DIAGNOSTIC CAPABILITIES OF [18F]FDG PET/CT IN CASES OF ENDOMETRIAL CANCER: COMPARISON WITH THE RESULTS OF MORPHOLOGICAL EXAMINATION

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Рак эндометрия (РЭ) занимает лидирующее положение в структуре онкологической заболеваемости органов женской репродуктивной системы [1, 2]. В эпоху персонализированной медицины выбор лечебной тактики определяется сложной интеграцией классических клинико-морфологических прогностических факторов (стадия FIGO, гистологический тип, степень дифференцировки, глубина инвазии в миометрий, лимфоваскулярная инвазия) и молекулярно-генетического профиля опухоли [3, 4].

Основным методом лучевой диагностики РЭ традиционно является магнитно-резонансная томография (МРТ), обладающая высоким мягкотканным контрастированием для оценки глубины миометральной инвазии. Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) с радиофармацевтическим лекарственным препаратом (РФЛП) 18F-фтордезоксиглюкозой ([18F]ФДГ), находит наибольшее применение при распространенных стадиях заболевания для оценки общего объема опухолевой нагрузки, выявления внематочного распространения и метастазов, а также для стратификации риска. ПЭТ/КТ является высокоинформативным методом дооперационного стадирования, позволяющим оценить метаболическую активность не только первичной опухоли, но и возможных метастазов [5-8].

Отличительными моментами настоящей классификации рака эндометрия (2023 FIGO staging of cancer of the endometrium)  являются: разделение на неагрессивный гистологический тип (Low-grade), к которому относят эндометриоидную аденокарциному Grade 1 и 2, муцинозную аденокарциному и агрессивный (High-grade) эндометриоидную карциному Grade 3, серозные, светлоклеточные, недифференцированные, смешанные, мезонефроподобные, желудочно-кишечные карциномы и карциносаркомы; оценка инвазии миометрия; оценка лимфоваскулярной инвазии, определение молекулярно-генетических подтипов опухоли [9]. Перечисленные факторы в полной мере определяют и характеризуют природу опухоли тела матки, влияют на стадию и течение заболевания, дальнейший прогноз, а также выработку тактики лечения. На сегодняшний день в отечественной и мировой литературе отсутствуют полноценные исследования по сопоставлению данных ПЭТ/КТ со всеми вышеперечисленными характеристиками рака эндометрия согласно обновленной классификации FIGO.

Целью настоящего исследования явился сравнительный анализ метаболических характеристик первичной опухоли по результатам ПЭТ/КТ с [18F]ФДГ и ключевых прогностических факторов рака эндометрия по данным морфологического и иммуногистохимического исследования.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено ретроспективное одноцентровое исследование, включившее 34 пациентки с морфологически подтвержденным РЭ, которым было выполнено радикальное хирургическое лечение. Когорту составили 34 пациентки в возрасте от 43 до 86 лет (медиана 63 года). У всех пациенток выполнено морфологическое и иммуногистохимическое исследование операционного материала.

Позитронно-эмиссионную томографию, совмещенную с рентгеновской компьютерной томографией, с [18F]ФДГ проводили строго натощак, расчетная активность РФЛП составила 3-5 МБк/кг массы тела (в среднем 300–550 МБк). Сбор ПЭТ/КТ данных начинали через 60 минут после инъекции РФЛП и осуществляли по протоколу стандартному протоколу «все тело» (Whole body) на аппарате ПЭТ/КТ Discovery 710 (General Electric, США). Итеративная реконструкция изображения осуществлялась в автоматическом режиме с помощью алгоритма OSEM (ordered subset expectation maximization). Постпроцессинговая обработка полученных результатов включала визуальный анализ позитронно-эмиссионных и рентгеновских компьютерных томограмм, а также совмещенных изображений с помощью программного обеспечения рабочей станции AW Volume Share 6 (AW4.6). Накопление РФЛП в первичных новообразованиях и метастазах считали ПЭТ-позитивным, если его интенсивность превышала фоновые значения в окружающих тканях или контралатеральных областях.

