Risk factors in patients with familial hypercholesterolemia: risk stratification and treatment tactics

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Липопротеины низкой плотности (ЛНП) являются не только биомаркерами повышенного риска, но и причинным фактором в патофизиологии атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) [1]. Данные доказательной медицины свидетельствуют, что есть прямая корреляционная взаимосвязь между уровнем общего холестерина (ОХС) и сердечно-сосудистым риском (ССР) [2, 3]. Как показали результаты исследования PESA, наблюдается прямая зависимость между значениями ХС ЛНП и распространенностью атеросклероза, начиная с уровня 1,6–1,8 ммоль/л (60–70 мг/дл) [4].

Пациенты с семейной гиперхолестеринемией (СГХС) с рождения имеют пожизненную экспозицию экстремально высокого уровня ХС ЛНП, который является основной доминирующей детерминантой, инициирующей раннее развитие ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений [1, 3]. Так, для 55-летнего человека без СГХС кумулятивное бремя ХС ЛНП, достаточное для развития ИБС, соответствует уровню 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) [5, 6]. В то же время при наличии гетерозиготной формы СГХС кумулятивное бремя ХС ЛНП при отсутствии лечения достигается к 35-летнему возрасту, в случае начала лечения с 18 лет – к 48 годам, а при начале лечения с 10 лет – к 53 годам. При гомозиготной форме СГХС данный пороговый уровень без лечения достигается уже к 12,5 года жизни и развиваются различные формы АССЗ. У мужчин с гетерозиготной СГХС при отсутствии лечения ИБС развивается к 30 годам у 5,4%, к 50 годам – у 51,4%, к 60 годам – у 85,4%, а у женщин к 60 годам – у 53,3% [7].

ФАКТОРЫ РИСКА ПРИ СЕМЕЙНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ

Исходя из данных доказательной медицины, у лиц с СГХС вне зависимости от того, на каком основании поставлен диагноз (по фенотипическим клиническим критериям или по обнаружению этиологической мутации), АССЗ развиваются не в одинаковой степени. Как свидетельствует клиническая практика, риск развития ИБС у пациентов с СГХС может значительно варьировать, причем в достаточно широком диапазоне [8]. Это может быть связано с различным исходным уровнем ХС в плазме до лечения, обусловленным генетическими причинами, которые способствуют значительному повышению уровня ХС ЛНП в плазме и независимо повышают плазменную концентрацию ЛП(а), нарушением метаболизма липидов или особенностями анатомии артерий, которые также увеличивают риск развития ИБС [8]. Установлено, что у больных с СГХС на раннее развитие АССЗ (и в частности ИБС) оказывают влияние те же традиционные факторы риска (ТФР), что и у лиц без СГХС [9]. Выделяют модифицируемые ТФР (артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), курение, низкая физическая активность, ожирение, низкий уровень холестерина ЛВП) и немодифицируемые ТФР (возраст, пол, наследственные особенности и др.). Это и определяет критическую важность их количественного подсчета для оценки вероятности развития АССЗ и их осложнений [10, 11, 12]. У лиц старших возрастных групп при оценке риска необходимо учитывать социальный, психологический, когнитивный, интеллектуальный статус и этническую принадлежность [13].

ДИАГНОСТИКА СЕМЕЙНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ

Изначально СГХС per se, т.е. сама по себе, не вызывает никаких жалоб, так как заболевание может длительное время протекать латентно и бессимптомно. У этой категории больных диагноз СГХС особенно труден и адекватная профилактика атеросклероза не проводится. Исторически диагноз СГХС наиболее часто устанавливался при появлении первых манифестных клинически значимых симптомов атеросклероза, в том числе в виде ИБС и эпизодов острых сердечно-сосудистых событий, в частности инфаркта миокарда (ИМ) или внезапной смерти [14]. При отсутствии терапии риск развития ИБС у пациентов с СГХС в 20 раз выше, чем в общей популяции, а тяжелая СГХС может приводить к развитию ИБС уже в детском возрасте. У лиц до 45 лет в 20% случаев СГХС является причиной развития ИМ [15]. Больные СГХС имеют также повышенный риск развития преждевременной [16] или скоропостижной смерти [17]. По данным доклада экспертов ВОЗ (1997), 50% мужчин с СГХС умирают в возрасте до 60 лет из-за ИБС [18].

