Новые биохимические и функциональные показатели в неонатологии: клиническое значение

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Вопросы возрастной физиологии в раннем онтогенезе, изучение которых стало возможным и необходимым благодаря развитию неонатологии и прематурологии, являются определяющими в понимании структуры и патогенеза заболеваний новорожденных, оценке диагностических тестов, эффективности лечения, влияния лекарственных средств [1]. Первоначальный подход к изучению плода (антенатальный онтогенез) по показателям материнского организма давал лишь косвенные сведения о плоде [2].

Очень тонкие взаимоотношения между матерью и плодом изучаются в системе материнской и плодовой части плаценты, в артериальной и венозной фракциях умбиликальной крови плода, получаемой при кордоцентезе. Однако этот метод инвазивный, трудоемкий и небезопасный [1, 2].

Наиболее плодотворным зарекомендовал себя в последние годы методологический подход к изучению плода на «модели» преждевременно родившихся детей с экстраполированием полученных данных на период внутриутробного развития [3].

Накопление данных об особенностях различных видов обмена веществ у новорожденных и недоношенных детей, их роли в реакциях постнатальной адаптации, а также о пределах адаптационной амплитуды этих показателей и их пограничных, экстремальных уровнях является не только актуальным, но и системообразующим направлением [1, 3].

У глубоко недоношенных детей возможности выживания лимитируются незрелостью легких (респираторный дистресс-синдром – РДС), печени (желтушный и отечный синдром), персистированием структур герминативного матрикса в перивентрикулярных областях [4]. В качестве индикаторов созревания этих органов могут быть использованы система сывороточного альбумина, циклических нуклеотидов крови, показатели мозговой гемодинамики и уровень плазменного фибронектина.

ЦЕЛЬ

Установить маркеры функционального созревания печени, динамику циклических нуклеотидов в плазме крови, показатели мозговой гемодинамики у недоношенных детей в течение раннего и позднего неонатального периода.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Под нашим наблюдением в условиях неонатологических отделений педиатрического корпуса СОКБ им. В.Д. Середавина в течение 2004–2018 гг. находилось 330 недоношенных детей от 26 до 34 недель гестации. У 80 детей (1 группа) клинически диагностировался респираторный дистресс-синдром, у 80 детей желтушный и отечный синдромы (2 группа), у 46 детей (3 группа) были внутрижелудочковые кровоизлияния. Для каждой из этих групп детей подбирались группы сравнения из условно здоровых недоношенных детей соответствующих сроков гестации в количестве 44, 40, 40 человек соответственно.

Все дети получали комплексное обследование и лечение по протоколам Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ). Из специальных методик исследования применялись: количественное определение сывороточного á-фетопротеина (АФП) в совокупности с системой альбумина (общая концентрация альбумина [ОКА]), эффективная концентрация альбумина [ЭКА]; циклические нуклеотиды – цАМФ, цГМФ и их соотношение; концентрация плазменного фибронектина (ПФ) методом твердофазного иммуноферментного анализа и антиагрегационная активность тромбоцитов (ААТ) с АДФ и коллагеном; проводилась нейросонодопплерография (НСДГ мозговых сосудов) на портативном ультразвуковом сканере LOGIQ e (Корея, 2010 г.) на первые и третьи сутки жизни.

Статистическая обработка полученных данных проведена с позиции доказательной медицины с помощью прикладного пакета программ Biostatistics, STATISTICA10 RUS (Лицензия №STA999К347156W). Анализ количественных признаков начинали с проверки их формы распределения и оценки ее соответствия нормальному закону по критериям Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка. При анализе качественных признаков применяли анализ таблиц сопряженности. Для предсказания риска развития и патогенеза ВЖК применяли одномерную и многомерную логистическую регрессию.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами установлено диагностическое значение сывороточного á-фетопротеина (АФП) в совокупности с системой альбумина (общая концентрация альбумина [ОКА], эффективная концентрация альбумина [ЭКА]) в оценке зрелости функционального состояния печени у недоношенных детей 30–37 нед. гестации в раннем и позднем неонатальном периоде [5]. В референсной группе условно здоровых недоношенных детей тех же сроков гестации эти показатели установлены впервые и могут считаться возрастными нормативами. При клинической интерпретации этих показателей выявлено, что становление белково-синтетической функции печени по содержанию АФП, ОКА и ЭКА в сыворотке крови протекает у недоношенных детей в зависимости от срока гестации. У условно здоровых детей установлен прогрессивный вариант этого процесса. В это понятие мы вложили временное сохранение уровня АФП как отражение незрелой белково-синтетической функции печени, и оно зависело от срока гестации. Так, уровень АФП составил у детей 30–34 нед. гестации в возрасте 7–8 суток 427, 64±51,6 МЕ/мл; у детей 35–37 нед. гестации – 343,1±37,7 МЕ/мл (р<0,05). К 21 дню жизни происходило снижение этого показателя в первой подгруппе до 389,45±47,3 МЕ/мл (р<0,01), во второй подгруппе – до 273,48±36,5 МЕ/мл (р<0,01). Выявлено также постепенное нарастание общего сывороточного альбумина с высокими функциональными возможностями – ОКА до 37,6±1,3 г/л и ЭКА до 29,7±1,2 г/л. Эти данные можно интерпретировать как благоприятный вариант созревания печени, с замещением синтеза эмбриобелка АФП функционально активным альбумином, что позволяет защитить недоношенного ребенка от токсического влияния эндогенных метаболитов.