Для получения количественных метаболических характеристик первичной опухоли представляющие интерес области обрисовывали автоматически на ПЭТ изображениях в аксиальной плоскости под визуальным контролем с последующей ручной коррекцией с целью исключения из целевого объема участков с физиологическим накоплением РФЛП. Максимальное стандартизированное значение поглощения РФЛП (SUVmax), общая гликолитическая активность опухоли (tumor lesion glycolysis – ТLG) и метаболический объем опухоли (metabolic tumor volume — MTV, с порогом отсечки SUV > 41% от SUVmax) рассчитывали автоматически на рабочей станции и использовали для количественной оценки интенсивности накопления [18F]ФДГ в первичном опухолевом очаге.

Все пациентки были прооперированы, объем операции включал гистерэктомию и в большинстве случаев – системную тазовую и/или парааортальную лимфаденэктомию или биопсию сторожевых лимфоузлов.

Операционный материал, полученный после радикального хирургического лечения, исследовали с применением стандартного гистологического и иммуногистохимического методов морфологического исследования. Оценивали гистологический тип злокачественного новообразования тела матки (эндометриоидный, серозный, светлоклеточный, смешанный), степень дифференцировки (Grade) опухоли по классификации FIGO: G1, G2, G3, глубину инвазииопухоли в миометрий (в % от общей толщины стенки матки), наличие инвазии в строму шейки матки и присутствие лимфоваскулярной инвазии (ЛВИ). Также оценивали статус регионарных лимфатических узлов. Семнадцати пациенткам дополнительно выполнено иммуногистохимическое, молекулярно-генетическое исследование операционного материала на предмет наличия POLE-мутации, определения маркеров системы репарации неспаренных оснований (MMR): MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, экспрессии белка p53, рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR). На основании этих данных определяли молекулярный подтип опухоли: POLE-мутированный (в данном исследовании не выявлен), dMMR/MSI-H (дефицит репарации), p53abn (аномальная экспрессия p53), NSMP (неспецифичный молекулярный профиль ER-позитивный), NSMP (неспецифичный молекулярный профиль ER-негативный).

Все статистические расчеты выполнены с использованием программного обеспечения R (версия 4.3.1) и Python (библиотеки SciPy, Statsmodels, scikit-learn, seaborn). Уровень статистической значимости принят за p < 0.05. Для количественных переменных, распределение которых отличалось от нормального (проверено критерием Шапиро-Уилка), данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха (IQR). Для категориальных переменных – абсолютные и относительные частоты. Для сравнения двух независимых групп по количественному признаку применялся U-критерий Манна-Уитни, для трех и более групп – критерий Краскела-Уоллиса с пост-hoc тестом Данна. Оценка силы и направления связи между количественными/порядковыми переменными проводилась с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена (ρ).

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проведенный комплексный статистический анализ данных 34 пациенток, страдающих раком эндометрия, выявил устойчивые и статистически значимые паттерны взаимосвязи между метаболическими параметрами ПЭТ/КТ и ключевыми гистопатологическими характеристиками опухолей.

Наиболее выраженная и статистически значимая зависимость была обнаружена между показателем интенсивности накопления [18F]ФДГ в первичном опухолевом очаге (SUV max) и степенью злокачественности опухоли (Grade). Коэффициент ранговой корреляции Спирмена составил ρ=0.68 (p<0.001), что свидетельствует о сильной положительной связи. При анализе распределения показателя SUVmax по группам четко прослеживалось смещение метаболических показателей в сторону более высоких значений при снижении дифференцировки (рис. 1). Медиана SUVmax для высокодифференцированных опухолей (Grade 1) составила 7,25 (6,10–8,95), для умереннодифференцированных (Grade 2) – 7,22 (6,00–9,05) (p=0,854), в то время как для низкодифференцированных опухолей (Grade 3) этот показатель был существенно выше – 12,80 (10,40–15,70) (p<0,01). Критически важным является результат пост-hoc анализа, который показал, что статистически значимые различия (p<0.01) существуют именно между совокупной группой low-grade (Grade 1-2) и группой high-grade (Grade 3), тогда как внутри группы low-grade различия между Grade 1 и Grade 2 были незначимы (p=0,854). Это позволяет рассматривать SUVmax в первую очередь как показатель, разграничивающий принципиально разные биологические категории опухолей.