Следует отметить, что пациенты с СГХС, даже при отсутствии АССЗ, относятся к группе высокого риска, а при их наличии – к группе очень высокого риска [19]. Для клинической диагностики СГХС рекомендуется проводить целевой скрининг среди следующих лиц: с индивидуальным и/или семейным анамнезом ГХС, когда ОХС >7,5 ммоль/л и ХС ЛНП >4,9 ммоль/л у взрослых или ОХС >6,7 ммоль/л и ХС ЛНП >3,5 ммоль/л у детей; с индивидуальным анамнезом раннего развития АССЗ, у мужчин <55 лет, у женщин <60 лет; с кожными/сухожильными ксантомами или периорбитальными ксантелазмами (I С) [19, 21]. У каждого больного с СГХС для уточнения индивидуального ССР и его дальнейшей модификации рекомендуется оценивать наличие таких факторов риска атеросклероза, как АГ, курение, СД, повышенный уровень ТГ (>1,7 ммоль/л), низкий уровень ХС ЛВП (<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин) (I С) [9, 20]. Для выявления лиц с СГХС особое внимание следует уделять таким пациентам в кардиологических, неврологических отделениях и сосудистых центрах. При физикальном обследовании пациентов выявление сухожильных ксантом является патогномоничным признаком СГХС. Наличие кожных туберозных ксантом в молодом возрасте характерно в большей степени для гомозиготной СГХС. Однако отсутствие ксантом и туберозных ксантом не исключает диагноза СГХС. Наличие липоидной дуги роговицы является патогномоничным признаком СГХС только в случае ее обнаружения в возрасте до 45 лет.

Для подтверждения диагноза СГХС у лиц с суммой балов 6 и более, согласно голландским клиническим критериям DLCN, или при постановке диагноза СГХС, согласно критериям Саймона Брума, рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования, направленного на выявление мутаций в генах LDLR, АРОВ, PCSK9 (I С) [22]. При подозрении на семейный характер дислипидемии следует провести генетическое обследование пациента с использованием технологии NGS (Next Generation Sequences). Это необходимо для исключения мутации в генах, кодирующих выработку рецепторов ЛНП, белка – модулятора рецепторов ЛНП, apoB и PCSK9. В то же время при выявлении мутации в рамках каскадного скрининга у родственников первой линии индексного пациента следует выполнить генетический анализ по технологии SNP (Single Nucleotide Polymorphism).

СУБКЛИНИЧЕСКИЙ КАРОТИДНЫЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ

Одним из клинически значимых атрибутов СГХС является субклинический каротидный атеросклероз, который характеризуется ранним началом и в последующем более тяжелым течением [23]. Поэтому, исходя из презумпции безопасности пациента, прогностической логики и диагностической парадигмы из вышеизложенного, следует придерживаться неотъемлемого и жесткого императива. Всех пациентов с СГХС следует обследовать не только, как отмечено выше, на присутствие других ТФР ИБС [24], но и на наличие субклинического и манифестного атеросклероза [12]. При этом у взрослых лиц с подозрением на СГХС во всех случаях рекомендуется при помощи УЗИ проводить инструментальную диагностику атеросклеротического поражения сонных артерий и артерий нижних конечностей, когда такое поражение не было выявлено ранее (I C) [19, 25]. С помощью УЗИ сонных артерий следует оценить толщину комплекса интима-медиа сонных артерий (ТКИМ) и наличие атеросклеротических бляшек [26]. Диагноз субклинического атеросклероза должен устанавливаться с учетом общепризнанных критериев [26]. При этом для характеристики величины ТКИМ необходимо использовать стандартизированные референсные значения [27]. Несмотря на то что СГХС – генетически детерминированное заболевание, влияние конкретных генетических мутаций на особенности клинических проявлений заболевания неоднозначно [28]. Разделение пациентов с СГХС на группы высокого риска (отсутствие ИБС, субклинического атеросклероза и основных факторов риска) и очень высокого риска (наличие ИБС, субклинических изменений или основных факторов риска) позволит определить необходимую интенсивность лечения [12]. Визуализационные исследования наряду с диагностикой субклинического атеросклероза магистральных артерий позволяют выявить дегенеративные пороки сердца, изменения и кальцификацию аортального клапана и стеноз устья аорты, что особенно важно при гомозиготной СГХС и у лиц с повышением Лп(a) [29]. Базируясь на данных доказательной медицины, всем взрослым лицам 30 лет и старше (с подозрением на СГХС, не имеющим диагноз ИБС) рекомендуется проводить оценку априорной вероятности ИБС с решением вопроса о необходимости и выборе метода дальнейшей диагностики ИБС. Это даст возможность стратифицировать у этих пациентов риск развития СС осложнений и выбор тактики лечения согласно действующему клиническому руководству по ИБС (I C) [30]. Конкретный метод инструментальных исследований (ЭКГ-нагрузочный тест, визуализирующий нагрузочный тест, сцинтиграфия с нагрузкой, МСКТ коронарных артерий и др.) определяется исходя из показаний (с учетом клинической картины и результатов предтестовой вероятности ИБС) и возможностей центра.

