Science and Innovations in MedicineScience and Innovations in MedicineНаука и инновации в медицине2500-13882618-754XFSBEI of Higher Education SamSMU of Ministry of Health of the Russian Federation62986210.35693/SIM629862NeurologyНеврологияResearch ArticleThe role of single nucleotide variants of folate cycle genes of a mother with epilepsy in the occurrence of congenital malformations of the fetusРоль однонуклеотидных вариантов генов фолатного цикла матери с эпилепсией в формировании врожденных пороков развития плодаhttps://orcid.org/0000-0002-7996-5213YakuninaAlbina V.ЯкунинаА. В.
Russian Federation

PhD, Associate professor of the Department of neurology and neurosurgery

канд. мед. наук, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии

a.v.yakunina@samsmu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9678-6719UsoltsevaAnna A.УсольцеваА. А.
Russian Federation

assistant of the Department of medical genetics and clinical neurophysiology of the Institute of Postgraduate Education

ассистент кафедры медицинской генетики и нейрофизиологии ИПО

a.usoltseva@list.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3233-8324KalininVladimir A.КалининВ. А.
Russian Federation

PhD, MD, Professor of the Department of neurology and neurosurgery

д-р мед. наук, доцент, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии

v.a.kalinin@samsmu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2594-461XPoverennovaIrina E.ПоверенноваИ. Е.
Russian Federation

PhD, MD, Professor, Head of the Department of neurology and neurosurgery

д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой неврологии и нейрохирургии

i.e.poverennova@samsmu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0947-511XMyakishevaYulia V.МякишеваЮ. В.
Russian Federation

PhD, MD, Head of the Department of general and molecular biology

д-р мед. наук, доцент, заведующая кафедрой общей и молекулярной биологии

yu.v.myakisheva@samsmu.ruSamara State Medical UniversityФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииProfessor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical UniversityФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России0608202415122024942912960204202416062024Copyright ©; 2024, Yakunina A.V., Usoltseva A.A., Kalinin V.A., Poverennova I.E., Myakisheva Y.V.Copyright ©; 2024, Якунина А.В., Усольцева А.А., Калинин В.А., Повереннова И.Е., Мякишева Ю.В.2024Yakunina A.V., Usoltseva A.A., Kalinin V.A., Poverennova I.E., Myakisheva Y.V.Якунина А.В., Усольцева А.А., Калинин В.А., Повереннова И.Е., Мякишева Ю.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://innoscience.ru/2500-1388/article/view/629862

Aim – to study the frequency of single-nucleotide variants (SNV) rs1801133 and rs1801131 of the MTHFR gene; rs1801394 of the MTRR gene, rs1805087 of the MTR gene and rs1051266 of the SLC19A1 gene in women with epilepsy and to evaluate their associations with major congenital malformations (MCM) of the fetus.

Material and methods. The study included 61 women with epilepsy who have children: 20 had different fetal MCM (main group), 41 patients had children born without MCM (comparison group). DNA was extracted from blood, and the genotyping of five SNVs into four genes was analyzed by polymerase chain reaction. The frequencies of genotypes and alleles in the mothers of the main and the comparison group were determined, the differences were assessed using Pearson's chi-squared criterion (χ2) and Fisher's exact criterion.

Results. There were no statistically significant differences in the frequencies of genotypes and alleles for all analyzed SNVs between the main group and the comparison group. There were no statistically significant differences in the frequencies of genotypes and alleles of SNV of the studied genes of the folate cycle in mothers of children with malformations (n = 14) and without malformations (n = 22), taking valproic acid. A statistically significant relationship was revealed between the carrier of a certain haplogroup of the mother and the formation of fetal MCM.

Conclusion. The MCM in a child is a multifactorial phenomenon in which genetic factors with a small effect size can play a significant role only in the case of certain unfavorable combinations.

Цель – изучить частоту носительства однонуклеотидных вариантов (ОНВ) rs1801133 и rs1801131 гена MTHFR; rs1801394 гена MTRR, rs1805087 гена MTR и rs1051266 гена SLC19A1 у женщин с эпилепсией и оценить их ассоциации с врожденными пороками развития (ВПР) плода.

Материал и методы. В исследование была включена 61 больная эпилепсией, имеющая в анамнезе одну и более беременность с известным исходом по наличию ВПР у ребенка. Пациентки были разделены на две группы: у 20 были зарегистрированы различные ВПР плода (основная группа), у 41 пациентки рожденные дети не имели ВПР (группа сравнения). ДНК была выделена из крови, генотипирование пяти ОНВ в четырех генах было проведено методом полимеразной цепной реакции. Были определены частоты генотипов и аллелей у матерей основной группы и группы сравнения, различия были оценены с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (χ2) и точного критерия Фишера.

Результаты. Статистически значимые различия отсутствовали в частотах генотипов и аллелей для всех проанализированных ОНВ между основной группой и группой сравнения (р > 0,05). Не было выявлено статистически значимых различий в частотах генотипов и аллелей ОНВ исследованных генов у матерей детей с ВПР (n = 14) и без ВПР (n = 22), принимающих вальпроевую кислоту (р > 0,05). Выявлена статистически значимая взаимосвязь между носительством определенной гаплогруппы матери и формированием ВПР плода.