Рис. 1. Распределение показателя SUVmax по степени злокачественности опухоли (Grade).

Обнаружена статистически значимая умеренная положительная корреляция между SUVmax и глубиной инвазии опухоли в миометрий (ρ=0,58, p=0,001). При сравнении групп пациенток с ранней инвазией (pT1a, ≤50% толщины миометрия) и глубокой инвазией (>pT1a, >50%) медиана SUVmax в последней группе была достоверно выше: 8,66 (7,10–11,20) против 6,40 (5,50–7,80); p=0,012). Эта закономерность подтверждает гипотезу о том, что опухоли с повышенным гликолизом обладают и большим локально-инвазивным потенциалом.

Анализ выявил, что SUVmax также значимо ассоциирован с другими неблагоприятными прогностическими признаками. Опухоли неэндометриоидных гистологических типов (серозные, светлоклеточные, смешанные) демонстрировали более высокие значения SUVmax по сравнению с типичными эндометриоидными аденокарциномами: медиана 11,02 (9,40–14,10) против 7,45 (6,20–9,00); p=0,038). Наивысшие значения SUVmax  - 13,33 и 16,86 были зафиксированы у пациенток с агрессивными гистологическими типами: смешанная эндометриоидная и серозная аденокарцинома Grade 3, эндометриоидная аденокарцинома Grade 3 с dMMR и метастатическим поражением (рисунок 2). У пациентки с чистой серозной карциномой (ассоциированной с мутацией p53) SUVmax составил всего 7,5, однако отмечались множественные метастазы в регионарные лимфоузлы.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2. На совмещенном ПЭТ/КТ изображении в корональной плоскости определяется метаболически активное образование, исходящее из задней стенки тела матки с высокой метаболической активностью (белая стрелка). Физиологическое накопление РФЛП в правом мочеточнике и мочевом пузыре (желтые стрелки). При гистологическом исследовании  обнаружена серозная карцинома тела матки с поражением правых придатков. SUVmax = 9,95, MTV = 13,73, TLG = 81,6.

 

Наличие лимфоваскулярной инвазии (ЛВИ), являющейся ключевым предиктором лимфогенного метастазирования, также сопровождалось значительным увеличением метаболической активности (медиана SUVmax 11,10 (9,20–13,80) при наличии ЛВИ против 7,22 (6,00–9,10)). Различия в SUVmax в зависимости от поражения стромы шейки матки и гистологически подтвержденного метастазирования в лимфоузлы наблюдались в виде тенденции, но не достигли уровня статистической значимости (p>0.05), что, вероятно, связано с меньшим числом событий в этих подгруппах. Метаболическая активность в лимфоузлах является высокоспецифичным признаком их поражения, но отрицательный результат ПЭТ не исключает наличия микрометастазов (рисунок 3).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3. На совмещенном ПЭТ/КТ изображении в аксиальной плоскости в левых отделах тела матки определяется метаболически активное образование с высокой гликолитической активностью (желтая стрелка). Визуализируются единичные неувеличенные метаболически активные тазовые лимфоузлы (светло-зеленая стрелка. SUVmax = 2,08; SUVmax = 1,67). Физиологическое накопление РФЛП в толстой кишке (желтые стрелки).  При  морфологическом исследовании диагностирована эндометриоидная аденокарцинома тела матки, регионарные лимфоузлы содержат структуры эндометриоидной аденокарциномы. SUVmax = 5,59, MTV = 26,77, TLG = 82.

 

Иммунобиологический подтип  рака эндометрия dMMR (MSI-H) был выявлен у 3 пациенток. SUVmax в этой группе широко варьировал от 6,4 до 16,86, что указывает на гетерогенность группы dMMR, и метаболические характеристики опухоли, вероятно, больше зависят от сопутствующих факторов (Grade, стадия), чем от самого статуса MMR.

