New causative agents of respiratory tract diseases in immunocompromized patients (a review)

Danir D. Ismatullin; Исматуллин Д. Д.; Maksim O. Zolotov; Золотов Максим Олегович; Artem V. Lyamin; Лямин А. В.; Tatyana R. Nikitina; Никитина Т. Р.; Elena A. Zheleznova; Железнова Е. А.; Aleksandr V. Zhestkov; Жестков А. В.

doi:10.35693/2500-1388-2019-4-3-19-24

Новые возбудители заболеваний респираторного тракта у иммунокомпрометированных пациентов (обзор литературы)

Авторы: Исматуллин Д.Д.¹, Золотов М.О.¹, Лямин А.В.¹, Никитина Т.Р.¹, Железнова Е.А.¹, Жестков А.В.¹
Учреждения:
1. ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
Выпуск: Том 4, № 3 (2019)
Страницы: 19-24
Раздел: Инфекционные болезни
Статья опубликована: 15.09.2019
URL: https://innoscience.ru/2500-1388/article/view/43744
DOI: https://doi.org/10.35693/2500-1388-2019-4-3-19-24
ID: 43744

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Поражение органов дыхания занимает одну из лидирующих позиций в структуре всех заболеваний взрослого и детского населения нашей страны. Отчасти это связано с увеличением количества пациентов с первичными и вторичными иммунодефицитами, больных с анатомическими аномалиями дыхательных путей и другими заболеваниями бронхолегочной системы.

Классическими возбудителями, вызывающими болезни органов дыхания бактериальной природы, как правило, являются: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., а также другие представители семейства Enterobacteriacae. Но с каждым годом в научной литературе описывается все больше микроорганизмов – возбудителей инфекционных заболеваний различной локализации у человека, клиническое значение которых долгое время оставалось малоизученным. К таким патогенам относят представителей крупных семейств Corynebacteriaceae, Mycobacteriaceae, Nocardiaceae.

Клиницистам необходимо учитывать возможные нарушения в функционировании иммунной системы у пациентов с поражением органов дыхания, а также широкий спектр возбудителей, поражающих респираторный тракт. Для успешного ведения таких больных важно тесное взаимодействие врачей-пульмонологов, бактериологов и аллергологов-иммунологов.

Ключевые слова

иммунодефицитные состояния, Nocardia, Grodonia, Tsukamurella, Rhodococcus

Полный текст

ИДС – иммунодефицитное состояние; ПИД – первичный иммунодефицит; ВИД – вторичный иммунодефицит; ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких; ПЦР – полимеразная цепная реакция.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время поражение органов дыхания занимает одну из лидирующих позиций в структуре всех заболеваний взрослого и детского населения нашей страны. Отчасти это связано с увеличением количества пациентов с первичными и вторичными иммунодефицитами, особенно ВИЧ-инфицированных, больных с анатомическими аномалиями дыхательных путей и другими заболеваниями бронхолегочной системы. Отдельно можно выделить группу пациентов, которые находятся на иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов. Нарушения работы иммунной системы неизбежно приводят к изменению спектра возбудителей, вызывающих поражение различных органов и систем организма человека, особенно респираторного тракта.

К основным функциям иммунной системы относятся распознавание генетически чужеродных веществ (экзо- или эндогенного происхождения), их удаление из макроорганизма и запоминание антигенов. За счет этого обеспечивается поддержание гомеостаза.

Иммунную защиту человека формируют два механизма: врожденный и адаптивный. К врожденному относятся: факторы естественной защиты (кожа, слизистые оболочки), клеточные (макрофаги, дендритные клетки, натуральные киллеры и др.) и гуморальные (компоненты комплемента, белки острой фазы воспаления, интерфероны и др.). К адаптивным факторам относятся лимфоциты (Т-, В-лимфоциты и их субпопуляции). Отличительной особенностью адаптивного иммунитета является способность к специфичному распознаванию антигенов и формированию иммунологической памяти [1].

При возникновении генетических аномалий или под воздействием неблагоприятных эндо- или экзогенных факторов могут возникать нарушения в работе иммунной системы. К основным проявлениям патологии иммунной системы относятся иммунодефицитные состояния (ИДС), аллергические, аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания [2].

Иммунодефицит – это снижение количественных показателей, а также функциональной активности основных компонентов иммунной системы, которое ведет к нарушению защиты организма от патогенов и проявляется в повышении заболеваемости различными инфекциями [3].

Среди ИДС выделяют первичные иммунодефицитные состояния (ПИД), вторичные иммунодефициты (ВИД) и «физиологические ИДС», связанные, например, с возрастными изменениями в иммунной системе [4].

Одним из основных признаков ИДС являются рецидивирующие инфекционные заболевания, которые характеризуются вялым течением, тяжело поддаются этиотропному лечению. Кроме того, локализация и спектр возбудителей могут меняться в широком диапазоне [5, 6, 7].

