OPTIMIZATION OF DIAGNOSTICS OF SECONDARY METACHRONIC PRIMARY MULTIPLE COLORECTAL CANCER IN A GROUP OF PATIENTS WITH EXTRACOLORECTAL MALIGNANCIES

Full Text

Введение. Колоректальный рак (КРР) – злокачественное новообразование (ЗНО) ободочной кишки, прямой кишки, ректосигмоидного соединения, ануса (С18-21) [1, 2]. КРР занимает лидирующие места в структуре онкологических заболеваний — в год его диагностируют у 1,2 млн человек в мире. Новообразованием страдают одинаково мужчины и женщины в возрасте 60—75 лет. Наиболее высока частота КРР в развитых странах Северной Америки, Австралии, Новой Зеландии; в странах Европы показатель имеет промежуточное значение и низок в регионах Азии, Южной Америки и тропической Африки. По прогнозам, риск заболеть КРР в течение жизни составляет 5—7% [3].

В 2022 г. в России на учет взято 523697 пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом ЗНО, из которых 11,9 % (62530) - страдающие КРР [4].  Таким образом, речь идёт о каждом десятом онкологическом пациенте. Актуальность проблемы своевременной диагностики КРР обусловливается 90% пятилетней выживаемостью пациентов при локализованных формах. Для сравнения: при IV стадии она составляет 14% [5]. Развитие комплексного онкологического лечения привело к сохранению работоспособности пациентов, высокому качеству их жизни, значительно сузило круг инкурабельных случаев.

Заболевание протекает длительно бессимптомно, затем появляются неспецифические признаки (диспепсия, нарушение стула, кровь в кале, анемия, абдоминальные боли). В запущенных случаях развивается клиника острой или хронической кишечной непроходимости [1].

Скрининг – систематический поиск заболевания в бессимптомной популяции. В вопросе скрининга КРР нет единого мнения. Среди диагностических инструментов предложены тесты кала на скрытую кровь и различные методы визуализации. Среди тестов кала на скрытую кровь выделяют биохимические и иммунохимические (качественные и количественные). В арсенал методов визуализации входят видео- и виртуальная колоноскопия, ирригоскопия. По сочетанию инструментов скрининг проводят в один или два этапа. Разница в подходах обусловлена финансовой составляющей, требованиями к квалификации персонала, охвату населения [6].

Разногласия по скринингу КРР связана с довольно жёсткими условиями эффективности скрининга. С одной стороны, нозология широко распространена, выявляема и излечиваема на ранней стадии. Диагностические инструменты обладают высокой чувствительностью и специфичностью. С другой стороны, колоноскопия, являясь «золотым» стандартом диагностики КРР, часто отталкивает людей из-за страха боли, ограничениями в питании, необходимостью употреблять большого количества слабительного, требует дорогой аппаратуры и высокой квалификацией медицинского персонала, обладает малой пропускной способностью. В этом ключе, кал на скрытую кровь лучше отвечает условиям скрининга, т.к. лишён перечисленных недостатков [7].

В 2021 году вышел приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации «Об утверждении Порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определённых групп населения». Первым этапом скрининга (для лиц от 40 до 64 лет 1 раз в 2 года) утверждён тест кала на скрытую кровь, вторым – колоноскопия лицам с положительным результатом теста [8]. Реализация приказа пока находится в процессе, охват населения остаётся небольшим.