В то же время у менее зрелых детей 30–34 нед. гестации увеличение уровня альбумина к 3-недельному возрасту происходило при низкой способности связывать эндогенные метаболиты (ЭКА 25,6±1,3 г/л, при р<0,05), в сочетании с медленным угасанием синтеза эмбриоспецифического белка [5].

У детей 30–34 нед. гестации с отеками и выраженной гипербилирубинемией конъюгационного генеза (с повышением уровня непрямого билирубина до 130–150 мкмоль/л на 4–5 сутки и сохранением клиники до 14–21 дня жизни) наблюдали регрессивный вариант созревания белково-синтетической функции печени. При этом отмечалось продолжение постнатального синтеза АФП и сывороточного альбумина с невысокими значениями ОКА и ЭКА. Это свидетельствовало о более позднем переключении печени на полноценный постнатальный синтез альбумина. Наиболее неблагоприятные значения сывороточного альбумина отмечены у детей самых низких сроков гестации.

Полученные данные используются в работе неонатологических отделений, позволяя точнее оценить функциональное состояние печени как таргетного органа, реагирующего на все патологические процессы и лекарственные воздействия. Особенно это важно при назначении недоношенным детям гепатотоксичных препаратов и растворов экзогенного альбумина из-за опасности торможения синтеза собственного альбумина по принципу «ультракороткой обратной регуляторной связи». Кроме того, это может быть тест-система для изучения препаратов-индукторов созревания ферментов печени [1, 5]. Так, нами предложены схемы лечебной методики индукции созревания ферментов печени с включением фенобарбитала (3–5 мг/кг в течение 7 дней). Это сокращало продолжительность желтушного синдрома и существенно повышало уровень ОКА и ЭКА.

Работа может быть продолжена в отношении детей с более низкими сроками гестации (менее 28 недель). Для этого достаточна микрометодика РИА «АльфаФП» и методика флюоресцентных зондов на анализаторе АКЛ-01 (для общей и эффективной концентрации альбумина).

Изучая уровень плазменных циклических нуклеотидов (ЦН) (цАМФ, цГМФ), которые являются внутриклеточными посредниками в осуществлении многообразных физиологических функций, мы выявили ряд особенностей у недоношенных детей в раннем онтогенезе и при манифестации РДС [6].

Впервые определены количественные показатели в плазме крови цАМФ и цГМФ у условно здоровых детей 28–36 нед. гестации на 3–5 день жизни. Они зависели от срока гестации и у детей 28–32 нед. гестации составили 28,96±1,45 nmol/l и 3,12±1,41 nmol/l (соотношение цАМФ/цГМФ=8,7). У более зрелых детей 33–36 нед. гестации показатель цАМФ был достоверно выше (37,31±2,11 nmol/l; p<0,05), а цГМФ – ниже: 2,79±0,41 nmol/l; p<0,01; соотношение цАМФ/цГМФ равнялось 13,4, что в 1,5 раза выше, чем у детей более ранних сроков гестации. Клиническое значение этих данных – в онтогенетических особенностях эффектов ЦН. Тот профиль, который выявлен в референсной группе глубоко недоношенных детей (28–33 нед. гестации), может моделировать склонность к сниженному синтезу сурфактанта (этот процесс опосредуется цАМФ-эффектом) и повышенной склонностью к бронхоспазму (опосредуется цГМФ и снижением соотношения цАМФ/цГМФ).

Определение ЦН в плазме крови у недоношенных с РДС позволило получить новые научные данные. Наиболее низкие значения цАМФ были у детей 28–32 нед. гестации на 3–5 день жизни в период максимальных клинических проявлений РДС: 25,99±3,98 нмоль/л (p<0,05 в сопоставлении с группой сравнения). В этой же группе были самые высокие значения цГМФ: 4,15±0,52 нмоль/л (p<0,05). Значение индекса цАМФ/цГМФ было самым низким – 6,2 по сравнению с 8,7 в группе сопоставления.

