Пироптоз как один из факторов клеточной гибели и ремоделирования поврежденной ткани при сахарном диабете второго типа

Полный текст

Сахарный диабет (СД) в настоящее время представляет собой многостороннюю медицинскую проблему, поскольку в патогенезе заболевания оказываются вовлечены практически все органы и системы человеческого организма. СД представляется одной из серьезнейших медико-социальных и экономических проблем здравоохранения для многих, отмечается стремительный рост заболеваемости, в особенности СД2 [1]. Ожидается, что при сохранении темпов роста заболеваемости к 2025 г. заполняемость койко-мест в медицинских учреждениях возрастет минимум в 2 раза. Неуклонный рост больных данной патологии во всем мире неизбежен [2]. Несмотря на высокую распространенность СД среди населения, которая приобрела, характер пандемии, остается много не изученных вопросов, касающихся развития заболевания, методов профилактики и лечения [3, 4].

СД2 приводит к высокой смертности, ранней инвалидизации, отсутствие возможности вести полноценную качественную жизнь, постоянные затраты на здравоохранение оставляют данную проблему актуальной среди врачей и является важной задачей для решения [5].

СД2 – многофакторное хроническое заболевание обмена веществ, характеризующееся хронической гипергликемией вследствие инсулинорезистентности (ИР).

В основе данного типа заболевания лежит снижение чувствительности инсулинозависимых тканей к действию инсулина ИР [6]. ИР при СД2 проявляется как в отношении эндогенного, так и экзогенного инсулина (острые воспалительные состояния, оперативные вмешательства, острый инфаркт миокарда, инсульт и др.) [7]. Глобальная эпидемия данной патологии связана в первую очередь с СД2, который является наиболее распространенной формой диабета, по последним данным литературы, приходится более 90 % случаев. Характеризуется хроническим воспалением, вызванным многочисленными факторами риска, и активацией иммунопатологической системы [8].

Этиологические факторы и механизм возникновения СД2, несомненно, считаются сложным разделом. Высокий риск развития и распространения данной патологии вносят ассоциацию полигенетических факторов (низкая физической активность, неправильный образ жизни, избыточное и нездоровое питание, курение, стресс, воздействие внешней среды и т. д.).

ИР в периферических тканях, недостаточная масса и функция β-клеток ПЖЖ были признаны основными механизмами в патогенезе СД2 [9]. В соответствии с новыми данными литературы, СД2 представляет собой патологию воспалительной природы с гетерогенным и полигенетическим механизмом поражения [10]. Доказано, что патогенез его связан с системным латентным вялотекущим воспалительным процессом. Цитокины воспалительные и хемокины жировой ткани (ЖТ) попадают в кровоток и влияют на клетки и ткани, включая ЖТ, мышцы, печень, β-клетки, что в конечном итоге ухудшают и нарушают функции β-клеток ПЖЖ [11]. Как типичное многофакторное метаболическое заболевание, СД2 включает изменения и взаимодействия различных метаболических путей, таких как углеводы, аминокислоты и липиды.

Было высказано предположение, что метаболиты являются не только конечными точками биохимических процессов, но также играют критическую роль в качестве регуляторов прогрессирования заболевания. Например, избыток свободных жирных кислот может привести к снижению утилизации глюкозы в скелетных мышцах и индуцировать резистентность к инсулину. Нарушение метаболизма аминокислот с разветвленной цепью способствует накоплению токсичных промежуточных продуктов метаболизма и способствует дисфункции митохондрий β-клеток, передаче сигналов стресса и апоптозу и пироптозу [12].

Эндокринная система вместе с иммунной влияют на метаболизм, при дисфункции этих систем начинается системное воспаление, сопровождаемое нарушением чувствительности к инсулину [11].

В современном представлении данной патологии, подтвержденном научными публикациями, также считают, что активную роль в патогенезе СД2, кроме гормона инсулина, играют другие контррегуляторные гормоны, куда относится окислительный стресс и модификация внеклеточного матрикса (ВКМ) [10]. Окислительный стресс – (ОС)-метаболическое нарушение, опосредованное дисбалансом биохимических процессов, которые являются источником к повышенной выработке активных форм кислорода (АФК) и системой антиоксидантной защиты организма. Он играет повсеместную роль в развитии огромного количества неинфекционных заболеваний и связанн с метаболической дисфункцией, может воздействовать на изменения в окислительно-восстановительном балансе. В последнее время появляются многочисленные доказательства и растет информация того, что особенно СД2 в значительной степени модулируется ОС. АФК практически во все клеточные элементы вносят химические изменения, также оказывают негативное влияние на β-клетки ПЖЖ, и влияет на выработку гормона инсулина.

