительно повышает риски кровотечений из первичного очага во время проведения лекарственного лечения.

На основании полученных данных разработан этапный алгоритм принятия решения выбора объема хирургического вмешательства у больных метастатическим КРР, который учитывает распространенность опухолевого процесса, схему предстоящей таргетной терапии, наличие или отсутствие осложнений, связанных с наличием первичной опухоли.

Рисунок 2. Древо принятия решений.

Figure 2. Decision tree.

Алгоритм реализуется следующим образом:

На первом этапе анализа: при выявлении поражения метастазами двух и более внутренних органов выполнение операции по удалению первичной опухоли - не показано, из-за отсутствия онкологической целесообразности выполнения данного вмешательства.

На втором этапе анализа: при отсутствии поражения метастазами двух и более внутренних органов следует второй этап анализа: при снижении показателя альбумин/глобулинового коэффициента ниже 1,5 - выполнение операции по удалению первичной опухоли так же не показано, в связи с тем, что у больного имеются явления печёночной недостаточности, при которой эффективность проведения лекарственной терапии значительно снижается. 

На третьем этапе анализа: при отсутствии снижения альбумин/глобулинового коэффициента ниже 1,5 следует третий этап: проводится анализ показателя лейкоцитарного индекса Кребса: при значении выше 2,2 - показано удаление первичной опухоли, так как ликвидация существующего воспалительного процесса, связанного с наличием первичной опухоли, позволит избежать в последующем возникновение септических нежелательных явлений на фоне проведения системного лечения.

На четвертом этапе анализа: при уровне лейкоцитарного индекса Кребса ниже 2,2 - показано проведение четвертого этапа: проводится анализ сочетания следующих показателей - индекса MCV и схемы предстоящей таргетной терапии: при уровне индекса MCV ниже 80 в сочетании со схемой таргетной терапии ингибиторами ангиогенеза - показано удаление первичной опухоли. В связи с тем, что маркер MCV отражает наличие хронического кровотечения в случае с КРР источником которого в большинстве случаев является первичная опухоль, а при добавлении в схему терапии ингибиторов ангиогенеза вероятность развития такого нежелательного явления как кровотечения из распадающейся опухоли значительно увеличивается.   При уровне индекса MCV ниже 80 в сочетании со схемой таргетной терапией блокаторами эпителиального фактора роста и так же при уровне индекса MCV выше 80 в независимости от планируемый курса таргетной терапии - выполнение операции по удалению первичной опухоли на первом этапе лечения не показано, достаточно сформировать колостому. В связи с тем, что риск развития нежелательных явлений на фоне проведения системной терапии у данной группы больных минимальный, достаточно лишь ликвидировать явления кишечной непроходимости, в наиболее короткие сроки начать проведение химиотерапии, а в последующем рассмотреть вопрос о выполнении R0 резекции.

В последующем на основе данного алгоритма создана программа ЭВМ, которая рассчитывает риск летальности в течение первого жизни года у больных метастатическим колоректальным раком с симптомной первичной опухолью, которая, учитывая все вышеперечисленные предикторы, таким образом, определяет целесообразность выполнения циторедуктивной операции.

Программа расчета риска летальности в течение 1 года у больных метастатическим колоректальным раком с симптомной первичной опухолью

Для получения прогноза у больного метастатическим КРР перед проведением хирургического этапа лечения оценивают следующие показатели: на основании данных компьютерной томографии грудной клетки и брюшной полости определяют количество внутренних органов, пораженных метастазами, из биохимического исследования крови берут данные: количества альбумина и глобулина - вычисляется   альбумин/глобулиновый коэффициент. На основании показателей общего анализа крови где: определяется индекс МСV, также процентное содержание нейтрофилов и лимфоцитов – высчитывается лейкоцитарный индекс Кребса. Схему предстоящей таргетной. После чего все полученные данные вносятся в программу ЭВМ, в которой производится расчёт риска летального исхода в течение первого года жизни согласно вышеописанному алгоритму с учетом объема хирургического вмешательстваи вышеперечисленных предикторов. Таким образом, рассчитывается целесообразность или отсутствие целесообразности выполнения циторедуктивной R2 резекции по удалению первичного опухолевого очага.  Оценка качества работы программы производилась по показателям чувствительности и специфичности, в котором тестировались возможные точки разделения вероятности исхода, частота ошибочного прогноза составила 1,0±0,7%.

