Science and Innovations in MedicineScience and Innovations in MedicineНаука и инновации в медицине2500-13882618-754XFSBEI of Higher Education SamSMU of Ministry of Health of the Russian Federation62703810.35693/SIM627038PsychiatryПсихиатрияReview ArticleGenetic biomarkers related to the population risks of posttraumatic stress disorder development: single nucleotide variants, gene interactions, and haplotypesГенетические маркеры, связанные с рисками развития посттравматического стрессового расстройства: однонуклеотидные варианты, взаимодействие генов и гаплотиповhttps://orcid.org/0000-0002-4015-3162GaydukArsenii Ya.ГайдукАрсений Янович
Russian Federation

Head of the Youth Laboratory on Innovations in Neuropsychiatry, International Centre for Education and Research in Neuropsychiatry

заведующий молодежной лабораторией инновационных технологий в нейропсихиатрии МНОЦН

a.j.gayduk@samsmu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3021-2130SustretovAleksei S.СустретовАлексей Сергеевич
Russian Federation

Head of Laboratory of Human Metagenomics, Professional Center for Education and Research in Genetic and Laboratory Technologies

заведующий лабораторией метагеномики человека НОПЦ ГЛТ

a.s.sustretov@samsmu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9991-6750KokorevDaniil A.КокоревДаниил Андреевич
Russian Federation

Specialist of Laboratory of Human Metagenomics, Professional Center for Education and Research in Genetic and Laboratory Technologies

специалист лаборатории метагеномики человека НОПЦ ГЛТ

d.a.kokorev@samsmu.ruhttps://orcid.org/0009-0009-1737-6366KuznetsovAleksei A.КузнецовАлексей Анатольевич
Russian Federation

Assiatant, International Centre for Education and Research in Neuropsychiatry

лаборант МНОЦН

talking.fish00@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9015-4203GondaXeniaГондаКсения
Russian Federation

PhD, Professor, Department of Psychiatry and Psychotherapy

PhD, профессор кафедры психиатрии и психотерапии

kendermagos@yahoo.comhttps://orcid.org/0000-0002-1471-0885SackAlexander T.СакАлександер T.
Netherlands

PhD, Professor of School for Mental Health and Neuroscience (MHeNs), Faculty of Health, Medicine and Life Sciences

PhD, профессор Школы психического здоровья и нейронаук, факультета здравоохранения, медицины и наук о жизни

a.sack@maastrichtuniversity.nlhttps://orcid.org/0000-0002-4334-1601SyunyakovTimur S.СюняковТимур Сергеевич
Russian Federation

PhD, Chief Specialist of the ICERN; Chief advisor on R&D

канд. мед. наук, главный специалист МНОЦН; советник по науке

sjunja@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9591-49188248-0194SmirnovaDarya A.СмирноваДарья Александровна
Russian Federation

PhD, Director of the International Centre for Education and Research in Neuropsychiatry

канд. мед. наук, директор МНОЦН

d.a.smirnova@samsmu.ruSamara State Medical UniversityФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииNational Research Institute of Public Health and Healthcare ManagementГБУ «Национальный исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента» департамента здравоохранения МосквыSemmelweis UniversityУниверситет ЗеммельвайсаMaastricht UniversityУниверситет МаастрихтаRepublican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Mental HealthРеспубликанский специализированный научно-практический медицинский центр психического здоровья29022024060520249161671502202427022024Copyright ©; 2024, Gayduk A.Y., Sustretov A.S., Kokorev D.A., Kuznetsov A.A., Gonda X., Sack A.T., Syunyakov T.S., Smirnova D.A.Copyright ©; 2024, Гайдук А.Я., Сустретов А.С., Кокорев Д.А., Кузнецов А.А., Гонда К., Сак А.T., Сюняков Т.С., Смирнова Д.А.2024Gayduk A.Y., Sustretov A.S., Kokorev D.A., Kuznetsov A.A., Gonda X., Sack A.T., Syunyakov T.S., Smirnova D.A.Гайдук А.Я., Сустретов А.С., Кокорев Д.А., Кузнецов А.А., Гонда К., Сак А.T., Сюняков Т.С., Смирнова Д.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://innoscience.ru/2500-1388/article/view/627038

The increasing relevance of PTSD issues is associated with the escalation of military conflicts worldwide. Complex biological mechanisms also play a significant role in the pathogenesis of PTSD, including those changes observed in the hippocampus and other brain structures.