Ключевым фактором развития СД2 является хроническая гипергликемия, которая индуцирует повреждающие биологические процессы, включая модификации (ВКМ), как накопление компонентов матрикса. Последнее изменяет жесткость ВКМ, запуская фиброз, воспаление и патологический ангиогенез [13]. На деградацию ВКМ через активацию проколлагеназы-1 влияют матриксные металлопротеиназы (MMP) и тканевой ингибитор металлопротеиназ (TIMP), которые являются решающим фактором дезорганизации матрикса. ММР относится к семейству внеклеточных протеаз, вырабатываемых различными клеточными элементами, а именно иммунными клетками. ММР имеют две основные вариации: в первом случаи они присоединены к плазматической мембране, во втором варианте секретируются из клетки [14]. Матриксные металлопротеазы (ММП) играют важную роль в сосудистой системе кровообращения, обеспечивают пролиферацию, миграцию, пироптоз клетки, участвующие в воспалительном процессе, а также апоптоз. В благоприятных физиологических условиях организма ММР и их виды (ММР-1, ММР-2, ММР-9, ММР-10, ММР-11, ММР-13) не экспрессируются, но при активации и прогрессировании патологического процесса наблюдается повышенная экспрессия MMP, и они сами являются активными инициаторами в развитии ремоделирования биологических структур [15]. При СД2 изменения общего характера, а именно атеросклеротические изменения в сосудистом русле, начинаются на 8–10 лет раньше, чем в общей популяции, что, связано с развитием субклинического воспаления на фоне общего нарушения обмена веществ [8, 16].

В настоящее время пристальное внимание направлено на новую сигнальную мишень при диабете, где воспаление индуцирует каспазозависимую гибель клеток, пироптоз, вовлекая активаторы Nek7-GBP5 для активации инфламмасомы, NLRP3, дестабилизирует структуру паренхиматозных органов и неоваскуляризацию [17, 18].

В 1992 г. А. Zychlinsky и соавт. показали, что Shigella flexneri индуцирует гибель макрофаги. Процесс связан со специфическим ингибитором каспазы-1 Ac-YVAD-CHO, благодаря которому подвергаются блокировке и уничтожению макрофагов. В начале ХХ века M. A. Brennan и B. T. Cookson развернуто описали процесс саморазрушения клеток винфицированных Salmonella typhimurium макрофагов. Процессу разрушения клеток авторы дали определение «смерть в огне» – пироптоз. Позже появились другие новые публикации, где этот же механизм гибели макрофагов был вызван альтернативными патогенами [19]. Пироптоз, т. е. каспаза-1-зависимая воспалительная форма гибели клетки, приводит к дисфункции тканей или к повреждению патогенными факторами клеточных структур. Необходимо усиление прокаспазы-1 для переработки цитокинов про-IL-1β, ипро-IL-18, которые образуются в комплексах белковых макромолекул, обозначаемых инфламмасомами.

Инфекционные процессы – это процессы, где участвует каспаза-4,-5 в соединении с инфламмасомами и вызываются грамотрицательными бактериями. Изначально он идентифицированн как врожденный иммунитет, который является защитным механизмом. На сегодняшний день наблюдений смело можно утверждать, что пироптоз влияет не только на усиленное патогенное размножение внутри клетки, но и на другие факторы. В научных публикациях описано, что при СД2 уровень каспазы-1 увеличен, предполагается, что это является следствием пироптоза [20].

Пироптоз идентифицируется как провоспалительная запрограммированная гибель клеток, опосредуемая семейством белков газдерминов (gasdermins, GSDMs) сопровождающаяся высвобождением провоспалительных сигналов. Имеет важное значение для врожденного иммунитета. Инфламмасомы представляют собой внутриклеточные белковые комплексы, которые расщепляют газдермин D (GSDMD), образуя структурно стабильные поры в клеточной мембране, впоследствии индуцируя пироптоз.

Обширные сведения демонстрируют нам, что инфламмасомы и пироптоз способствуют прогрессированию воспалительных заболеваний метаболических нарушениий повреждения нервных тканей и образованию опухолевых процессов. Метаболические нарушения обмена веществ при СД2 характеризуются гипергликемией, ИР и вялотекущим хроническим воспалением. Аберрантный пироптоз имеет основное значение в возникновении осложнений и прогрессировании СД2 [21].

В литературных источниках в основном обсуждается 2 независимых относительных механизма индукции пироптоза. В первом случаи, идет образование сигнала в плазматической мембране внеклеточными идентичными рецепторами (TLR), во втором – в цитоплазме происходит генерация сигнала идентичным рецепторам (NLR) [22]. При апоптозе и пироптозе выслеживается фрагментация ДНК и конденсация хроматина [20]. При апоптозе каспаза-1 активизирует дезоксинуклеазу, которая делит ДНК на 200 пар фрагментов нуклеотидов и активирует эндонуклеазу, при пироптозе эти процессы не наблюдаются. Также при пироптозе гибель клетки может и не происходить за счет отсутствия лизиса.

Больные с СД2 более восприимчивы к инфекционным процессам, ишемическим явлениям и к замедлению репаративной регенерации тканей. Современные представления патогенетических механизмов рассматривались, как неблагоприятное действие СД2 на атеросклероз и воспаление, также нарушаются при этом ангиогенез, образование коллатеральных артерий и восстановление мышечной ткани. Среди многих патологий, приводящих к необратимым нарушениям микроциркуляторного русла, при пироптозе первоочередную позицию отводят СД2 [23, 24].