Впервые ПИД был описан в 1952 году американским педиатром О. Брутоном [8]. В настоящее время выделяют более 200 различных первичных иммунодефицитов, а их частота встречаемости в человеческой популяции варьируется. Так, частота селективного дефицита IgA достигает 1:500, однако для большинства ПИД этот показатель составляет 1:50 000 – 1:100 000 [9]. Первичные иммунодефициты возникают в результате генетического нарушения в звеньях иммунной системы. Могут возникать поражения гуморального или клеточного звена иммунитета, дефект фагоцитоза, компонентов системы комплемента. Для ПИД характерны стойкие нарушения функции поврежденного компонента иммунитета, отмечающиеся стабильностью и постоянными изменениями при проведении лабораторных исследований.

ОПИСАНИЕ В ЛИТЕРАТУРЕ МИКРООРГАНИЗМОВ – ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

С каждым годом в научной литературе описывается все больше микроорганизмов – возбудителей инфекционных заболеваний различной локализации у человека, клиническое значение которых долгое время оставалось малоизученным. В частности, ежегодно увеличивается доля в структуре заболеваний верхних и нижних дыхательных отделов респираторной системы медленно и быстрорастущих микроорганизмов из порядка Actinomycetales.

К этим микроорганизмам можно отнести представителей крупных семейств Corynebacteriaceae, Mycobacteriaceae, Nocardiaceae [10], среди которых отдельно выделяют представителей родов, имеющих определенную особенность клеточной стенки. Она состоит в высоком содержании миколовых кислот (хемотип IV), во многом определяющих особенности патогенеза этих микроорганизмов при попадании в макроорганизм, а именно – кислотоустойчивость, и как следствие защиту от фагоцитоза. Наиболее развита данная особенность строения у представителей родов Gordonia, Mycobacterium, Nocardia, Rhodococcus, Tsukamurella.

Род Tsukamurella представлен неподвижными, грамположительными, палочковидными, споронеобразующими, облигатными аэробами. Эти микроорганизмы довольно часто меняли свое название, после того как впервые был выделен в 1941 году Steinhaus из мицетом и яичников клопа [11]. После этого неоднократно выделялись при микробиологическом исследовании почвы, ила и различных органов членистоногих [12].

Окончательное название род приобрел, после того как японские микробиологи Tsukamura вместе с Mizuno выделили новый микроорганизм Gordona aurantiaca из образцов мокроты пациента с туберкулезом и хронической обструктивной болезнью легких [13]. Уже в 1982 году Tsukamura и Kawakami описали первый случай заболевания легких у человека, вызванного G. Aurantiaca [14].

В течение 70-х и 80-х годов G. aurantiaca была переименована в Rhodococcus aurantiacus в связи с тем, что эти бактерии обладают схожими морфологическими и культуральными особенностями и являются близкородственными. Но после того как в 1988 году Collins и соавторы расшифровали последовательность 16S рРНК, было предложено переименование G. aurantiaca в Tsukamurella aurantiaca [15]. В настоящее время у пациентов чаще всего выделяются следующие представители рода Tsukamurella: T. paurometabola, T. wratislaviensis, T. pulmonis, T. inchonensis [12, 16]. Наиболее часто бактерии этого рода вызывают катетер-ассоциированную бактериемию у пациентов с патологией кроветворной системы, злокачественными новообразованиями и у пациентов, которым проводятся постоянные внутривенные процедуры [17, 18].

Описаны случаи выделения Tsukamurella у пациентов с менингитами и абсцессами мозга, перитонитами, кератитами и конъюнктивитами, при кожных инфекциях различной локализации, средних отитах и поражениях верхних и нижних дыхательных путей [19, 20, 21]. Также стоит отметить, что были описаны случаи коинфекции T. tyrosinosolvens и микобактерии, вызывающей туберкулез M. bovis, при этом вызванная Tsukamurella инфекция легких имеет схожую клиническую картину с туберкулезом. В литературе также указаны случаи инфекции при наличии протезов коленного сустава и при наличии кардиостимуляторов [22, 23].

С внедрением и широким применением инновационных методов лабораторной и инструментальной диагностики количество новых случаев выделения бактерий из рода Tsukamurella будет только увеличиваться.

Rhodococcus – род аэробных микроорганизмов, споронеобразующих, неподвижных грамположительных бактерий, находящихся в близкородственных связях с микобактериями и коринебактериями. Большинство авторов относят вызванные ими инфекции к зоонозам.

Чаще всего инфицирование представителями данного рода бактерий происходит воздушно-пылевым путем при их попадании на слизистые оболочки верхних дыхательных путей из почвы, воды, при вдыхании аэрозоля или при тесном контакте с животными [24]. Наиболее подвержены заражению работники сельского хозяйства, которые находятся в постоянном контакте с перечисленными факторами передачи.

