New causative agents of respiratory tract diseases in immunocompromized patients (a review)

Danir D. Ismatullin; Исматуллин Д. Д.; Maksim O. Zolotov; Золотов Максим Олегович; Artem V. Lyamin; Лямин А. В.; Tatyana R. Nikitina; Никитина Т. Р.; Elena A. Zheleznova; Железнова Е. А.; Aleksandr V. Zhestkov; Жестков А. В.

doi:10.35693/2500-1388-2019-4-3-19-24

New causative agents of respiratory tract diseases in immunocompromized patients (a review)

Authors: Ismatullin D.D.¹, Zolotov M.O.¹, Lyamin A.V.¹, Nikitina T.R.¹, Zheleznova E.A.¹, Zhestkov A.V.¹
Affiliations:
1. Samara State Medical University
Issue: Vol 4, No 3 (2019)
Pages: 19-24
Section: Infectious diseases
URL: https://innoscience.ru/2500-1388/article/view/43744
DOI: https://doi.org/10.35693/2500-1388-2019-4-3-19-24
ID: 43744

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

The diseases of the respiratory system occupy one of the leading positions in the range of morbidities among the Russian population, both in adults and children. Partly, it is due to an increase of patients with primary and secondary immunodeficiencies, with anatomical anomalies of the respiratory tract, and other diseases of the bronchopulmonary system.

Classical pathogens, causing the bacterial respiratory diseases, as a rule, are: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., as well as other representatives of the Enterobacteriacae family. But each year, the scientific literature presents more and more microorganisms – pathogens of infectious diseases of various localization in humans, the clinical significance of which has long remained poorly understood. These pathogens include representatives of large families of Corynebacteriaceae, Mycobacteriaceae, Nocardiaceae.

Clinical physicians need to consider possible disorders in the immune system in patients with respiratory impairment, as well as a wide range of pathogens affecting the respiratory tract. To manage such patients effectively, the close interaction of pulmonologists, bacteriologists, and allergologists-immunologists is important.

Keywords

immunodeficiency disease, Nocardia, Grodonia, Tsukamurella, Rhodococcus

Full Text

ИДС – иммунодефицитное состояние; ПИД – первичный иммунодефицит; ВИД – вторичный иммунодефицит; ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких; ПЦР – полимеразная цепная реакция.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время поражение органов дыхания занимает одну из лидирующих позиций в структуре всех заболеваний взрослого и детского населения нашей страны. Отчасти это связано с увеличением количества пациентов с первичными и вторичными иммунодефицитами, особенно ВИЧ-инфицированных, больных с анатомическими аномалиями дыхательных путей и другими заболеваниями бронхолегочной системы. Отдельно можно выделить группу пациентов, которые находятся на иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов. Нарушения работы иммунной системы неизбежно приводят к изменению спектра возбудителей, вызывающих поражение различных органов и систем организма человека, особенно респираторного тракта.

К основным функциям иммунной системы относятся распознавание генетически чужеродных веществ (экзо- или эндогенного происхождения), их удаление из макроорганизма и запоминание антигенов. За счет этого обеспечивается поддержание гомеостаза.

Иммунную защиту человека формируют два механизма: врожденный и адаптивный. К врожденному относятся: факторы естественной защиты (кожа, слизистые оболочки), клеточные (макрофаги, дендритные клетки, натуральные киллеры и др.) и гуморальные (компоненты комплемента, белки острой фазы воспаления, интерфероны и др.). К адаптивным факторам относятся лимфоциты (Т-, В-лимфоциты и их субпопуляции). Отличительной особенностью адаптивного иммунитета является способность к специфичному распознаванию антигенов и формированию иммунологической памяти [1].

При возникновении генетических аномалий или под воздействием неблагоприятных эндо- или экзогенных факторов могут возникать нарушения в работе иммунной системы. К основным проявлениям патологии иммунной системы относятся иммунодефицитные состояния (ИДС), аллергические, аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания [2].

Иммунодефицит – это снижение количественных показателей, а также функциональной активности основных компонентов иммунной системы, которое ведет к нарушению защиты организма от патогенов и проявляется в повышении заболеваемости различными инфекциями [3].

Среди ИДС выделяют первичные иммунодефицитные состояния (ПИД), вторичные иммунодефициты (ВИД) и «физиологические ИДС», связанные, например, с возрастными изменениями в иммунной системе [4].

Одним из основных признаков ИДС являются рецидивирующие инфекционные заболевания, которые характеризуются вялым течением, тяжело поддаются этиотропному лечению. Кроме того, локализация и спектр возбудителей могут меняться в широком диапазоне [5, 6, 7].

