SELECTIVE INTRAARTERIAL CHEMOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED INOPERABLE HEAD AND NECK CANCER: AN ANALYSIS OF LONG-TERM SURVIVAL IN AN OPEN PROSPECTIVE STUDY

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

            Рак головы и шеи остаётся одной из наиболее сложных проблем современной онкологии. Ежегодно в мире диагностируется более 600 000 новых случаев плоскоклеточного рака головы и шеи, из которых более 40% на момент диагностики имеют местно-распространённое заболевание (стадия III–IV по TNM). Значительная часть этих пациентов являются неоперабельными ввиду инвазии онкологического процесса в жизненно важные структуры (внутренняя сонная артерия, основание черепа, позвоночник, орбита), что значительно ограничивает лечебные возможности [1-3].

            Стандартный подход к лечению местно-распространённого неоперабельного РГШ включает лучевую терапию (дозы 60–70 Гр) с целью локального контроля, системную химиотерапию (Цисплатин, 5-Фторурацил, Доцетаксел) с целью подавления системного распространения, комбинированное лечение — конкурентная химиолучевая терапия (ХЛТП).

            Однако результаты таких подходов чаще всего остаются неудовлетворительными. Медиана общей выживаемости при стандартной конкурентной ХЛТП не превышает 12–16 месяцев, а 5-летняя выживаемость колеблется в диапазоне 15–40% в зависимости от локализации опухоли, стадии и общего состояния пациента. Для пациентов со стадией 4B/4C (наиболее распространённой группе неоперабельных пациентов) прогноз ещё хуже, так  медиана общей выживаемости составляет 3–9 месяцев, а 1-летняя выживаемость менее 20% [4-6].

            Кроме того, системная химиотерапия ассоциирована с высокой токсичностью, значительно снижающей качество жизни пациентов. Так у таких пациентов имеют место такие осложнения как гематологическая токсичность (3–4 степени) (у 40–60% пациентов), мукозиты, требующие парентерального питания (у 30–40%), ксеростомия, нарушения слуха, функции речи (часто в качество отсроченных эффектов), смертность, связанная с лечением (2–5%).

            В то же время, хирургическое вмешательство при локально-распространённом РГШ часто технически невозможно и/или приводит к критическому снижению функции и качества жизни (потеря голоса, жевания, глотания, деформация внешности) [7-9].

            Концепция селективной внутриартериальной химиотерапии

            Это альтернативный подход, получивший широкое распространение в Японии и постепенно внедряющийся в других странах, заключается в селективной внутриартериальной инфузии высоких доз химиопрепаратов непосредственно в артерии, питающие опухоль (ВАХТ). Преимуществами такого подхода является высокие концентрации препарата в опухоли (10–100-кратное увеличение по сравнению с системной доставкой), минимальная системная токсичность (благодаря быстрому метаболизму препаратов в печени и локальной нейтрализации), сохранение функции (возможность органо-сохраняющего подхода без радикальной хирургии), улучшенный прогноз (некоторые исследования показывают результаты, приближающиеся к результатам радикальной хирургии) [10-11].

            Однако, несмотря на обещающие результаты, метод ВАХТ остаётся мало распространённым в России, что связано с требованием наличия специализированного оборудования (ангиограф), необходимостью подготовки специалистов в области рентгенэндоваскулярной хирургии, отсутствием достаточного количества публикаций на русском языке с данными долгосрочной выживаемости.

            Настоящее исследование выполнено для демонстрации собственного опыта применения селективной ВАХТ при неоперабельном РГШ с анализом долгосрочной выживаемости.

            МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

            Дизайн исследования и популяция пациентов

            Это открытое проспективное когортное исследование, проведённое в период 2020–2021 гг. на клинических базах Российского университета дружбы народов одной и той же бригадой хирургов. В исследование были включены 56 последовательных пациентов с подтверждённым диагнозом, включающим плоскоклеточный рак головы и шеи, местно-распространённое заболевание (стадия IVA–IVB), неоперабельный статус, определяемый как невозможность выполнения радикальной резекции опухоли без критического повреждения жизненно важных структур (внутренней сонной артерии, основания черепа, позвоночника, орбиты), отсутствием отдалённых метастазов (M0), возраст пациента ≥18 лет, общее состояние ECOG 0–2

            Исключаемые критерии:

• Наличие отдалённых метастазов
• Метастатическое заболевание из других органов
• Беременность и лактация
• Непереносимость Цисплатина в анамнезе
• Клиренс креатинина <60 мл/мин
• Тромбоцитопения <50×10⁹/л

            Нами оценивались:

• Ответ опухоли (по суррогатному показателю эффекта на основе КТ-оценки)
• Осложнения ВАХТ (немедленные и отсроченные)
• Статус пациента на текущий момент (жив/умер), сроки наблюдения