Впервые бактерии рода Rhodococcus были выделены в 1923 году у овец с пневмонией, после этого были зарегистрированы частые случаи выделения микроорганизма у многих травоядных животных, особенно у жеребят. В 1967 году отмечен первый случай заболевания человека, который находился на терапии системными кортикостероидами [25]. В последние годы чаще регистрируются случаи инфицирования у иммунокомпрометированных пациентов.

Род Rhodococcus включает следующие патогенные для человека виды: R. equi, R. erythropolis, R. gordoniae, R. fascians (R. luteus) и R. rhodochrous complex. В большинстве случаев выделения родококков неоднократно были идентифицированы как R. equi, и в литературе чаще описаны случаи заболевания именно этим видом бактерий.

Что касается клинического значения, наиболее распространен описанный вид микроорганизмов у иммунокомпрометированных пациентов, больных с онкологическими заболеваниями легких, страдающих гематологическими заболеваниями, саркоидозом, и после трансплантации [26, 27]. Наиболее часто инфекции, вызванные родококками, клинически протекают в форме пневмонии, но из-за особенностей и сложностей микробиологической идентификации из биоматериала возбудитель выделяется достаточно редко. Помимо этого, авторами указаны случаи раневых инфекций, катетер-ассоциированного сепсиса и абсцессов различной локализации [28]. Довольно важно отметить, что были зарегистрированы случаи передачи R. equi от человека к человеку у двух ВИЧ-инфицированных мужчин, живущих вместе [29].

Ежегодно зарубежными авторами как в Европе, так и в Америке описываются случаи выделения и идентификации из клинического материала бактерий из рода Nocardia. Эти микроорганизмы были впервые выделены в 1888 году ветеринаром Э. Нокардом из материала от крупного рогатого скота. Далее ученый Trevisan дал выделенному изоляту видовое название N. farcinica. После этого в 1954 году N. farcinica стала одним из типовых видов для этого рода. Впоследствии длительный период времени происходило довольно большое количество таксономических изменений в связи со структурными особенностями бактерий, а именно из-за высокого содержания длинноцепочечных миколовых кислот Nocardia и схожестью с родом Mycobacterium. Также определенная «путаница» возникала из-за схожих свойств с грибами, при микроскопии и окраске по Граму демонстрируется характерное разветвление бактериальной клетки.

Довольно много разногласий было в связи с различной антимикробной чувствительностью внутри вида N. asteroides, что в дальнейшем дало основание для разделения на 6 групп. После появления 16S рРНК секвенирования были выделены следующие таксономические единицы: N. abscessus, N. Brevicatena / N.paucivorans, N. nova complex, N. transvalensis complex, N. farcinica и N. cyriacigeorgica. На данный момент род Nocardia представлен более 80 видами бактерий, многие из которых могут вызывать те или иные инфекционные поражения органов и тканей. Нокардии представлены грамположительными бациллами с характерной разветвленной нитевидной формой, не образующие спор и капсулы, неподвижные, все представители обладают выраженной кислотоустойчивостью из-за высокого содержания в клеточной стенке миколовых кислот [30].

Инфицирование человека нокардиями может происходить воздушно-капельным (легочный нокардиоз – пневмония, абсцесс легкого и поражения полости рта) или контактным путем – через порез или поврежденную кожу (кожный нокардиоз – целлюлит, язвы). Кроме того, возможна диссеминация возбудителя из первичного очага инфекции в мозг, почки, суставы, сердце, глаза и кости [31, 32]. До 70% случаев заражения нокардиями приходится на легочные поражения. Также возможны внутрибольничные вспышки нокардиозов у катетеризованных пациентов или у больных в послеоперационном периоде [33].

Инфекции, вызываемые Nocardia spp., обычно встречаются у лиц с иммунодефицитами, в том числе у ВИЧ-инфицированных, имеющих легочные поражения, страдающих хроническим алкоголизмом, у пациентов после трансплантации органов и находящихся на постоянной системной кортикостероидной терапии. В развитых странах, в том числе в Соединенных Штатах Америки, было отмечено, что более 60% нокардиоза у человека встречается у людей с ослабленным иммунитетом, при этом мужчины более подвержены инфицированию, чем женщины (3:1) [34, 35, 36, 37]. В 13-летнем анализе наиболее распространенных состояний, связанных с нокардиозом легких, было выделено несколько основных групп риска: лечение стероидами (64,5%), состояние после трансплантации органов (29%), ХОБЛ (23%), ВИЧ-инфекция (19%) и употребление алкоголя (6,5%) [37].