Впервые ПИД был описан в 1952 году американским педиатром О. Брутоном [8]. В настоящее время выделяют более 200 различных первичных иммунодефицитов, а их частота встречаемости в человеческой популяции варьируется. Так, частота селективного дефицита IgA достигает 1:500, однако для большинства ПИД этот показатель составляет 1:50 000 – 1:100 000 [9]. Первичные иммунодефициты возникают в результате генетического нарушения в звеньях иммунной системы. Могут возникать поражения гуморального или клеточного звена иммунитета, дефект фагоцитоза, компонентов системы комплемента. Для ПИД характерны стойкие нарушения функции поврежденного компонента иммунитета, отмечающиеся стабильностью и постоянными изменениями при проведении лабораторных исследований.

Классическими возбудителями, вызывающими болезни органов дыхания бактериальной природы, как правило, являются: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., а также другие представители семейства Enterobacteriacae. И чаще всего именно эти микроорганизмы являются основной мишенью при назначении антимикробной химиотерапии.

ОПИСАНИЕ В ЛИТЕРАТУРЕ МИКРООРГАНИЗМОВ – ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

С каждым годом в научной литературе описывается все больше микроорганизмов – возбудителей инфекционных заболеваний различной локализации у человека, клиническое значение которых долгое время оставалось малоизученным. В частности, ежегодно увеличивается доля в структуре заболеваний верхних и нижних дыхательных отделов респираторной системы медленно и быстрорастущих микроорганизмов из порядка Actinomycetales.

К этим микроорганизмам можно отнести представителей крупных семейств Corynebacteriaceae, Mycobacteriaceae, Nocardiaceae [10], среди которых отдельно выделяют представителей родов, имеющих определенную особенность клеточной стенки. Она состоит в высоком содержании миколовых кислот (хемотип IV), во многом определяющих особенности патогенеза этих микроорганизмов при попадании в макроорганизм, а именно – кислотоустойчивость, и как следствие защиту от фагоцитоза. Наиболее развита данная особенность строения у представителей родов Gordonia, Mycobacterium, Nocardia, Rhodococcus, Tsukamurella.

Род Tsukamurella представлен неподвижными, грамположительными, палочковидными, споронеобразующими, облигатными аэробами. Эти микроорганизмы довольно часто меняли свое название, после того как впервые был выделен в 1941 году Steinhaus из мицетом и яичников клопа [11]. После этого неоднократно выделялись при микробиологическом исследовании почвы, ила и различных органов членистоногих [12].

Окончательное название род приобрел, после того как японские микробиологи Tsukamura вместе с Mizuno выделили новый микроорганизм Gordona aurantiaca из образцов мокроты пациента с туберкулезом и хронической обструктивной болезнью легких [13]. Уже в 1982 году Tsukamura и Kawakami описали первый случай заболевания легких у человека, вызванного G. Aurantiaca [14].

В течение 70-х и 80-х годов G. aurantiaca была переименована в Rhodococcus aurantiacus в связи с тем, что эти бактерии обладают схожими морфологическими и культуральными особенностями и являются близкородственными. Но после того как в 1988 году Collins и соавторы расшифровали последовательность 16S рРНК, было предложено переименование G. aurantiaca в Tsukamurella aurantiaca [15]. В настоящее время у пациентов чаще всего выделяются следующие представители рода Tsukamurella: T. paurometabola, T. wratislaviensis, T. pulmonis, T. inchonensis [12, 16]. Наиболее часто бактерии этого рода вызывают катетер-ассоциированную бактериемию у пациентов с патологией кроветворной системы, злокачественными новообразованиями и у пациентов, которым проводятся постоянные внутривенные процедуры [17, 18].

Описаны случаи выделения Tsukamurella у пациентов с менингитами и абсцессами мозга, перитонитами, кератитами и конъюнктивитами, при кожных инфекциях различной локализации, средних отитах и поражениях верхних и нижних дыхательных путей [19, 20, 21]. Также стоит отметить, что были описаны случаи коинфекции T. tyrosinosolvens и микобактерии, вызывающей туберкулез M. bovis, при этом вызванная Tsukamurella инфекция легких имеет схожую клиническую картину с туберкулезом. В литературе также указаны случаи инфекции при наличии протезов коленного сустава и при наличии кардиостимуляторов [22, 23].

С внедрением и широким применением инновационных методов лабораторной и инструментальной диагностики количество новых случаев выделения бактерий из рода Tsukamurella будет только увеличиваться.

Rhodococcus – род аэробных микроорганизмов, споронеобразующих, неподвижных грамположительных бактерий, находящихся в близкородственных связях с микобактериями и коринебактериями. Большинство авторов относят вызванные ими инфекции к зоонозам.

Чаще всего инфицирование представителями данного рода бактерий происходит воздушно-пылевым путем при их попадании на слизистые оболочки верхних дыхательных путей из почвы, воды, при вдыхании аэрозоля или при тесном контакте с животными [24]. Наиболее подвержены заражению работники сельского хозяйства, которые находятся в постоянном контакте с перечисленными факторами передачи.