Работа программы ЭВМ поясняется клиническими примерами:

Клинический пример № 1. Пациент К.,70 лет, Диагноз: С18.7 Рак сигмовидной кишки сT3N0M1 (печень, брюшина) IV стадия. Осложнение основного заболевания: Субкомпенсированная кишечная непроходимость. Обследован: по данным КТ грудной клетки и брюшной полости с контрастным усилением - описаны множественные метастазы в печень, также имеются признаки перитонеального канцероматоза, альбумин/глобулиновый коэффициент = 1,4, лейкоцитарный индекс Кребса = 2,0, показатель индекса MCV = 84, определена схема планируемой таргетной терапии ингибиторами ангиогенеза. Полученные данные вносим в программу ЭВМ.

Согласно анализу по вышеописанному алгоритму у данного больного даже после удаления первичной опухоли сохраняется высокий риск летальности в течение первого года жизни, таким образом онкологической целесообразности в выполнении удаления первичного очага не имеется.  Соответственно, выполнение циторедуктивной операции не целесообразно, достаточно ограничить объем операции формированием колостомы, с целью минимизации рисков возможных послеоперационных осложнений и наиболее раннего начала системного лечения.

При дальнейшем наблюдении на фоне проводимого специального лечения данный пациент прожил 7 месяцев.

Клинический пример № 2. Пациент С.,59 лет, Диагноз: С18.5 Рак нисходящего отдела толстой кишки сT3N0M1 (печень) IV стадия. Осложнение основного заболевания: Субкомпенсированная кишечная непроходимость. Обследован: по данным КТ грудной клетки и брюшной полости с контрастным усилением множественные метастазы в печень, альбумин/глобулиновый коэффициент = 2,3, лейкоцитарный индекс Кребса = 3,0, показатель индекса MCV = 84, определена схема планируемой таргетной терапии - ингибиторами ангиогенеза. Полученные данные вносим в программу ЭВМ.

При анализе двух различных объемов хирургического вмешательства видно, что риск летальности в течение первого года жизни уменьшается при выполнении циторедуктивной операции, таким образом данному больному целесообразно выполнение циторедуктивной операции по удалению первичной опухоли, в связи с тем, что у имеются признаки параканкрозного воспаления и значительно возрастает риск перфорации опухоли, на фоне проведения лекарственного лечения. Полученные данные были учтены при выработке тактики лечения и на первом этапе была выполнена циторедуктивная операция по удалению первичного опухолевого очага, при дальнейшем наблюдении данный пациент прожил 26 месяцев на фоне проводимого специального лечения.

ОБСУЖДЕНИЕ:

КРР прочно занимает одну из лидирующих позиций в структуре заболеваемости и смертности [2]. По данным «Популяционного ракового регистра РФ» по показателям заболеваемости и смертности КРР стабильно занимает третье место, после рака молочной железы и рака легких [3]. В Самарской области показатели заболеваемости и смертности коррелируют с общими показателями Российской Федерации. Высокий процент смертности от данной патологи обусловлен большим количеством запущенных форм заболевания. В Мировой статистике процент первичного - метастатического КРР составляет от 17-32 %, по Данным В.А. Алиева и А.Д. Каприна несмотря на постепенное снижение уровня заболеваемости в РФ первичный метастатический КРР выявляется в 20–30% случаев [3, 4].  Больные метастатическим КРР являются одной из самых сложных групп для выработки тактики лечения и имеют неблагоприятный отдаленный прогноз. Согласно практическим рекомендациям RUSSCO действовавшим до 2018 года, перед началом химиотерапии рекомендовалось выполнить циторедуктивную операцию по удалению первичного очага. По мнению Ю. А. Барсукова, М.Ф. Черкасова - циторедуктивные операции направлены на уменьшение объема опухолевой ткани, таким образом, улучшают эффективность проводимой химиотерапии [21, 22, 26]. Однако по данным Российских, Европейских авторов, так же клиническим данным США послеоперационные осложнения после выполнения хирургических вмешательства при КРР встречаются в 19,3-26,7%, а летальность после данных операций составляет 2,2-5,4% [24, 25]. Возникновение послеоперационных осложнений   значительно увеличивают сроки начала лекарственного лечения, а в ряде случаев даже делают дальнейшее лечение невозможным. Согласно данным классификации осложнений Clavien-Dindo в 7.1% случаев после выполнения хирургического вмешательства по поводу КРР возникают фатальные осложнения, которые в последующем лишают пациента возможности на продолжения лекарственного лечения. Это   объясняет объемом оперативного вмешательства и техническими трудностями при выполнении операции. По нашим данным в группе с выполненными циторедуктивными операциями по удалению первичного опухолевого очага количество послеоперационных осложнений наблюдалось значительно больше и составило 29,8 %, против 9,6 % в группе с не удалённой первичной опухолью, что впоследствии приводило к отсрочке начала химиотерапии. В первой группе средний показатель начала проведения химиотерапии после оперативного лечения составил   44,0 дня, тогда как во второй группе это показатель равнялся 30,0 дней (Z=2,732; р=0,006), что соответственно влияло на эффективность лечения. Регулярно возникающие осложнения, которые ухудшают прогноз жизни больного, послужили причиной