Симптомы нокардиоза неспецифичны, заболевание характеризуется хроническим течением [38]. Изменения на рентгенограмме грудной клетки могут варьировать от уплотнений и полостных узлов до масс и интерстициальных поражений, чаще в верхних долях легких [39]. Трудности в постановке диагноза нокардиоза вызывают отсутствие какого-либо пато-гномоничного, клинического или рентгенологического признака, а также определенные сложности в микробиологической диагностике. Поздняя постановка диагноза приводит к задержке терапии, что является предиктором более высокой смертности у этих пациентов [40, 41].

Представители Nocardia spp. чувствительны к большинству антибиотиков группы â-лактамов, в последнее время отмечается рост резистентности микроорганизма к противомикробным препаратам [41]. Линезолид, ампициллин, эритромицин могут быть использованы для лечения нокардиоза. Проведенное в США десятилетнее ретроспективное исследование чувствительности различных видов нокардий к антибиотикам показало, что более 50% изолятов были устойчивы к бисептолу. В этом исследовании было указано, что необходимо проводить комбинированную эмпирическую терапию, включающую бисептол, цефтриаксон и имипенем, до получения результатов о чувствительности микроорганизма [42].

Gordonia spp. является грамположительным, каталазоположительным, аэробным, нокардиоформным микроорганизмом из группы актиномицет, имеет слабые кислотоустойчивые свойства [43]. Естественной средой обитания для гордоний являются почва и вода [44]. Бактерия также была выделена из слюны домашних и диких собак [45]. У госпитализированных пациентов она чаще всего встречается на фоне внутрисосудистых катетер-ассоциированных инфекций.

В роде Gordonia насчитывается около 35 достоверно выделенных видов, среди которых наиболее часто встречаемыми при поражении человека являются: G. aichiensis, G. araii, G. bronchialis, G. otitidis, G. polyisoprenivorans, G. rubripertincta, G. sputi и G. terrae. G. bronchialis была впервые идентифицирована в образцах мокроты, полученных от пациентов с легочными поражениями. Другие клинические штаммы в Японии были выделены из плевральной жидкости, кожи и гноя. Также G. bronchialis вызывала бактериемию у пациента с секвестрированным легким и рецидивирующим абсцессом молочной железы у иммунокомпрометированной пациентки [46]. Кроме того, G. bronchialis была выделена из раны грудины у больных, перенесших операцию по шунтированию коронарных артерий [47].

Инфекции, вызванные гордониями, довольно редки, и о них в первую очередь сообщают как о хирургических инфекциях. В связи с этим клинический опыт, который может дать рекомендации по оптимальной антибактериальной терапии, отсутствует [48]. Антибиотики, использовавшиеся в ранее опубликованных случаях, включали имипенем, гентамицин, ципрофлоксацин, ванкомицин и цефтриаксон. Исследование, проведенное в Японии, охарактеризовало 13 изолятов G. bronchialis, в основном из легочных образцов, полученных в период между 1998 и 2008 годами. Было показано, что выделенные штаммы чувствительны к карбапенемам и аминогликозидам, имеют переменную устойчивость к ванкомицину и цефалоспоринам третьего поколения. Однако, учитывая небольшое количество изолятов, данное исследование не может использоваться в качестве окончательного руководства для эмпирического лечения. Тем не менее недавние сообщения показали, что микроорганизмы рода Gordonia были выделены из раны грудины, опухолей и из плеврального выпота [49].

Gordonia spp. имеет много общих черт с Nocardia spp. или Rhodococcus spp., что определяет сложности в микробиологической идентификации данного возбудителя. Возбудитель требует всестороннего морфологического и биохимического тестирования или применения современных методов идентификации, таких как MALDI-ToF масс-спектрометрия. Нокардии относятся к медленно растущим бактериям, период роста составляет минимум 4 дня [49]. Кроме масс-спектрометрии для правильной видовой идентификации возможно использование ПЦР и секвенирования.

Необходимо отметить, что важным событием в научной и практической микробиологии стала разработка нового метода идентификации микроорганизмов с использованием времяпролетной матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации масс-спектрометрии (MALDI-ToF). Метод, позволяющий быстро и точно идентифицировать как «рутинные», так и нетривиальные, редкие и атипичные микроорганизмы, такие так Nocardia, Gordonia, Tsukamurella, Rhodococcus. На данный момент происходит широкое внедрение масс-спектрометров различного производства в практику бактериологических лабораторий в России и по всему миру.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время отмечается увеличение количества иммунокомпрометированных пациентов. Вследствие этого ежегодно, помимо глубоко изученных «классических» патогенов, появляются все новые и новые микроорганизмы, играющие важную роль в патологическом процессе бронхолегочной системы. Им следует уделять пристальное внимание, тем более что современные методы микробиологической диагностики позволяют качественно и своевременно выделять редкие и атипичные микроорганизмы и проводить их идентификацию.