Впервые бактерии рода Rhodococcus были выделены в 1923 году у овец с пневмонией, после этого были зарегистрированы частые случаи выделения микроорганизма у многих травоядных животных, особенно у жеребят. В 1967 году отмечен первый случай заболевания человека, который находился на терапии системными кортикостероидами [25]. В последние годы чаще регистрируются случаи инфицирования у иммунокомпрометированных пациентов.

Род Rhodococcus включает следующие патогенные для человека виды: R. equi, R. erythropolis, R. gordoniae, R. fascians (R. luteus) и R. rhodochrous complex. В большинстве случаев выделения родококков неоднократно были идентифицированы как R. equi, и в литературе чаще описаны случаи заболевания именно этим видом бактерий.

Что касается клинического значения, наиболее распространен описанный вид микроорганизмов у иммунокомпрометированных пациентов, больных с онкологическими заболеваниями легких, страдающих гематологическими заболеваниями, саркоидозом, и после трансплантации [26, 27]. Наиболее часто инфекции, вызванные родококками, клинически протекают в форме пневмонии, но из-за особенностей и сложностей микробиологической идентификации из биоматериала возбудитель выделяется достаточно редко. Помимо этого, авторами указаны случаи раневых инфекций, катетер-ассоциированного сепсиса и абсцессов различной локализации [28]. Довольно важно отметить, что были зарегистрированы случаи передачи R. equi от человека к человеку у двух ВИЧ-инфицированных мужчин, живущих вместе [29].

Ежегодно зарубежными авторами как в Европе, так и в Америке описываются случаи выделения и идентификации из клинического материала бактерий из рода Nocardia. Эти микроорганизмы были впервые выделены в 1888 году ветеринаром Э. Нокардом из материала от крупного рогатого скота. Далее ученый Trevisan дал выделенному изоляту видовое название N. farcinica. После этого в 1954 году N. farcinica стала одним из типовых видов для этого рода. Впоследствии длительный период времени происходило довольно большое количество таксономических изменений в связи со структурными особенностями бактерий, а именно из-за высокого содержания длинноцепочечных миколовых кислот Nocardia и схожестью с родом Mycobacterium. Также определенная «путаница» возникала из-за схожих свойств с грибами, при микроскопии и окраске по Граму демонстрируется характерное разветвление бактериальной клетки.

Довольно много разногласий было в связи с различной антимикробной чувствительностью внутри вида N. asteroides, что в дальнейшем дало основание для разделения на 6 групп. После появления 16S рРНК секвенирования были выделены следующие таксономические единицы: N. abscessus, N. Brevicatena / N.paucivorans, N. nova complex, N. transvalensis complex, N. farcinica и N. cyriacigeorgica. На данный момент род Nocardia представлен более 80 видами бактерий, многие из которых могут вызывать те или иные инфекционные поражения органов и тканей. Нокардии представлены грамположительными бациллами с характерной разветвленной нитевидной формой, не образующие спор и капсулы, неподвижные, все представители обладают выраженной кислотоустойчивостью из-за высокого содержания в клеточной стенке миколовых кислот [30].

Инфицирование человека нокардиями может происходить воздушно-капельным (легочный нокардиоз – пневмония, абсцесс легкого и поражения полости рта) или контактным путем – через порез или поврежденную кожу (кожный нокардиоз – целлюлит, язвы). Кроме того, возможна диссеминация возбудителя из первичного очага инфекции в мозг, почки, суставы, сердце, глаза и кости [31, 32]. До 70% случаев заражения нокардиями приходится на легочные поражения. Также возможны внутрибольничные вспышки нокардиозов у катетеризованных пациентов или у больных в послеоперационном периоде [33].

Инфекции, вызываемые Nocardia spp., обычно встречаются у лиц с иммунодефицитами, в том числе у ВИЧ-инфицированных, имеющих легочные поражения, страдающих хроническим алкоголизмом, у пациентов после трансплантации органов и находящихся на постоянной системной кортикостероидной терапии. В развитых странах, в том числе в Соединенных Штатах Америки, было отмечено, что более 60% нокардиоза у человека встречается у людей с ослабленным иммунитетом, при этом мужчины более подвержены инфицированию, чем женщины (3:1) [34, 35, 36, 37]. В 13-летнем анализе наиболее распространенных состояний, связанных с нокардиозом легких, было выделено несколько основных групп риска: лечение стероидами (64,5%), состояние после трансплантации органов (29%), ХОБЛ (23%), ВИЧ-инфекция (19%) и употребление алкоголя (6,5%) [37].