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С СЕМЕЙНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

Своевременная постановка диагноза СГХС требует агрессивных режимов коррекции ГХС с целью профилактики и лечения атеросклероза, улучшения качества жизни и прогноза. У пациентов с гетерозиготной СГХС уровень ХС ЛНП в плазме исходно, без лечения обычно колеблется от 5 до 13 ммоль/л, плохо поддается медикаментозной коррекции или больной может не переносить лечение [12, 24]. Важность раннего начала и агрессивного лечения пациентов с СГХС можно понять исходя из концепции кумулятивного бремени экспозиции холестерина ЛНП. У пациентов с СГХС для оценки риска вполне может быть полезен подсчет совокупного показателя холестерина-лет, или кумулятивного бремени холестерина [23].

У лиц с СГХС основной мишенью агрессивных терапевтических вмешательств является экстремально высокий уровень ХС ЛНП (I A) [23, 25], липидкоррегирующая терапия направлена, прежде всего, на достижение и контроль целевого уровня ХС ЛНП с учетом степени их риска и является первичной целью лечения [29]. Анализ результатов РКИ со статинами и эзетимибом показал, что есть прямая зависимость между снижением уровня ХС ЛНП и уменьшением риска развития не только сердечно-сосудистых событий [30], но и исходов [31], как у пациентов с перенесенными ранее (вторичная профилактика), так и без перенесенных АССЗ и СС событий (первичная профилактика). При этом уменьшение уровня ХС ЛНП на 1 ммоль/л приводит к снижению относительного риска крупных коронарных событий на 23% и крупных сосудистых событий на 21% [32]. Метаанализ, который включал индивидуальные данные пациентов 8 рандомизированных исследований со статинами, показал следующее. Пациенты, у которых в результате лечения были очень низкие значения ЛНП, имели меньший риск кардиоваскулярных событий по сравнению с лицами с их низким уровнем [33].

Все международные и отечественные рекомендации, начиная с Национальной программы по контролю холестерина National Cholesterol Education Program (NCEP) ATP I, признают важность снижения ХС ЛНП у пациентов высокого и очень высокого риска. Как отмечено в Рекомендациях ESC по ведению пациентов с дислипидемиями (2016), целевые значения ХС ЛНП в настоящее время определяются уровнем ССР [23]. У пациентов с очень высоким ССР рекомендуется достижение целевого уровня ЛНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) или снижение ЛНП как минимум на 50%, если исходный уровень составляет 1,8–3,5 ммоль/л (70–135 мг/дл) (I B). У пациентов с высоким ССР рекомендуется достижение целевого уровня ЛНП <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) или снижение ЛНП как минимум на 50%, если исходный уровень составляет 2,6–5,2 ммоль/л (100–200 мг/дл) (I B).

Как указано в Российских рекомендациях (2017), всем пациентам с установленным диагнозом СГХС с целью достижения целевого уровня ХС ЛНП необходимо назначить терапию статинами в высокоинтенсивном режиме (I А) [17, 20]. Он подразумевает назначение аторвастатина в дозе 40–80 мг/сут. или розувастатина в дозе 20–40 мг/сут. (I C). При этом, исходя из большого массива данных доказательной медицины, у лиц очень высокого ССР, имеющих хотя бы одно АССЗ, определен еще более низкий целевой уровень ХС ЛНП. Так, у пациентов очень высокого риска целевой уровень ХС ЛНП должен быть <1,5 ммоль/л или должно быть его снижение, по меньшей мере, на 50%, если уровень ХС ЛНП 1,5–3,5 ммоль/л (I B). У пациентов высокого риска целевой уровень ХС ЛНП должен быть <2,5 ммоль/л или должно быть его снижение, по меньшей мере, на 50%, если уровень ХС ЛНП 2,5–5,0 ммоль/л (I B). У пациентов умеренного и низкого риска целевой уровень ХС ЛНП должен быть <3,0 ммоль/л (IIa C). В то же время для взрослых пациентов с СГХС высокого ССР, не имеющих в анамнезе АССЗ, целевой уровень ХС ЛНП должен составлять <2,5 ммоль/л (IIa С) [19, 23]. Кроме того, необходимо воздействие на такие ТФР атеросклероза, как АГ, курение, СД, повышенный уровень ТГ (>1,7 ммоль/л), низкий уровень ХС ЛВП (<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин), ожирение (I С) [9, 18].