Многочисленными исследованиями показано и доказано, что при СД2 наблюдаются сосудистые нарушения, нарушается тонус эндотелия и, соответственно, увеличивается капиллярная фильтрация жидкости в тканях со снижением скорости лимфотока и обеспечиваются условия для образования отека в межклеточном пространстве. Также является начальным процессом к отложению в коже и подкожной клетчатке коллагена и гликозаминогликанов и является пусковым механизмом пироптоза, хронической воспалительной реакцией с участием форменных элементов крови (моноцитов/макрофагов/ лимфоцитов). Лимфатические нарушения приводят к дисфункции местного иммунитета. Одним из основных факторов, определяющих тяжесть течения СД2, является развитие макро- и микроангиопатий, в основе которых лежит дисфункция сосудистой системы [25]. Помимо свойственных диабетической микроангиопатии морфологических нарушений, характеризующихся уплотнением базальной мембраны стенок микрососудов, пролиферацией эндотелия, накоплением PAS-положительных веществ, которые приводят к их сокращению и облитерации, а также патофизиологических нарушений в системе гемостаза в виде прогрессирования сосудистотромбоцитарного и коагуляционного звеньев, уменьшением антикоагулянтной активности и снижением фибринолиза, определяющее значение придается функциональным изменениям.

Дисфункция микрогемодинамики при СД2 может быть выражена как депрессия сосудистого тонуса, где немаловажную роль играют нейрогенные механизмы [26]. Эти нарушения в конечном итоге приводят к недостаточности трофики тканей и органов, укреплению явлений аутоинтоксикации конечными продуктами обмена, уменьшению адаптационных резервов и полиорганным нарушениям [27, 28]. При прогрессировании и рецидивированнии ангиопатии и воспалительного процесса у лиц старшей возрастной группы процесс переходит в хроническую форму, может способствовать развитию различных осложнений СД [15, 16, 29].

Согласно современным научным критериям, ведущими патогенетическими звеньями развития осложнений СД2 являются ишемия, нейропатия, ангиопатия и инфекция. Они часто приводят к таким тяжелым осложнениям, как гнойно-некротические поражения, дисфункция органов мишеней, системный атеросклероз сосудов; установлено нарушение функциональной способности эндотелиальной системы, которая увеличивается при прогрессировании тяжести данной патологии [30].

Также нужно обращать внимание при наблюдении больного с СД2 на патологически пораженные и измененные ткани кожи, которые могут проявляться замедлением регенерации раневых поверхностей, воспалением, актиномикозами и другими патологическими признаками, которые и являются началом диабетического осложнения [31, 32]. Диабетическая язва стопы (DFU) является одним из частых и грозных осложнений диабета, особенно у лиц возрастной группы. Было огромное количество научных публикаций, посвященных данной проблеме, но вопрос остается актуальным, и продолжаются научные исследования с целью выявления механизмов репаративного заживления диабетических ран [33]. Разработки новых терапевтических средств и скрининга биоактивного раневого перевязочного материала для качественного лечения диабетической язвы стопы не прекращаются. Планируется, что в недалеком будущем, применяя накопленный багаж знаний из прошлого опыта и современные исследования, будет создана усовершенствованная экспериментальная модель для DFU [12, 15, 34, 35].

Доскональное исследование и изучения механизмов и биомаркеров, связанных с пироптозом как провоспалительная запрограммированная гибель клеток может дать важную информацию о патофизиологии СД2 и породить к новым и ценным терапевтическим подходам в лечении этого тяжелого заболевания, особенно у людей пожилого и старческого возраста [36].

Оценка современных аспектов этиологических и патогенетических нарушений дает нам возможность разработать гораздо продуктивные методы диагностики, лечения и профилактики развития осложнений у больных среднего и пожилого возраста с СД2. Пироптоз является одной из форм ярких клинических воспалительных процессов, которая активно предрасположена к размножению микроорганизмов в патогенном очаге, в особенности у больных СД2, где уже присутствует благоприятная среда для инфицирования. При пироптозе происходит усиленное поглощение или дисфункция пораженных клеток хозяина. Активация прокаспазы-1, которая активно участвует в процессах пироптоза, апоптоза и некроза, нужна для удаления неинформативных и приводящих к гибели клеток. Трудное заживление раневого дефекта у больных СД2 в особенности у лиц среднего и пожилого возраста происходит за счет постоянно рецидивирующего воспалительного процесса, где и нарушается ремоделирование сосудистой стенки, нарушается синтез компонентов ВКМ, происходит нарушение коллагена I и III типа, что приводит к нарушению образования матрикса соединительной ткани.

Об авторах

Альбина Борисовна Кубанова

Автор, ответственный за переписку.
Email: albina.kubanowa@yandex.ru

доцент, кандидат медицинских наук

Список литературы

Дополнительные файлы