Ряд исследований продемонстрировало, что онкологические пациенты составляют группу риска возникновения КРР [9]. Тем не менее, скрининговая программа, принятая в 2021 году ориентирована на здоровое население. Пациенты с ЗНО внекишечной локализации, а именно: рак почки, мочевого пузыря, предстательной железы, тела матки, кожи, мягких тканей, костей, молочной железы, щитовидной железы, трахеи, бронхов, лёгких, головного мозга, печени, поджелудочной железы, области головы и шеи, желудка, пищевода, гемобластозы, обследуются по клиническим рекомендациям, в которые не входит обязательное обследование толстого кишечника. Рекомендованные в порядке оказания онкологической помощи [10, 11] сроки также создают временные ограничения для диагностики и начала лечения. Кроме того, онкологическая настороженность очень часто исчезает после обнаружения у пациента одной опухоли, и вероятность первично-множественного рака (ПМР) преуменьшается [12].  Предприняты попытки формирования рекомендаций по ранней диагностике КРР в группе пациентов с внекишечными ЗНО, но в настоящий момент вопрос остаётся нерешённым [13].

Первично-множественные ЗНО - это состояние, при котором у одного пациента диагностируется два и более злокачественных образования одномоментно или через промежуток времени. Встречаемость первично-множественных злокачественных новообразований в последние годы значительно увеличилась [14].

Первично-множественный КРР – одно из наиболее частых первично-множественных неоплазий, занимая среди них 17% [9]. В структуре его выделяют системные полинеоплазии (16,2%), несистемные полинеоплазии (59,2%), мультицентричный рак толстой кишки –(24,6%) [3]. Соотношение синхронного и метахронного рака толстой кишки – 27,7% против 64,6% [15].

Первично-множественный метахронный вторичный КРР – клиническая ситуация, когда опухоль толстой кишки диагностируется у пациента позже, чем 6 месяцев, после диагностики опухоли другой локализации [16].

В литературе приводятся сведения об эволюции КРР: последовательно происходит развитие патологического процесса по цепи аденома-дисплазия-рак-метастаз. Необходимо 5 лет, чтобы аденома приобрела дисплазию высокой степени и еще 5 лет, чтобы образовалось ЗНО. Также сообщается, что КРР требуется менее 2 лет, чтобы достичь стадии с циркулярным поражением всех слоев кишечной стенки [17]. Таким образом, в диагностике КРР имеется довольно длительный интервал – около 10 лет, чтобы выявить предраковое заболевание, тем самым предотвратить развитие инвазивной опухоли, после которого теряется контроль над интенсивным прогрессированием заболевания. Согласно данной теории, в случаях вторичного КРР высока вероятность диагностики предракового или раннего опухолевого процесс в толстом кишечнике на этапе установки диагноза первичного ЗНО.

Цель исследования: выявить пути оптимизации организации диагностики вторичного метахронного первично-множественного колоректального рака у пациентов с первичными внекишечными злокачественными новообразованиями.

Материалы и методы. Анализировалась медицинская документация 163 онкологических пациентов, поставленных на диспансерный учёт в ОБУЗ «Курский онкологический научно-клинический центр имени Г.Е. Островерхова» с 2018 по 2022 год.  Критериями включения было наличие морфологически верифицированного ЗНО внекишечной локализации, вторичное выявление и гистологическая верификация КРР, интервал между диагностикой ЗНО - более 6 месяцев. Отдельно изучались особенности распределения наблюдений по подгруппам, выделенным по профилю диспансерного наблюдения. Статистически данные обрабатывались с помощью программы «IBM SPSS Statistic 20.0». Количественные переменные тестировались на нормальное распределение тестом Колмогорова-Смирнова. Дисперсионный анализ проводился с помощью критерия Краскала-Уоллеса. В рамках корреляционного анализа использовались таблицы сопряжённости с критерием χ-квадрат, сила связи оценивалась с помощью коэффициента сопряжённости (С) по шкале Чеддока. Статистическая значимость верифицировалась вероятностью наблюдения p [18].

Результаты. По полу в исследуемой группе преобладали женщины – 60,7% (99), мужчины составили 39,3% (64). Возраст пациентов от 40 до 95 лет. Среднее значение – 68,7, медиана –70, мода – 70 лет.

