Prediction of ischemic stroke outcome during thrombolytic therapy

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Ишемический инсульт, занимая ведущее место в структуре смертности и заболеваемости, относится к наиболее важным медико-социальным проблемам [1]. Точная статистика распространения инсульта в России отсутствует, так как в структуру цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) помимо острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) включают хронические формы нарушений мозгового кровообращения. Согласно данным Минздрава России, в 2016 году число ЦВЗ составило 950,9 случая на 100 тыс. населения в возрасте старше 18 лет, при этом у четверти был диагностирован ишемический инсульт. В течение последних лет в России выявлено снижение показателя смертности от ЦВЗ с 318,6 до 190,8 случая на 100 тыс. населения [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт занимает второе место по смертности среди сердечно-сосудистых заболеваний (39%), при этом доля церебральных инсультов в структуре общей смертности составляет 21,4% [3].

Инсульт является также основной причиной инвалидизации населения. По данным Российского регистра инсульта, 31% пациентов, перенесших инсульт, нуждаются в посторонней помощи, а 20% больных не могут самостоятельно передвигаться [4].

Несмотря на достаточно большое разнообразие методов лечения больных с ОНМК, в соответствии с обновленными в 2018 году Европейскими и Северо-американскими рекомендациями [5] по лечению пациентов с ишемическим инсультом только пять методов имеют высокий уровень и класс доказательной базы (1А). К ним относятся: экстренная госпитализация в специализированное отделение для лечения пациентов с ОНМК в составе региональных сосудистых центров (РСЦ) и первичных сосудистых отделений (ПСО); введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) при проведении системного тромболизиса; прием препаратов ацетилсалициловой кислоты в первые 48 часов от начала заболевания; проведение декомпрессивной гемикраниэктомии с целью лечения отека головного мозга в первые 48 часов от развития симптомов; проведение механической тромбоэкстракции в рамках 6-часового терапевтического окна.

Среди вышеперечисленных методов лечения только системная тромболитическая терапия (ТЛТ) с использованием rt-PA является наиболее эффективным и безопасным методом лечения ишемического инсульта [6–8]. Реперфузионная терапия с использованием rt-PA – метод лечения, направленный на устранение тромба и восстановление кровотока в пораженном сосуде, проводимый в первые 4,5 часа от начала развития заболевания [9]. Единственным фибринолитическим средством, разрешенным в России, является альтеплаза (актилизе), которая вводится в соответствии с инструкцией: 0,9 мг/кг массы тела, максимальная доза составляет 90 мг (10% вводится болюсно, 90% – в течение 1 часа).

ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ:

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСЛЕДОВАНИЯ

Эффективность и безопасность тромболитической терапии с использованием rt-PA изучались во многих крупных рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследованиях.

Первым крупным исследованием, в котором изучались эффективность и безопасность системной ТЛТ, было исследование NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), включившее 624 пациента в возрасте до 80 лет, которым rt-PA был введен в первые 3 часа от момента развития симптомов заболевания. Исследование включало 2 этапа: на первом этапе первичной конечной точкой был полный регресс неврологической симптоматики или снижение балла по шкале NIHSS не менее чем на 4 балла, в течение первых 24 часов; на втором этапе первичной конечной точкой явился частичный или полный регресс неврологической симптоматики спустя 3 месяца. На первом этапе была достигнута первичная конечная точка у 31% пациентов в основной группе и у 20% пациентов в группе контроля, на втором этапе – у 50% и 38% пациентов соответственно. Хотя частота развития симптомного внутримозгового кровоизлияния была выше в основной группе по сравнению с контрольной (6,4 против 0,6%), достоверных различий по уровню летальных исходов выявлено не было (17% и 20% через 3 месяца; 24% и 28% через год в группе rt-PA и контрольной группе соответственно). Хороший функциональный исход, проявляющийся минимальной неврологической симпотоматикой, был на 30% выше в основной группе по сравнению с группой контроля [10].