для поведения рядя международных рандомизированных исследований, в 2016, 2019 и 2020 годах окончены исследования: Ghina multicenter – Китай, JCOG1007 – Япония и PTR Trial – Южная Корея. Выводы данных исследований: при бессимптомном течении первичной опухоли циторедуктивные операции по удалению первичной опухоли не улучшают 1, 2, 3 и 5 летнюю выживаемость больных метастатическим КРР. В настоящее время в процессе набора пациентов еще 4 Европейских исследования (SYNCRON0US – Германия, CAIR04 – Нидерланды, CCRe-IV – Испания и CLIMAT - Франция), по данным опубликованного промежуточного анализа, вышеперечисленных исследований, также не прослеживается связь с улучшением выживаемости с циторедуктвной операцией по удалению первичного опухолевого очага.  После чего рекомендации были изменены, с 2018 года действуют рекомендации и по настоящее время вопрос об удалении первичного опухолевого очага   решается индивидуально с учётом риска развития связанных с ней осложнений. Однако вышеуказанные исследования касались бессимптомного/неосложненного течения первичной опухоли. Наличие осложненной/симптомной первичной опухоли диктует необходимость ликвидации имеющихся осложнений путем удаления первичной опухоли до начала проведения системного лечения. 

Так же на отдаленные результаты значительно влияют возникающие нежелательные явления на фоне проведения химиотерапии. По данным Европейской Ассоциации Онкологов нежелательные явления на фоне поведения химиотерапии наблюдаются более 50 % пациентов.   Rebecca L. В отмечает, что степень их проявления зависит от применяемой схемы терапии, дозировок, распространенности опухолевого процесса и индивидуальных факторов, т.е. наличия или отсутствия уже имеющихся, но клинически не проявляющихся осложнений [1]. По данным   С. С. Попова наблюдаются следующие нежелательные явления химиотерапии: кровотечение из распадающейся опухоли, перфорации опухоли с последующим развитием септических осложнений [5]. Все вышеперечисленные осложнения связаны с наличием не удаленной первичной опухоли. В наших наблюдениях количество нежелательных явлений в группе с не удаленным первичным очагом превысило Европейский показатель в 50% и составило 68,2 %, тогда как в группе с удаленным первичным очагом этот показатель равнялся 33,3 %. По нашему мнению, это связанно с наличием субклинических осложнений первичной опухоли, существовавших до начала системного лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

Предложенный алгоритм и созданная на его основе программа ЭВМ, которые учитывают: объем метастатического поражения внутренних органов, показатели: альбумин/глобулинового коэффициента, лейкоцитарного индекса Кребса, индекса MCV и схему предстоящей таргетной терапии, позволяют обосновать необходимость удаления первичной опухоли или формирования колостомы,  таким образом, улучшить результаты проведения системного лечения и показателя общей выживаемости больных метастатическим КРР.

About the authors

Denis Shvets

Author for correspondence.
Email: Shvetsdenis@rambler.ru
ORCID iD: 0009-0000-2934-9933
SPIN-code: 3682-5192
Russian Federation

References

Supplementary files