По профилю диспансерного наблюдения пациенты распределились следующим образом: онкодерматологические - 22,1% (36), онкоурологические (рак почки, мочевого пузыря, предстательной железы) и онкомаммологические составили по 15,3% (25), онкогинекологические (рак яичника, тела матки, шейки матки, влагалища) – 13,5% (22), с двумя и более внекишечными ЗНО – 11,7% (19), с опухолями области головы и шеи (опухоли головного мозга, щитовидной железы, гортани, глотки, ротовой полости, нижней губы) – по 9,2% (15), с гемобластозами – 4,9% (8), с ЗНО лёгких – 4,3% (7), с ЗНО желудка–2,5% (4), с ЗНО мягких тканей и метастатическим раком без первично-выявленного внекишечного очага – по 0,6% (1) случаев (рис. 1).

 

Рис. 1. Распределение внекишечной злокачественной патологии

Fig. 1. Distribution of extracolorectal malignancies

При проведении анализа профилей диспансерного наблюдения у пациентов исследуемой группы 66% (108) пациентов имели установленный диагноз ЗНО четырех подгрупп: кожи, молочной железы, урологической (рак почки, мочевого пузыря, предстательной железы) и гинекологической (рак яичника, тела матки, шейки матки, влагалища) сферы. Проводя анализ контингента больных с ЗНО, состоящих на учете в онкологических учреждениях, данные локализации являются превалирующими, имеется тенденция к накоплению контингента. Так, на конец 2022 года на учете в Курской области стояли 39468 человек с ЗНО, из них 5 и более лет - 21169. Вклад перечисленных локализаций составил 62,2% (24559), 72,5% (15345) соответственно [4]. Таким образом, количество случаев с определенной локализацией ЗНО в ПМР коррелирует с количеством накопленного контингента, то есть пациенты «доживают» до дебюта ЗНО второй локализации – до КРР.

В исследуемой группе колоректальные опухоли распределились по стадиям: I стадия – 24,5% (40), II – 31,3% (51), III – 32,5% (53), IV – 11,7% (19) (рис. 2). При проведении сравнения с аналогичными показателями группы пациентов с установленным диагнозом КРР обращает на себя внимание статистически значимо большее количество 1 стадии (24% против 13,5% и 12,6 % в группе пациентов с С18 и С19-21 соответственно), а также меньшие показатели 4 стадии (11,7% против 18,1% и 17% в группе пациентов с С18 и С19-21 соответственно) [4]. Вероятно, это следствие диспансерного наблюдения пациентов исследуемой группы по внекишечному ЗНО.

 

 

Рис. 2. Распределение КРР по стадиям в группах пациентов с ПМР и с КРР

Fig. 2. Distribution of colorectal cancer by stage in groups of patients with primary multiple cancer and colorectal cancer

У пациентов анализируемой группы правые отделы толстой кишки были поражены в 22,1% (36) случаев, левые в 38,7% (63), прямая кишка – в 33,1% (54), опухоли нескольких отделов в 4,9% (8), анальный рак в 1,2% (2) случаев (рис. 3). При проведении сравнения локализации опухоли кишечника обращает на себя внимание статистически значимое большее количество вторичного метахронного поражения ободочной кишки: 60,8% (99) соответственно против 55,8% (282) среди популяции пациентов с установленным диагнозом КРР в 2022 году. Напротив, вклад рака прямой кишки в исследуемой группе скромнее -  33,1% (54), аналогичный показатель в общей популяции пациентов 2022 года - 44,2% (223) случаев [4]. Таким образом, при установленном ЗНО внекишечной локализации в метахронным варианте рак ободочной кишки встречается почти в 2 раза чаще рака прямой кишки.

 

 

 

 

Рис. 3. Распределение КРР по локализации опухоли

Fig. 3. Distribution of colorectal cancer by tumor localization 

 

Распределение выявленного метахронного первично-множественного КРР по годам: в 2018 году – 15,3% (25) случаев, в 2019 году –15,3% (25), в 2020 – 22,7% (37), в 2021 –15,3% (25), в 2022 году – 31,3% (51) случаев.