Проведенные в последующие годы исследования ECASS I (European Cooperative Stroke Study) и ECASS II включили 1420 пациентов в возрасте до 80 лет, которым rt-PA вводился в разных дозах (ECASS I – 1,1 мг/кг, ECASS II – 0,9 мг/кг) в первые 6 часов от момента развития симптомов. Полученные в исследовании ECASS I данные выявили достоверное снижение суммарной частоты летальных исходов и инвалидизации в группе пациентов, получавших rt-PA, в сравнении с группой плацебо через 3 месяца (59,1% пациентов в группе rt-PA и 70,8% в группе плацебо, р=0,035). Однако такой показатель, как 30-дневная летальность, в обеих группах был сопоставим, а частота развития геморрагической трансформации (ГТ) оказалась в 3 раза выше в группе пациентов, получавших rt-PA. Анализ исследования ECASS II продемонстрировал, что вероятность функциональной независимости в группе пациентов, получавших тромболитическую терапию, была выше, чем в группе контроля (54,3% в группе rt-PA в сравнении с 46,0% в группе плацебо, р=0,024), однако частота ГТ в группе rt-PA была выше (8,8% в основной группе и 3,4% в контрольной группе). Таким образом, в отношении безопасности применения rt-PA результаты исследований ECASS I и ECASS II были сопоставимы с данными, полученными в исследовании NINDS, но в отношении эффективности достоверных различий между основной и контрольной группами выявлено не было [11, 12].

В исследовании Atlantis (Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke) приняло участие более 750 пациентов в возрасте до 80 лет, которым rt-PA был введен в дозе 0,9 мг/кг в период до 5 часов от момента развития симптомов. У 34% пациентов в группе получавших rt-PA и у 32% в группе контроля на 90-е сутки оценка по шкале NIHSS составила менее 1 балла, показатели смертности были выше в основной группе и составили 11,0% по сравнению с 6,9% контрольной группы (р=0,09). Частота симптомных ГТ в группе пациентов, получавших ТЛТ, была выше и составила 7% в сравнении с 1,1% пациентов контрольной группы. Данные анализа этого исследования установили, что вероятность положительного эффекта от применения rt-PA в период от трех до пяти часов не отличалась от группы контроля, в отличие от тех пациентов, которым тромболизис был проведен в течение первых трех часов от начала заболевания [13].

Метаанализ всех исследований (NINDS А и В, ECASS I и II, ATLANTIS A и B) показал, что в отношении безопасности введение rt-PA в период трехчасового терапевтического окна не приводило к увеличению летальных исходов, несмотря на то что повышалось количество внутричерепных кровоизлияний по сравнению с группой контроля. Применение тромболитической терапии в течение первых 3 часов от начала заболевания снижало риск летального исхода или зависимость от окружающих по сравнению с группой контроля. При этом вероятность благоприятного исхода была выше в тех случаях, где тромболитическая терапия проводилась раньше. Данный метаанализ установил, что введение rt-PA в период от 4,5 до 6 часов было неэффективным, однако вероятность благоприятного исхода сохранялась при проведении ТЛТ через 3–4,5 часа от развития симптомов. Результаты данного метаанализа явились предпосылкой для проведения исследования ECASS III, в котором изучалось применение rt-PA в период 4,5-часового терапевтического окна [14].

В исследовании ECASS III принял участие 821 пациент в возрасте до 80 лет, которым rt-PA вводился в период 4,5-часового терапевтического окна. Положительный эффект от тромболитической терапии был достигнут у 52,4% пациентов и у 45,2% пациентов из контрольной группы (р=0,04). В отношении летальных исходов различий между группами выявлено не было (7,7% у пациентов, получавших rt-PA, и 8,4% в группе плацебо, р=0,04), несмотря на то что внутричерепные кровоизлияния чаще развивались у пациентов, получавших rt-PA (2,4% в основной группе и 0,2% в группе плацебо, р=0,68) [15]. Таким образом, данное исследование продемонстрировало эффективность тромболитической терапии в рамках 4,5-часового терапевтического окна.

Результаты исследования ECASS III послужили поводом для пересмотра Европейских и Американских рекомендаций по лечению ишемического инсульта и увеличения терапевтического окна до 4,5 часа [9, 16]. В нашей стране изменения относительно увеличения терапевтического окна до 4,5 часа были внесены 25 мая 2011 года.

В 2005 году началось клиническое исследование EPITHET (Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial), основная цель которого состояла в установлении влияния rt-PA на частоту реперфузии и увеличение объема инфаркта мозга у пациентов, имеющих диффузионно-реперфузионную разницу. В исследовании принял участие 101 пациент. Пациентам проводилась системная тромболитическая терапия в период до 6 часов от развития симптомов заболевания. Через 3–5 дней пациентам проводилась МРТ головного мозга в режиме DWI, на 90-е сутки после тромболизиса выполнялась МРТ в режиме Т2. Анализ данного исследования показал, что применение rt-PA у пациентов, имевших диффузионно-перфузионную разницу, достоверно увеличивало частоту реперфузии, однако недостоверно снижало частоту увеличения размеров инфаркта мозга [17].