ФАКТОРЫ, ОГРАНИЧИВАЮЩИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СТАТИНОВ

У пациентов с СГХС фармакотерапия со статинами снижает в печени исходно значительно повышенный генетически детерминированный синтез ХС и вследствие этого снижается его уровень в плазме крови. В ответ на это в организме человека для поддержания нарушенного гомеостаза повышается абсорбция ХС из дистального отдела тонкого кишечника и увеличивается его уровень. Именно это снижает эффективность фармакотерапевтического вмешательства [34]. Статины повышают уровень циркуляции PCSK9, что в свою очередь уменьшает плотность рецепторов к ХС ЛНП [35]. Кроме того, статины повышают уровень циркуляции PCSK9, что уменьшает плотность рецепторов к ХС ЛНП [37]. Вызванное статинами повышение PCSK9 потенциально объясняет, почему липидснижающая эффективность статинов может быть ограничена [34, 36]. Учитывая значительный остаточный риск, при проведении высокоинтенсивной фармакотерапии статинами лиц высокого и очень высокого риска определены ключевые группы пациентов, которым нужна дополнительная терапия для снижения ЛНП. Выделены следующие типы пациентов: с высоким риском и плохо контролируемым ХС ЛНП, несмотря на лечение статинами по стандарту [37]; те, кто не может и не будет принимать статины из-за побочных эффектов [38]; с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и высоким риском преждевременной коронарной болезни, а также те, кто не может достичь целевого ЛНП [39].

Результаты программы ODYSSEY свидетельствуют в пользу того, что PCSK9-ингибиторы осуществили существенный прорыв в лечении ГХС, сравнимый с тем, который совершили статины в исследовании 4S в 1994 году [40, 41, 42]. В 2017 году Эксперты Рабочей группы Европейского общества кардиологов и Европейского общества по изучению атеросклероза (ESC/EAS) разработали новые рекомендации по алгоритму принятия решения по применению ингибиторов PCSK9 у пациентов СГХС с АССЗ [42]. Как отмечают эксперты ESC/EAS, назначение ингибиторов PCSK9 следует рассматривать у трех категорий пациентов. Прежде всего, у лиц с СГХС без установленного клинического диагноза АССЗ, но имеющих высокий или очень высокий ССР и значительно повышенный уровень ХС ЛНП, несмотря на терапию максимально переносимыми дозами статинов + эзетимиб. Кроме того, у пациентов с подтвержденными АССЗ (ИМ, ишемический инсульт, периферический атеросклероз) и существенно повышенным уровнем ХС ЛНП, несмотря на терапию статинами в максимально переносимых дозах ± эзетимиб. И наконец, у пациентов с АССЗ, которые не переносят необходимые для достижения цели дозы как минимум 3 статинов и как следствие имеют повышенный уровень ХС ЛНП [42]. При этом, как отмечают эксперты ESC/EAS, эзетимиб не является обязательным шагом перед принятием решения и назначении ингибиторов PCSK9 (на усмотрение врача и в соответствии с локальными рекомендациями). Выделены критерии для добавления ингибиторов PCSK9 пациентам с АССЗ, которые получают максимально переносимые дозы статинов:

• ХС ЛНП >3,6 моль/л – следует рассмотреть назначение ингибиторов PCSK9;
• ХС ЛНП >2,6 моль/л + наличие дополнительных факторов риска, повышающих степень риска;
• СГХС;
• СД с поражением органов-мишеней (например, протеинурия) или другими большими факторами риска, такими как АГ;
• тяжелые и/или распространенные формы атеросклероза (тяжелый полифокальный атеросклероз с многососудистым поражением коронарных артерий и др.);
• быстро прогрессирующий атеросклероз – повторные ОКС, внеплановые коронарные реваскуляризации или ишемический инсульт в течение 5 лет после первичного события [43].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прогноз заболевания у пациентов с СГХС определяется не только уровнем самой экстремальной ГХС, ТФР, но и наличием субклинического атеросклероза. Это позволяет проводить их реклассификацию с выделением групп высокого и очень высокого ССР, что дает возможность намечать стратегию и тактику их ведения. Уровень ХС ЛНП >5,0 ммоль/л является не только одним из основных критериев СГХС, но и препятствием, при котором назначение статинов и эзетимиба не всегда позволяет добиться целевого уровня у лиц высокого риска ХС ЛНП <2,6 ммоль/л и особенно у пациентов очень высокого риска <1,5 ммоль/л. В этом случае лишь дополнительное назначение ингибиторов PCSK9 дает возможность добиться целевого уровня ХС ЛНП и его перманентного контроля.

About the authors

Vasilii Vasilievich Simerzin

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: simerzi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4391-6687

PhD, Professor of the Faculty Therapy Department, SamSMU

Russian Federation, Samara

Margarita A. Krasovskaya

Samara State Medical University

Email: geliosmax@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7492-8045

general practitioner in Clinics of SamSMU

Russian Federation, Samara

Anton V. Gagloev

Samara State Medical University

Email: anton-gaglo@yandex.ru

student Samara State Medical University

Russian Federation, Samara

References

Supplementary files