Для оценки динамики диагностики в течение времени метахронного КРР у пациентов с внекишечными ЗНО оценивалось распределение наблюдений по годам выявления опухоли кишечника. Переменная проверена на нормальное распределение. Тест Колмогорова-Смирнова продемонстрировал отсутствие нормального распределения (p = 0) и значимость роста числа наблюдений. При проверке критерия Краскала-Уоллеса распределения наблюдений по годам для категории «внекишечный диагноз» достоверно не отличается (p = 0,316) (рис. 4). Однако на рисунке 4 наглядно представлен стабильный вклад онкодерматологического и урологического профиля (рак почки, мочевого пузыря, предстательной железы), а также увеличение количества маммологических пациенток и «тройных» локализаций.

Рис. 4. Динамика распределения внекишечных ЗНО по годам

Fig. 4. Dynamics of the distribution of extracolorectal malignancies by year

При проверке критерия Краскала-Уоллеса распределения наблюдений по годам выявления КРР для категории «стадии КРР» не выявлено достоверное различие (p = 0,076), но на рис. 5. обращает на себя внимание рост выявления 1 стадии КРР в исследуемой группе пациентов (с 2018 по 2022 гг. - почти в 4 раза).

 

 

 

Рис. 5. Динамика стадийности, диагностированного КРР, по годам

Fig. 5. Dynamics of the stage of diagnosed colorectal cancer by year

 

На рис. 6 проиллюстрирован рост выявления опухолей левых отделов ободочной кишки (в два раза за 4 года).

 

 

 

Рис. 6. Локализации выявленного КРР по годам

Fig. 6. Localization of the detected colorectal cancer by year

Переменная интервал между диагностикой первичного ЗНО и КРР проверена на нормальное распределение. Тест Колмогорова-Смирнова продемонстрировал отсутствие нормального распределения (p = 0). С помощью критерия Краскала-Уоллеса выявлено различие в периодах времени, через которые диагностируется КРР у пациентов с различными внекишечными ЗНО (p = 0).

Так, у пациентов из подгруппы онкодерматологического профиля КРР диагностируется минимум через 8 месяцев, максимум через 183 месяца, среднее значение – 40, 69, медиана – 30,50, мода – 8 месяцев. Для пациентов с ЗНО урологической сферы (рак почки, мочевого пузыря, предстательной железы) интервал составляет 7-240 месяцев, среднее – 56,3, медиана – 30,0, мода – 11,0 месяцев. КРР у пациентов с раком молочной железы диагностируется в период с 7 до 444 месяцев, среднее – 120,36, медиана – 47, мода – 24. Интервал диагностики опухоли гинекологической сферы (рак яичника, тела матки, шейки матки, влагалища) и КРР составляет от 8 до 428 месяцев, среднее – 145,68, медиана – 132,0, мода – 48 месяцев.

При исследовании интервалов в месяцах между диагностикой внекишечной опухоли и КРР выявлено, что кишечная неоплазия диагностировалась минимум через 7 месяцев, максимум через 678 месяцев, среднее значение – 9 лет, медиана – 4 года, мода – 8 месяцев. Если среднее значение «успокаивает» и говорит о малой вероятности профилактики КРР, то медиана информирует о том, что среднее наблюдение – это пациент с уже существовавшей предраковой кишечной патологией на этапе диагностики первичной опухоли. Мода же доказывает, что наиболее частое наблюдение – на самом деле синхронный КРР, вовремя не диагностированный.