Aim – to identify the most significant genetic markers predisposing the risk of PTSD manifestation, which could contribute to the development of targeted interventions focusing on the preventive measures and treatment strategies of this disorder.

A literature search was conducted in the PubMed database using keywords related to the genetics of PTSD, with a publication time restriction from 2018 to 2023. Out of 623 papers, 20 articles met the inclusion criteria, describing molecular-genetic and statistical data, and the sample size of at least 60 patients with a verified PTSD diagnosis, were reviewed and analyzed in detail.

The studies revealed significant associations between PTSD occurrence and single nucleotide variants (SNVs) in the FKBP5 and CRHR1 genes. Particular attention was paid to the interactions between SNVs of different genes and their association with the severity of PTSD clinical manifestations.

Conclusions. Genetic markers, in particular, SNVs in the FKBP5 (rs9470080) and CRHR1 (rs1724402) genes, may play a key role as the risk factors for biological predisposition and the PTSD development. These findings would underlie the targeted interventions integrated into PTSD-related prevention measures and treatment strategies. However, further multicenter and consortium studies with unified design are required to confirm the significance of the identified associations and to specify the epigenetic aspects contributing to the PTSD manifestation and development.

Введение. Клиническая картина посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) включает широкий спектр психопатологических проявлений, отсроченно возникающих после воздействия тяжелого или угрожающего жизни события. Возрастающая актуальность проблемы ПТСР связана с эскалацией военных конфликтов во всем мире. В патогенезе ПТСР значительную роль также играют сложные биологические механизмы, в том числе изменения, наблюдаемые в гиппокампе и других структурах мозга.

Цель обзора – выявить наиболее значимые генетические маркеры, связанные с риском возникновения ПТСР, что могло бы способствовать разработке таргетных вмешательств, направленных на разработку профилактических мер и стратегий терапии этого расстройства. Нами проведен поиск литературы в базе данных PubMed по ключевым словам, связанным с генетикой ПТСР, с ограничением по времени выхода публикаций с 2018 по 2023 год. Из 623 работ 20 статей, отвечающих критериям включения, с описанием молекулярно-генетических, статистических данных и размером выборки не менее 60 пациентов с верифицированным диагнозом ПТСР, были подробно рассмотрены и проанализированы.

Были выявлены значимые ассоциации между возникновением ПТСР и однонуклеотидными вариантами (ОНВ) в генах FKBP5 и CRHR1 (ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и нейроэндокринный путь). Важной исследовательской находкой явилось обнаружение взаимосвязей между однонуклеотидными вариантами определенных генов и тяжестью клинических проявлений ПТСР.

Выводы. Генетические маркеры, в частности однонуклеотидные варианты генов FKBP5 (rs9470080) и CRHR1 (rs1724402), играют ключевую роль как факторы биологической предиспозиции и риска развития ПТСР. Эти данные представляют важное значение для разработки таргетных вмешательств при уточнении мер профилактики и стратегий терапии ПТСР. Однако для подтверждения значимости выявленных ассоциаций «ген – среда» и уточнения эпигенетических аспектов, лежащих в основе манифестации и развития ПТСР, требуется проведение дальнейших мультицентровых и консорциумных исследований по унифицированному дизайну.