            Селективная внутриартериальная химиотерапия проводилась рентгенэндоваскулярными хирургами высокой квалификации (опыт работы более 5 лет) в специализированных ангиографических лабораториях под местной анестезией. Перед проведением процедуры осуществлялась комплексная визуализация анатомии первичной опухоли и региональной сосудистой архитектоники методом трёхмерной ангиографии (3D-ангиография) и магнитно-резонансной томографии. Это позволило точно определить артериальный характер кровоснабжения опухоли, выявить вариантную анатомию сосудистого бассейна и спланировать оптимальный доступ. На основе результатов предоперационного планирования проводилось селективное катетеризирование артерий, питающих первичную опухоль.

            В зависимости от локализации новообразования канюлировались наружная сонная артерия, язычная артерия, лицевая артерия, верхнечелюстная артерия или их ветви. Достижение оптимальной селективности катетеризации было критически важно для минимизации системной токсичности и максимизации локального накопления химиопрепарата в опухоли. Следующим этапом проводилась супер-селективная микрокатетеризация путём имплантации микрокатетера непосредственно в артериальные ветви, непосредственно питающие опухолевую ткань. Это позволило достичь максимальной селективности инфузии, обеспечивая концентрированную доставку химиопрепарата в очаг поражения при одновременной минимизации контакта препарата с окружающими здоровыми тканями.

            Инфузия высоких доз Цисплатина (обычно 100–150 мг на каждую катетеризированную артериальную территорию) проводилась через микрокатетер с одновременной внутривенной инфузией натрия тиосульфата. Натрия тиосульфат выполнял критическую роль нейтрализирующего агента, быстро инактивирующего Цисплатин в системном кровообращении и существенно снижающего риск развития нефротоксичности, отоксичности и других системных побочных эффектов, которые традиционно наблюдаются при парентеральном введении Цисплатина.

            Инфузия химиопрепарата проводилась в условиях контролируемого временного снижения кровотока в катетеризированной артерии путём умеренного повышения внутриартериального давления и замедления линейной скорости кровотока. Это создавало локальное гипоксическое микроокружение в опухоли, которое, согласно современным представлениям, значительно потенцирует цитотоксический эффект химиопрепарата за счёт усиления апоптоза опухолевых клеток и увеличения их чувствительности к воздействию Цисплатина. Кроме того, снижение локального кровотока замедляет вымывание химиопрепарата из опухолевой ткани, способствуя пролонгированному воздействию на опухолевые клетки.

            На протяжении всей процедуры проводился постоянный рентгенологический контроль распределения контраста и химиопрепарата в артериальной системе и опухоли. Использование цифровой субтракционной ангиографии позволило в реальном времени оценить кровоток, исключить ненамеренное затекание контраста в соседние артериальные ветви и убедиться в адекватности инфузии в целевую территорию.

            По завершении инфузии проводилось постепенное извлечение микрокатетера и стандартного катетера с контрольной ангиографией для визуализации проходимости сосуда, отсутствия тромбоза, диссекции стенки или других ангиографических осложнений. После достижения гемостаза в месте пункции артерии и контроля кровотечения пациент был переведён в палату интенсивного мониторирования.

            На протяжении периода наблюдения после процедуры проводилась интенсивная парентеральная гидратация солевыми растворами для профилактики острого повреждения почек, назначались высокопотенциальные противорвотные средства (антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина-3 и кортикостероиды) для предотвращения тошноты и рвоты, и при необходимости использовались дополнительные нефропротекторные агенты.

            РЕЗУЛЬТАТЫ

            Характеристика исходной и наблюдаемой когорты

            В исследование было включено 56 пациентов с неоперабельным локально-распространённым плоскоклеточным раком головы и шеи (стадия IVA–IVB). Исходная когорта характеризовалась преобладанием мужчин (83,9%, n=46) над женщинами (16,1%, n=9) при среднем возрасте 59,8 ± 9,8 лет (диапазон 41–81 год). Вредные привычки были часто отмечаемыми, 69,6% пациентов были курильщиками (n=38), половина (50,0%) имели историю злоупотребления алкоголем (n=28).

            Кардиоваскулярная коморбидность была крайне высокой, что отражало возраст и тяжесть популяции. Артериальная гипертензия наблюдалась у 92,9% пациентов (n=52), сахарный диабет 2 типа — у 91,1% (n=51), атеросклероз брахиоцефальных артерий — у 53,6% (n=30). Средняя кумулятивная нагрузка коморбидности составила 3,1 ± 0,7 факторов на пациента. Первичная локализация опухоли варьировалась между такими локализациями как ротоглотка (23,2%, n=13), язык (21,4%, n=12), дно полости рта (16,1%, n=9), грушевидный синус, гортаноглотка, надгортанник и другие локализации (39,3%, n=22). Половина пациентов (50,0%, n=28) имели региональные лимфатические метастазы (N+), остальная половина (50,0%, n=28) не имели поражения лимфоузлов (N0) (таблица1).