Эти данные помогают понять пермиссивную роль глюкокортикоидов в метаболических эффектах циклазных систем в антенатальной профилактике РДС у недоношенных детей. Впервые выявленное снижение цАМФ/цГМФ у глубоко недоношенных детей обосновывает применение препаратов метилксантиновой группы, реализующих свой эффект через угнетение внутриклеточной фосфодиэстеразы с последующим накоплением цАМФ (например, пентоксифиллин в режиме титрования 10 мг/кг/сутки внутривенно капельно). Определение ЦН в плазме крови может быть использовано в качестве критерия эффективности лечения РДС у недоношенных детей [7].

Изучая функциональные проявления персистирующего герминативного матрикса в перивентрикулярных отделах головного мозга глубоко недоношенных детей (метод НСДГ), мы установили два варианта мозгового кровотока в первые сутки жизни. Первая гемодинамическая ситуация характеризовалась нормальной скоростью оттока по вене Галена (14,16±1,39 см/сек) и не приводила к объемной гиперперфузии и развитию ВЖК. Вторая гемодинамическая ситуация отличалась замедлением кровотока по передней и среднемозговой артерии и выраженным снижением скорости оттока по вене Галена – до 9,69±0,79 см/сек (р<0,05). Это приводило к ВЖК 1 степени через стадии престаза, сладжирования форменных элементов крови, периваскулярного отека и эритродиапедеза [8].

Наряду с этим у детей данной группы выявлено снижение уровня плазменного фибронектина (28,26±2,58 mkg/ml, р<0,05) и низкие функциональные характеристики тромбоцитов (снижение агрегационной активности с коллагеном до 31,67±4,67 сек., р=0,045). Такое сочетание приводило к нарушению содружественных эффектов полифункционального гликопротеина – фибронектина, а именно его гемостатического действия благодаря связи с рецепторами – лигандами тромбоцитов и эндотелиоцитов, а также с матриксом эндотелия.

По данным клинико-диагностических критериев, оцененных методом многомерной логистической регрессии, нами разработана патогенетическая модель развития ВЖК 1 степени в первые сутки жизни у глубоко недоношенных детей (таблица 1) [9].

 

Предиктор в модели	Корректирующий шаг	Коэффициент регрессии, b	Экспоненциальный коэффициент регрессии (ОШ) и его 95% ДИ	p
Фибронектин (мкг/мл)	Снижение на 5 мкг/мл	-0,079	1,49 (1,15-1,93)	0,003
Фибриноген (мг/дл)	Повышение на 5 мг/дл	0,008	1,04 (0,00-1,09)	0,059
Агрегационная активность тромбоцитов с коллагеном (с)	Удлинение на 5 с	0,069	1,41 (1,10-1,82)	0,008
v. Галена (V кровотока см/с)	Снижение на 5 см/с	-0,224	3,07 (1,56-6,03)	0,001
ПМА (V кровотока) (см/с)	Снижение на 5 см/с	-0,079	3,07 (1,56-6,03)	0,014
Константа	–	4,726		0,016

Таблица 1. Характеристика патогенетической модели развития ВЖК по данным обследования новорожденного

Модель статистически значима: хи-квадрат=54,2, p<0,001; чувствительность модели составляет 85%, специфичность – 82%.

 

Патогенетическая модель развития ВЖК 1 степени помогает конкретизировать длительность курса вазопрессорной и гемостатической терапии под контролем данных НСДГ сосудов головного мозга.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Влияние научно обоснованных и внедренных в практику работы неонатологических отделений новых биохимических и функциональных показателей выразилось в снижении частоты и тяжести изучаемой патологии у недоношенных и новорожденных детей.

По данным отчетов МЗ СО за 2018 год, на фоне снижения младенческой смертности до 4,5 на 1000 родившихся живыми снизился процент летальности недоношенных детей от ВЖК с 36% (2013 г.) до 5%. Изменилась структура смертности детей с экстремально низкой массой тела со снижением удельного веса РДС и ВЖК в раннем неонатальном периоде [10]. Повысился процент выживаемости детей с экстремально и очень низкой массой тела к моменту выписки из стационара без инвалидизации.

Об авторах

Людмила Игоревна Захарова

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: kdbsamgmu@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3367-3573

д.м.н., профессор кафедры детских болезней СамГМУ

Россия, Самара

Д. В. Печкуров

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: dmpechkurov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5869-2893

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой детских болезней СамГМУ

Россия, Самара

Г. Ю. Порецкова

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: vra4_pediatr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3131-1368

к.м.н., доцент, доцент кафедры детских болезней СамГМУ

Россия, Самара

Н. С. Кольцова

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: kdbsamgmu@yandex.ru

к.м.н., доцент кафедры детских болезней СамГМУ

Россия, Самара

Список литературы

Дополнительные файлы