Выводы. Исследования носительства отдельных ОНВ генов фолатного цикла в настоящее время не могут быть использованы в качестве достоверного прогностического инструмента ВПР плода у женщин с эпилепсией. Возникновение ВПР у ребенка является мультифакториальным явлением, в котором генетические факторы с небольшим размером эффекта могут играть роль только в случае определенных неблагоприятных комбинаций.

folate cycle genessingle nucleotide variantepilepsypregnancycongenital malformationгены фолатного циклаоднонуклеотидный вариантэпилепсиябеременностьврожденный порок развитияKarlov VA, Vlasov PN, Petrukhin VA, et al. Chapter 32. Female epilepsy. In: Epilepsy in children and adults females and males. Physicians’ manual. M., 2019:672-691. (In Russ.). [Карлов В.А., Власов П.Н., Петрухин В.А., Жидкова И.А., Адамян Л.В. Глава 32. Эпилепсия у женщин. В кн.: Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Руководство для врачей. М., 2019:672-691]. ISBN 975-5-6042641-0-2Meador KJ. Effects of Maternal Use of Antiseizure Medications on Child Development. Neurol Clin. 2022;40(4):755-768. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ncl.2022.03.006Holmes LB, Quinn M, Conant S, et al. Ascertainment of malformations in pregnancy registries: Lessons learned in the North American AED Pregnancy Registry. Birth Defects Res. 2023;115(14):1274-1283. DOI: https://doi.org/10.1002 / bdr2.2188Laganа AS, Triolo O, D'Amico V, et al. Management of women with epilepsy: from preconception to post-partum. Arch Gynecol Obstet. 2016;293(3):493-503. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-015-3968-7Dmitrenko DV, Shnayder NA, Egorova AT. Epilepsy and pregnancy. M., 2014. (In Russ.). [Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Егорова А.Т. Эпилепсия и беременность. М., 2014]. ISBN 978-5-98495-025-1Keni RR, Jose M, Sarma PS, Thomas SV. Kerala Registry of Epilepsy and Pregnancy Study Group.Teratogenicity of antiepileptic dual therapy: Dose-dependent, drug-specific, or both? Neurology. 2018;90(9):e790-e796. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005031Cohen JM, Alvestad S, Cesta CE, et al. Comparative Safety of Antiseizure Medication Monotherapy for Major Malformations. Ann Neurol. 2023;93(3):551-562. DOI: https://doi.org/10.1002/ana.26561Dmitrenko DV, Shnayder NA, Strotskaya IG, et al. Mechanisms of valproate-induced teratogenesis. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2017;1S:89-96. (In Russ.). [Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Строцкая И.Г., и др. Механизмы вальпроат-индуцированного тератогенеза. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;спецвыпуск 1:89-96]. DOI: https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1S-89-96Shengelia МO, Bespalova ON, Shengelia ND, et al. Folate-dependent congenital malformations of the fetus. Womens health and reproduction. 2022;1(52):49-57. (In Russ.). [Шенгелия М.О., Беспалова О.Н., Шенгелия Н.Д., Балдин А.В. Фолатзависимые врожденные пороки развития плода. Женское здоровье и репродукция. 2022;1(52):49-57]. URL: https://whfordoctors.su/statyi/folatzavisimye-vrozhdjonnye-poroki-razvitija-ploda/Sijilmassi O, Del Río Sevilla A, Maldonado Bautista E, Barrio Asensio MDC. Gestational folic acid deficiency alters embryonic eye development: Possible role of basement membrane proteins in eye malformations. Nutrition. 2021;90:111250. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nut.2021.111250Almekkawi AK, Al Jardali MW, Daadaa HM, et al. Folate Pathway Gene Single Nucleotide Polymorphisms and Neural Tube Defects: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2022;12(10):1609. DOI: https://doi.org/10.3390/jpm12101609Liew SC, Gupta ED. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. European journal of medical genetics. 2015;58(1):1-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2014.10.004Levin BL, Varga E. MTHFR: Addressing Genetic Counseling Dilemmas Using Evidence-Based Literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901-11. DOI: https://doi.org/10.1007 / s10897-016-9956-7Kokh NV, Slepukhina AA, Lifshits GI. Folate cycle: review and practical recommendations for the interpretation of the genetic tests. Medical genetics. 2015;11:3-8. (In Russ.). [Кох Н.В., Слепухина А.А., Лившиц Г.И. Фолатный цикл: обзор и практические рекомендации по интерпретации генетических тестов. Медицинская генетика. 2015;11:3-8]. DOI: https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2015-11-3-8Findley TO, Tenpenny JC, O'Byrne MR, et al. Mutations in folate transporter genes and risk for human myelomeningocele. Am J Med Genet A. 2017;173(11):2973-2984. DOI: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38472Taiwo ET, Cao X, Cabrera RM, et al. Approaches to studying the genomic architecture of complex birth defects. Prenat Diagn. 2020;40(9):1047-1055. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.5760Dewelle WK, Melka DS, Aklilu AT, et al. Polymorphisms in Maternal Selected Folate Metabolism-Related Genes in Neural Tube Defect-Affected Pregnancy. Adv Biomed Res. 2023;12:160. DOI: https://doi.org/10.4103/abr.abr_103_22Godbole K, Gayathri P, Ghule S, et al. Maternal one-carbon metabolism, MTHFR and TCN2 genotypes and neural tube defects in India. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011;91:848-56. DOI: https://doi.org/10.1002/bdra.20841Ouyang S, Li Y, Liu Z, Chang H, Wu J. Association between MTR A2756G and MTRR A66G polymorphisms and maternal risk for neural tube defects: A meta-analysis. Gene. 2013;515:308-12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2012.11.070Boyle EA, Li YI, Pritchard JK. An expanded view of complex traits: from polygenic to omnigenic. Cell. 2017;169(7):1177-1186. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.038Finnell RH, Caiaffa CD, Kim SE, et al. Gene environment interactions in the etiology of neural tube defects. Front Genet. 2021;10;12:659612. DOI: https://doi.org/10.3389/fgene.2021.659612Choi SW, Mak TS. O'Reilly P.F. Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses. Nat Protoc. 2020;15(9):2759-2772. DOI: https://doi.org/10.1038 /s41596-020-0353-1