Таблица 1. Клиническая характеристика, схемы лечения и долгосрочные результаты у пациентов с неоперабельным локально-распространённым раком головы и шеи, получивших селективную внутриартериальную химиотерапию (n=56)

Table 1. Clinical characteristics, treatment regimens, and long-term outcomes in patients with inoperable locally advanced head and neck cancer who received selective intraarterial chemotherapy (n=56)

ПРИМЕЧАНИЯ И РАСШИФРОВКА СОКРАЩЕНИЙ:

Коморбидность = Количество факторов риска на пациента: курение, гипертензия, диабет, атеросклероз (диапазон 0–4)

Другие локализации = Гортаноглотка, грушевидный синус, корень языка, твёрдое небо, небная миндалина, надгортанник

95% ДИ = 95% доверительный интервал (рассчитан методом Wilson)

БЦА = Брахиоцефальные артерии

Grade = Степень тяжести осложнения по CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

NOTES AND TRANSCRIPTION OF ABBREVIATIONS:

Comorbidity = Number of risk factors per patient: smoking, hypertension, diabetes, atherosclerosis (range 0-4)

Other localizations = Laryngopharynx, piriform sinus, tongue root, hard palate, palatine tonsil, epiglottis

95% CI = 95% confidence interval (calculated by the Wilson method)

BCA = Brachiocephalic arteries

Grade = Severity of the complication according to CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

            Результаты лечения

            Селективная внутриартериальная химиотерапия была проведена с использованием трёх основных схем. Схема DC (Доцетаксел + Цисплатин) применялась у 39,3% пациентов (n=22), схема CF (Цисплатин + 5-Фторурацил) — у 33,9% (n=19), схема DCF (Доцетаксел + Цисплатин + 5-Фторурацил) — у 26,8% пациентов (n=15). Подавляющее большинство пациентов (90,9%, n=30) получили одну процедуру селективной ВАХТ, меньшинство получили две (3,0%, n=1) или три процедуры (6,1%, n=2) (таблица 2).

            На момент анализа после медианы наблюдения 39 месяцев (диапазон 10–221 месяцев) живы были 33 пациента из исходной когорты (58,9%, 95% доверительный интервал: 44,7–72,6), 23 пациента погибли (41,1%). Критически важно, что исходные характеристики выживших и умерших пациентов были практически идентичны, что исключало смещение отбора при анализе результатов. Среди живых пациентов показатель ответа опухоли составил 7,9 ± 5,4 (диапазон 3,2–31,9), при этом оптимальный ответ (показатель ≥10) был достигнут у 36,4% пациентов (n=12). Осложнения селективной внутриартериальной химиотерапии наблюдались редко — у 12,1% пациентов (n=4), причём все осложнения были минорными (Grade 1–2): отёк слизистой оболочки (n=1), гиперсаливация (n=1), затекание контраста (n=1), одно неуточнённое осложнение (n=1). Летальность, связанная непосредственно с процедурой, составила 0%.

Таблица 2. Схемы лечения и долгосрочные результаты у пациентов с неоперабельным локально-распространённым раком головы и шеи, получивших селективную внутриартериальную химиотерапию (n=56)

Table 2. Treatment regimens and long-term outcomes in patients with inoperable locally advanced head and neck cancer who received selective intraarterial chemotherapy (n=56)

ПРИМЕЧАНИЯ И РАСШИФРОВКА СОКРАЩЕНИЙ:

DC = Доцетаксел + Цисплатин (122 мг Цисплатина на артериальную территорию + Доцетаксел 75 мг/м²)

CF = Цисплатин + 5-Фторурацил (100–150 мг Цисплатина в/в доставка в артерию + 500 мг/м² 5-ФУ в/в)

DCF = Доцетаксел + Цисплатин + 5-Фторурацил (тройная схема для крайне распространённых опухолей)

ВАХТ = Внутриартериальная химиотерапия (селективное введение в артерии, питающие опухоль)

Показатель ответа опухоли = Радиографическая оценка регрессии опухоли (более высокие значения указывают на лучший ответ)

NOTES AND ABBREVIATIONS:

DC = Docetaxel + Cisplatin (122 mg Cisplatin per arterial area + Docetaxel 75 mg/m2)

CF = Cisplatin + 5-Fluorouracil (100-150 mg Cisplatin intravenously delivered to the artery + 500 mg/m2 5-FU intravenously)

DCF = Docetaxel + Cisplatin + 5-Fluorouracil (triple scheme for extremely common tumors)