ADCYAP1RCRHR1/2DRD2/4FKBP5NR3C1post-traumatic stress disorderSLC6A4ADCYAP1RCRHR1/2DRD2/4FKBP5NR3C1посттравматическое стрессовое расстройствоSLC6A4The article is the part of the "InPsyReSearch project: Priority 2030".Работа была проведена в рамках проекта «Банк инновационных нейропсихиатрических исследований: Приоритет-2030».Kessler RC, Aguilar-Gaxiola S, Alonso J, et al. Trauma and PTSD in the WHO World Mental Health Surveys. Eur J Psychotraumatol. 2017;8(5):1353383. https://doi.org/10.1080/20008198.2017.1353383Yassa MA, Stark CE. Pattern separation in the hippocampus. Trends Neurosci. 2011;34(10):515-525. https://doi.org/10.1016/j.tins.2011.06.006Guzowski JF, Knierim JJ, Moser EI. Ensemble dynamics of hippocampal regions CA3 and CA1. Neuron. 2004;44(4):581-584. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2004.11.003Fox AS, Kalin NH. A translational neuroscience approach to understanding the development of social anxiety disorder and its pathophysiology. Am J Psychiatry. 2014;171(11):1162-1173. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.14040449Dieter JN, Engel SD. Traumatic Brain Injury and Posttraumatic Stress Disorder: Comorbid Consequences of War. Neurosci Insights. 2019;14:1179069519892933. https://doi.org/10.1177/1179069519892933Quinones MM, Gallegos AM, Lin FV, Heffner K. Dysregulation of inflammation, neurobiology, and cognitive function in PTSD: an integrative review. Cogn Affect Behav Neurosci. 2020;20(3):455-480. https://doi.org/10.3758/s13415-020-00782-9Ressler KJ, Berretta S, Bolshakov VY, et al. Post-traumatic stress disorder: clinical and translational neuroscience from cells to circuits. Nat Rev Neurol. 2022;18(5):273-288. https://doi.org/10.1038/s41582-022-00635-8Bromis K, Calem M, Reinders AATS, et al. Meta-Analysis of 89 Structural MRI Studies in Posttraumatic Stress Disorder and Comparison With Major Depressive Disorder. Am J Psychiatry. 2018 1;175(10):989-998. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2018.17111199Afifi TO, Asmundson GJ, Taylor S, Jang KL. The role of genes and environment on trauma exposure and posttraumatic stress disorder symptoms: a review of twin studies. Clin Psychol Rev. 2010;30(1):101-12. https://doi.org/10.1016/j.cpr.2009.10.002Zhang K, Qu S, Chang S, et al. An overview of posttraumatic stress disorder genetic studies by analyzing and integrating genetic data into genetic database PTSDgene. Neurosci Biobehav Rev. 2017;83:647-656. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2017.08.021Zhang L, Hu XZ, Yu T, et al. Genetic association of FKBP5 with PTSD in US service members deployed to Iraq and Afghanistan. J Psychiatr Res. 2020;122:48-53. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2019.12.014Boscarino JA, Adams RE, Urosevich TG, et al. Genetic and Psychosocial Risk Factors Associated with Suicide Among Community Veterans: Implications for Screening, Treatment and Precision Medicine. Pharmgenomics Pers Med. 2022;14;15:17-27. https://doi.org/10.2147/PGPM.S338244Hu Y, Chu X, Urosevich TG, et al. Predictors of Current DSM-5 PTSD Diagnosis and Symptom Severity Among Deployed Veterans: Significance of Predisposition, Stress Exposure, and Genetics. Neuropsychiatr Dis Treat. 2020;16:43-54. https://doi.org/10.2147/NDT.S228802Tamman AJF, Sippel LM, Han S, et al. Attachment style moderates effects of FKBP5 polymorphisms and childhood abuse on post-traumatic stress symptoms: Results from the National Health and Resilience in Veterans Study. World J Biol Psychiatry. 2019;20(4):289-300. https://doi.org/10.1080/15622975.2017.1376114Li G, Wang L, Zhang K, et al. FKBP5 Genotype Linked to Combined PTSD-Depression Symptom in Chinese Earthquake Survivors. Can J Psychiatry. 2019;64(12):863-871. https://doi.org/10.1177/0706743719870505Young DA, Inslicht SS, Metzler TJ, et al. The effects of early trauma and the FKBP5 gene on PTSD and the HPA axis in a clinical sample of Gulf War veterans. Psychiatry Res. 2018;270:961-966. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2018.03.037Kang JI, Kim TY, Choi JH, et al. Allele-specific DNA methylation level of FKBP5 is associated with post-traumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology 2019;103: 1-7. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2018.12.226Jaksic N, Šabić Džananović E, Aukst Margetic B, et al. A Candidate Gene Association Study of FKBP5 and CRHR1 Polymorphisms in Relation to War-Related Posttraumatic Stress Disorder. Psychiatr Danub. 2019;31(2):269-275. https://doi.org/10.24869/psyd.2019.269Gelernter J, Sun N, Polimanti R, et al. Genome-wide association study of post-traumatic stress disorder reexperiencing symptoms in >165,000 US veterans. Nat Neurosci. 2019;22(9):1394-1401. https://doi.org/10.1038/s41593-019-0447-7Wang L, Zhang J, Li G, et al. The ADCYAP1R1 Gene Is Correlated With Posttraumatic Stress Disorder Symptoms Through Diverse Epistases in a Traumatized Chinese Population. Front Psychiatry. 2021;7;12:665599. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.665599Zhang J, Li G, Yang H, Cao C, et al. The main effect and gene-environment interaction effect of the ADCYAP1R1 polymorphism rs2267735 on the course of posttraumatic stress disorder symptoms-A longitudinal analysis. Front Psychiatry. 2022;13:1032837. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1032837Kravić N, Šabić Džananović E, Muminović Umihanić M, et al. Association Analysis of Maoa and Slc6a4 Gene Variation in South East European War Related Posttraumatic Stress Disorder. Psychiatr Danub. 2019;31(2):211-218. https://doi.org/10.24869/psyd.2019.211Taylor MK, Hernández LM, Stump J, et al. Blast exposure interacts with genetic variant 5HTTLPR to predict posttraumatic stress symptoms in military explosives personnel. Psychiatry Res. 2019; 280:112519. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2019.112519Xiao Y, Liu D, Liu K, et al. Association of DRD2, 5-HTTLPR, and 5-HTTVNTR Gene Polymorphisms With Posttraumatic Stress Disorder in Tibetan Adolescents: A Case-Control Study. Biol Res Nurs. 2019;21(3):286-295. https://doi.org/10.1177/1099800419838325Yuan M, Zhu H, Li Y, et al. The DRD2 Taq1A polymorphism moderates the effect of PTSD symptom severity on the left hippocampal CA3 volume: a pilot study. Psychopharmacology (Berl). 2022; 239(11):3431-3438. https://doi.org/10.1007/s00213-021-05882-zHoxha B, Goçi Uka A, Agani F, et al. The Role of TaqI DRD2 (rs1800497) and DRD4 VNTR Polymorphisms in Posttraumatic Stress Disorder (PTSD). Psychiatr Danub. 2019;31(2):263-268. https://doi.org/10.24869/psyd.2019.263Zhang K, Wang L, Cao C, et al. A DRD2/ANNK1-COMT Interaction, Consisting of Functional Variants, Confers Risk of Post-traumatic Stress Disorder in Traumatized Chinese. Front Psychiatry. 2018;9:170. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00170Zhang K, Li G, Wang L, et al. An epistasis between dopaminergic and oxytocinergic systems confers risk of post-traumatic stress disorder in a traumatized Chinese cohort. Sci Rep. 2019;9(1):19252. https://doi.org/10.1038/s41598-019-55936-8Castro-Vale I, Durães C, van Rossum EFC, et al. The Glucocorticoid Receptor Gene (NR3C1) 9β SNP Is Associated with Posttraumatic Stress Disorder. Healthcare (Basel). 2021;9(2):173. https://doi.org/10.3390/healthcare9020173Zhang K, Wang L, Li G, et al. Correlation between hypothalamic-pituitary-adrenal axis gene polymorphisms and posttraumatic stress disorder symptoms. Horm Behav. 2020;117:104604. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2019.104604Qi R, Luo Y, Zhang L, et al. FKBP5 haplotypes and PTSD modulate the resting-state brain activity in Han Chinese adults who lost their only child. Transl Psychiatry. 2020;10(1):91. https://doi.org/10.1038/s41398-020-0770-5Swart PC, Du Plessis M, Rust C, et al. Identifying genetic loci that are associated with changes in gene expression in PTSD in a South African cohort. J Neurochem. 2023;166(4):705-719. https://doi.org/10.1111/jnc.15919Pape JC, Carrillo-Roa T, Rothbaum BO, et al. DNA methylation levels are associated with CRF1 receptor antagonist treatment outcome in women with post-traumatic stress disorder. Clin Epigenetics. 2018;10(1):136. https://doi.org/10.1186/s13148-018-0569-x