Симптомы нокардиоза неспецифичны, заболевание характеризуется хроническим течением [38]. Изменения на рентгенограмме грудной клетки могут варьировать от уплотнений и полостных узлов до масс и интерстициальных поражений, чаще в верхних долях легких [39]. Трудности в постановке диагноза нокардиоза вызывают отсутствие какого-либо пато-гномоничного, клинического или рентгенологического признака, а также определенные сложности в микробиологической диагностике. Поздняя постановка диагноза приводит к задержке терапии, что является предиктором более высокой смертности у этих пациентов [40, 41].

Представители Nocardia spp. чувствительны к большинству антибиотиков группы â-лактамов, в последнее время отмечается рост резистентности микроорганизма к противомикробным препаратам [41]. Линезолид, ампициллин, эритромицин могут быть использованы для лечения нокардиоза. Проведенное в США десятилетнее ретроспективное исследование чувствительности различных видов нокардий к антибиотикам показало, что более 50% изолятов были устойчивы к бисептолу. В этом исследовании было указано, что необходимо проводить комбинированную эмпирическую терапию, включающую бисептол, цефтриаксон и имипенем, до получения результатов о чувствительности микроорганизма [42].

Gordonia spp. является грамположительным, каталазоположительным, аэробным, нокардиоформным микроорганизмом из группы актиномицет, имеет слабые кислотоустойчивые свойства [43]. Естественной средой обитания для гордоний являются почва и вода [44]. Бактерия также была выделена из слюны домашних и диких собак [45]. У госпитализированных пациентов она чаще всего встречается на фоне внутрисосудистых катетер-ассоциированных инфекций.

В роде Gordonia насчитывается около 35 достоверно выделенных видов, среди которых наиболее часто встречаемыми при поражении человека являются: G. aichiensis, G. araii, G. bronchialis, G. otitidis, G. polyisoprenivorans, G. rubripertincta, G. sputi и G. terrae. G. bronchialis была впервые идентифицирована в образцах мокроты, полученных от пациентов с легочными поражениями. Другие клинические штаммы в Японии были выделены из плевральной жидкости, кожи и гноя. Также G. bronchialis вызывала бактериемию у пациента с секвестрированным легким и рецидивирующим абсцессом молочной железы у иммунокомпрометированной пациентки [46]. Кроме того, G. bronchialis была выделена из раны грудины у больных, перенесших операцию по шунтированию коронарных артерий [47].

Инфекции, вызванные гордониями, довольно редки, и о них в первую очередь сообщают как о хирургических инфекциях. В связи с этим клинический опыт, который может дать рекомендации по оптимальной антибактериальной терапии, отсутствует [48]. Антибиотики, использовавшиеся в ранее опубликованных случаях, включали имипенем, гентамицин, ципрофлоксацин, ванкомицин и цефтриаксон. Исследование, проведенное в Японии, охарактеризовало 13 изолятов G. bronchialis, в основном из легочных образцов, полученных в период между 1998 и 2008 годами. Было показано, что выделенные штаммы чувствительны к карбапенемам и аминогликозидам, имеют переменную устойчивость к ванкомицину и цефалоспоринам третьего поколения. Однако, учитывая небольшое количество изолятов, данное исследование не может использоваться в качестве окончательного руководства для эмпирического лечения. Тем не менее недавние сообщения показали, что микроорганизмы рода Gordonia были выделены из раны грудины, опухолей и из плеврального выпота [49].

Gordonia spp. имеет много общих черт с Nocardia spp. или Rhodococcus spp., что определяет сложности в микробиологической идентификации данного возбудителя. Возбудитель требует всестороннего морфологического и биохимического тестирования или применения современных методов идентификации, таких как MALDI-ToF масс-спектрометрия. Нокардии относятся к медленно растущим бактериям, период роста составляет минимум 4 дня [49]. Кроме масс-спектрометрии для правильной видовой идентификации возможно использование ПЦР и секвенирования.

Необходимо отметить, что важным событием в научной и практической микробиологии стала разработка нового метода идентификации микроорганизмов с использованием времяпролетной матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации масс-спектрометрии (MALDI-ToF). Метод, позволяющий быстро и точно идентифицировать как «рутинные», так и нетривиальные, редкие и атипичные микроорганизмы, такие так Nocardia, Gordonia, Tsukamurella, Rhodococcus. На данный момент происходит широкое внедрение масс-спектрометров различного производства в практику бактериологических лабораторий в России и по всему миру.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время отмечается увеличение количества иммунокомпрометированных пациентов. Вследствие этого ежегодно, помимо глубоко изученных «классических» патогенов, появляются все новые и новые микроорганизмы, играющие важную роль в патологическом процессе бронхолегочной системы. Им следует уделять пристальное внимание, тем более что современные методы микробиологической диагностики позволяют качественно и своевременно выделять редкие и атипичные микроорганизмы и проводить их идентификацию.