VAHT = Intraarterial chemotherapy (selective injection into the arteries feeding the tumor)

Tumor response rate = Radiographic assessment of tumor regression (higher values indicate a better response)

Рисунок 1. Диаграмма потока включённых пациентов при селективной внутриартериальной химиотерапии неоперабельного рака головы и шеи

Figure 1. Flow diagram of included patients in selective intraarterial chemotherapy for inoperable head and neck cancer

Поток (рисунок 1) 56 пациентов с неоперабельным локально-распространённым раком головы и шеи (стадия IVA–IVB) через три схемы селективной внутриартериальной химиотерапии (DC — Доцетаксел + Цисплатин, CF — Цисплатин + 5-Фторурацил, DCF — Доцетаксел + Цисплатин + 5-Фторурацил) к финальным исходам. Показывает одинаковую 58,9% выживаемость независимо от выбранной схемы химиотерапии (n=33 живых, n=23 умерли на момент анализа).

ОБСУЖДЕНИЕ

Рисунок 2. Взаимосвязь между кумулятивной кардиоваскулярной коморбидностью и долгосрочной выживаемостью при селективной внутриартериальной химиотерапии

Figure 2. The relationship between cumulative cardiovascular comorbidity and long-term survival with selective intraarterial chemotherapy

            Bubble-диаграмма (рисунок 2) демонстрирует парадоксальное расхождение между крайне высокой коморбидностью пациентов и достигнутой долгосрочной выживаемостью. По оси X показано количество кумулятивных факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, курение; диапазон 2–4 факторов). По оси Y показан исход (жив vs умер). Размер пузырька соответствует количеству пациентов в каждой категории. Несмотря на то, что 92,9% пациентов имели гипертензию, 91,1% — диабет, а 53,6% — атеросклероз (средняя коморбидность 3,1 ± 0,7), 58,9% пациентов достигли долгосрочной выживаемости. Это демонстрирует, что селективная внутриартериальная химиотерапия является безопасным и эффективным методом для высокорискованных пациентов, которых отклонили бы от системной химиотерапии.

Сравнение с другими методами

Таблица 3. Сравнение полученных результатов с другими исследованиями и вариантами лечения

Table 3. Comparison of the results obtained with other studies and treatment option.

            Выживаемость 58,9% в нашем исследовании демонстрирует клиническое преимущество селективной внутриартериальной химиотерапии в сравнении с опубликованными результатами альтернативных методов. Согласно данным Cochrane Systematic Review по лечению неоперабельного рака головы и шеи, конкурентная химиолучевая терапия обеспечивает 3-летнюю общую выживаемость в диапазоне 18–35%, тогда как системная паллиативная химиотерапия ограничивается 10–15% (медиана ОВ 6–12 месяцев). В когортах, получавших исключительно паллиативное лечение, 3-летняя выживаемость не превышает 5%. Результаты нашего исследования находятся между эталонным методом суперселективной внутриартериальной химиорадиотерапии (RADPLAT, 78% по Yoshida 2023) и другими опубликованными сериями селективной ВАХТ. Так, Aigner et al. (2018) на основе анализа 97 пациентов сообщили о 65% 3-летней выживаемости при селективной внутриартериальной химиотерапии без облучения, а Olshansky et al. (2020) в ретроспективном сравнении показали, что селективная ВАХТ на 88% эффективнее системной химиотерапии по критерию медианы ОВ (325 дней vs 173 дня, p<0,01) [12-15].

            ЗАКЛЮЧЕНИЕ

            Селективная внутриартериальная химиотерапия является эффективным и безопасным методом лечения неоперабельного рака головы и шеи, обеспечивающим значительно лучшие результаты, чем традиционные подходы. Достигнутая 58,9% долгосрочная выживаемость представляет собой существенное улучшение по сравнению с ожидаемой выживаемостью при стандартной терапии. Метод характеризуется исключительно благоприятным профилем безопасности (12,1% минорных осложнений, нулевая процедурная летальность), сохранением функции и применимостью к высокорискованным пациентам. Результаты соответствуют мировым стандартам и указывают на потенциал комбинированных подходов. Селективная внутриартериальная химиотерапия должна рассматриваться как стандартный лечебный подход в специализированных учреждениях, располагающих необходимым оборудованием и опытом. Дальнейшие рандомизированные исследования необходимы для оптимизации протоколов комбинированного лечения (ВАХТ + лучевая терапия ± системная ХТ) и выявления факторов прогноза.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Исследование не получало специального финансирования.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Aleksei Ivanovich Zagorulko

Email: alexrus80@yandex.ru

Mikhail Viktorovich Chernyaev

Author for correspondence.
Email: mikhailcherniaev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4925-7475

Советник при ректорате, ректорат

кандидат медицинских наук

References

Supplementary files