Обсуждение. Проведенное исследование определило профиль вторичного метахронного КРР.  Страдают пациенты в возрасте 70 и более лет, чаще женщины. Опухоль поражает преимущественно левые отделы ободочной кишки, большая доля 1 стадии, малая доля 4 стадии. Наиболее часто вторичный метахронный КРР диагностируется у пациентов онкодерматологического наблюдения, урологической (рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы) и женской репродуктивной сферы (рак яичника, рак тела матки, рак шейки матки, влагалища). В зависимости от первичной опухоли интервал между её обнаружением и выявлением вторичного КРР отличается: раньше диагностируются КРР при опухолях кожи и урологической сферы (рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы), позже – у пациенток с ЗНО молочной железы и онкогинекологического профиля (рак яичника, рак тела матки, рак шейки матки, влагалища). Увеличение количества диагностированных в год случаев вторичного метахронного КРР указывает на совершенствование диагностики, повышение онконастороженности в разрезе КРР.

В тоже время, результаты данного исследования подтверждают нерешенность проблемы диагностики КРР у пациентов с установленным внекишечным ЗНО: вторичный метахронный КРР в анализируемой группе диагностирован в трети случаев на III стадии, высока вероятность упущенной возможности обнаружения опухолевой и предопухолевой патологии у пациентов на этапе диагностики первичного ЗНО.

Принимая во внимание, что большинство пациентов исследуемой группы страдает первичной онкопатологией с хорошим прогнозом, длительно находится на диспансерном учёте в специализированном онкологическом учреждении, подчас не попадая под охват диспансеризации здорового населения, перспективно предпринять меры по улучшению диагностики КРР на ранней стадии, на этапе предопухолевой патологии.

Необходимо заметить, что закономерности, обнаруженные при дифференцировке наблюдений по первичным нозологиям, имеют большее отношение не к биологии канцерогенеза, а к организационным аспектам, включающим распространённость первичных опухолей среди населения, выживаемость, качество и длительность диспансерного наблюдения. По принципу профиля диспансерного наблюдения и сформированы подгруппы по нозологиям. Это позволило определить круг пациентов, у которых целесообразно, с клинической и экономической точки зрения, расширить объём обследования на этапе первичной диагностики, лечения и диспансерного наблюдения.

Заключение. Таким образом, необходимо проводить скрининг КРР в группе пациентов с внекишечной онкопатологией на этапе оказания специализированной медицинской помощи. Одним из недорогих, неинвазивных, эффективных путей решения проблемы ранней диагностики КРР в группе пациентов с внекишечными ЗНО является добавление в алгоритм обследования на этапах оказания специализированной медицинской помощи по профилю «онкология» иммунохимического количественного тестирования кала на скрытую кровь. Это позволит отбирать пациентов, которым показана колоноскопия и, возможно, эндоскопические малоинвазивные технологии лечения.

About the authors

Vladimir V. Podolskiy

G.E.Ostroverkhov Kursk Oncology Scientific and Clinical Center

Author for correspondence.
Email: doc_podolskiy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3602-9775
SPIN-code: 9817-0453

endoscopist of endoscopic department

Russian Federation, 305035.1, Eliseeva str., kh. Kislino, Kursk district, Kursk region, Russia

Uglesha Stanoyevich

G.E.Ostroverkhov Kursk Oncology Scientific and Clinical Center
Kursk State Medical University

Email: 8318259@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9057-6227

chief, PhD

Russian Federation, 305035.1, Eliseeva str., kh. Kislino, Kursk district, Kursk region, Russia 305041,3 K. Marx Street, Kursk, Kursk region, Russian Federation.

Elena A. Podolskaya

RBHI «G.E.Ostroverkhov Kursk Oncology Scientific and Clinical Center»
Kursk State Medical University

Email: eap25@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1028-1964
SPIN-code: 4615-5547

Head of the Center for Radiation Diagnostics of the Kursk Regional Scientific and Clinical Oncology Center named after G.E. Ostroverkhov, Assistant of the Department of Radiation Diagnostics and Therapy of KSMU, PhD.

Russian Federation, 305035.1, Eliseeva str., kh. Kislino, Kursk district, Kursk region, Russia 305041,3 K. Marx Street, Kursk, Kursk region, Russian Federation.

References

Supplementary files