Анализ данных по метаболическому объему опухоли (MTV) и общей гликолитической активности опухоли (TLG) выявил ожидаемую сильную корреляцию между этими двумя параметрами (ρ=0,91). Оба показателя повторяли основную тенденцию, демонстрируя более высокие значения в группе Grade 3 и при наличии ЛВИ (рис. 4.). Медиана TLG для Grade 3 опухолей (176.9) была в несколько раз выше, чем для Grade 1-2 (37.6–38.5) вне зависимости от метаболического объема опухоли.

Рис. 4. Взаимосвязь средних значений MTV и TLG со степенью дифференцировки опухоли (Grade).

 

  ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящее исследование, основанное на анализе 34 случаев РЭ, предоставляет убедительные статистические доказательства значимой взаимосвязи между количественными показателями ПЭТ/КТ, отражающими гликолитическую активность опухолевой ткани, и фундаментальными прогностическими факторами заболевания со статистически значимой сильной корреляцией (ρ=0,68, p<0,001). Критически важным является факт, что значимые различия наблюдаются именно между группой low-grade (G1-2) и high-grade (G3) опухолей, в то время как различия внутри группы low-grade (G1 vs G2) оказались несущественными. Это согласуется с биологическим «поведением» опухоли – переход к низкодифференцированному фенотипу сопровождается качественным скачком метаболической активности.

Умеренная корреляция SUVmax с глубиной инвазии (ρ=0,58) и достоверное различие между группами pT1a и  >pT1a подтверждает, что РЭ, характеризующийся высокой гликолитической активностью, обладает и большим инвазивным потенциалом. Поэтому показатель SUVmax может рассматриваться как полезный инструмент для неинвазивной оценки риска глубокой инвазии.

Статистически значимые различия в SUVmax между группами с наличием и отсутствием ЛВИ, а также между эндометриоидными и более агрессивными гистологическими типами, подчеркивают роль ПЭТ/КТ в идентификации опухолей с особенно неблагоприятным биологическим поведением.

Полученные данные согласуются с результатами других исследований. Так, в работе Yang et al. также продемонстрирована значимая связь SUVmax и TLG с высокой степенью злокачественности (Grade 3) и глубиной инвазии миометрия [5]. Budak et al. показали, что пороговые значения SUVmax позволяют разграничивать группы низкого и высокого риска [7]. В отечественной литературе имеются единичные работы, подтверждающие роль ПЭТ/КТ в оценке агрессивности РЭ, однако большинство из них ограничены небольшими выборками. Наше исследование дополняет эти данные детальным анализом не только SUVmax, но и объемных показателей MTV и TLG, а также их взаимосвязи с ЛВИ и неэндометриоидными гистологическими типами. В то же время, в отличие от работы Bezzi et al. [10], мы не выявили статистически значимой связи метаболических параметров со статусом регионарных лимфоузлов, что может быть обусловлено небольшим числом пациенток с гистологически подтвержденными метастазами.

Интересной находкой является вариабельность SUVmax в рамках молекулярных подтипов. В то время как подтип NSMP демонстрировал предсказуемо низкие значения этого показателя, подтип dMMR показал его широкий диапазон.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, количественные метаболические характеристики первичного опухолевого очага по данным ПЭТ/КТ с [18F]ФДГ при раке эндометрия отражают биологическое «поведение» опухоли. Полученные данные обосновывают целесообразность интеграции количественной оценки максимального значения стандартизированного накопления ¹⁸F-ФДГ и общего гликолитического индекса в алгоритмы предоперационного обследования для улучшения стратификации риска, планирования объема операции и адъювантной терапии в рамках концепции персонализированной медицины [10].

About the authors

Elizaveta Lanskaya

ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава России

Author for correspondence.
Email: eli-lans@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-6730-3124
Russian Federation

Eduard Komlichenko

Email: e.komlichenko@gmail.com

Elena Dikareva

Email: dikareva_el@almazovcentre.ru

Eduard Komlichenko

Email: e_komlichenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2943-0883

Elena Koshevaya

Email: koshevaya_eg@almazovcentre.ru

Lyubov Mitrofanova

Email: mitrofanova_lb@almazovcentre.ru

Elena Ulrikh

Email: ulrikh_ea@almazovcentre.ru

Daria Ryzhkova

Email: ryzhkova_dv@almazovcentre.ru

References

Supplementary files