Международное исследование IST III (International Stroke Trial) – наиболее крупное из исследований с применением rt-PA, включившее более 3000 пациентов с ишемическим инсультом, которым проводилась системная тромболитическая терапия в первые 6 часов от развития симптомов. Результаты данного исследования были признаны нейтральными, так как не была достигнута первичная конечная точка в виде хорошего восстановления нарушенных функций по Оксфордской шкале [18].

Таким образом, последний метаанализ, включивший данные 9 рандомизированных исследований с применением rt-PA [19] и персонифицированный анализ [20] данных этих исследований, включивший порядка 6 тыс. пациентов, установил связь более раннего начала проведения ТЛТ с лучшими функциональными исходами.

В 2001 году был создан международный регистр применения rt-PA SITS-MOST. В 2010 году были опубликованы обобщенные данные из регистра, включившие 23 942 пациента, из которых 21 566 пациентам была проведена системная ТЛТ в первые 3 часа от развития симптомов, и 2 376 пациентов, которым rt-PA вводился в течение 3–4,5 часа от развития симптомов.

В группе пациентов, получавших тромболизис в первые 3–4,5 часа, частота симптомных и фатальных геморрагических осложнений в течение 90 дней наблюдения составила 12% в отличие от пациентов, которым rt-PA был введен в течение 3 часов и у которых частота таких осложнений составила 2%. При этом уровень функциональной независимости существенно не различался и составил 57% для пациентов, которым rt-PA был введен в первые 3 часа, и 60% у пациентов с интервалом проведения ТЛТ 3–4,5 часа [21].

Наиболее серьезным осложнением при проведении ТЛТ является ГТ инфаркта мозга. Выделяют следующие типы ГТ, описанные в исследовании NINDS: паренхиматозная гематома – это гомогенное гиперденсивное образование с четкими контурами с наличием или без масс-эффекта, и геморрагический инфаркт – это зона гиподенсивности с гиперденсивными точечными включениями с нечеткими контурами в пределах зоны ишемии [22]. По сравнению с паренхиматозными гематомами геморрагические инфаркты встречаются в 3 раза чаще [23].

Исследовательская группа ECASS предложила следующую классификацию ГТ [24]: 1) геморрагические инфаркты 1-го типа – небольшие петехиальные кровоизлияния по периметру зоны ишемии; 2) геморрагические инфаркты 2-го типа – сливные петехиальные кровоизлияния внутри зоны ишемии; 3)паренхиматозные гематомы 1-го типа – гематомы с небольшим масс-эффектом, занимающие не больше 30% объема очага ишемии; 4) паренхиматозные гематомы 2-го типа – гематомы, занимающие больше 30% объема ишемического очага со значительным масс-эффектом; 5) кровоизлияния на удалении очага ишемического повреждения.

В соответствии с критериями исследования ECASS III было предложено разделять ГТ на симптомную и асимптомную. Симптомной является ГТ, которая приводит к увеличению балла по шкале NINSS на 4 и более от исходного или наименьшего уровня в первые 7 дней, либо любое кровоизлияние, закончившееся летальным исходом. Асимптомная ГТ выявляется при проведении нейровизуализации и часто приводит к улучшению состояния, что является доказательством реперфузии.

В исследовании C.A. Molina [25], включившем 32 пациента, неврологическое улучшение чаще (р<0,001) развивалось у больных с геморрагическим инфарктом 1-го и 2-го типов (88%) по сравнению с теми пациентами, у которых ГТ не было (39%), а балл по шкале Рэнкин к концу третьего месяца был значительно ниже в группе пациентов, имевших геморрагический инфаркт 1-го и 2-го типов, в отличие от пациентов, у которых сформировалась паренхиматозная гематома (1,9±1,1 против 4,6±1,2; р<0,001), а также теми пациентами, у которых ГТ не отмечалось (1,9±1,1 против 3,5±2,0; р=0,009).

По данным рандомизированных клинических исследований и проспективных регистров инсульта, частота симптомных ГТ составляет от 2% до 7%, при этом большинство ГТ возникает в течение первых 18–24 часов от начала инсульта [26].

 УСЛОВИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ
И БЕЗОПАСНОСТИ СИСТЕМНОЙ
ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Важным условием эффективности и безопасности системной тромболитической терапии является тщательное соблюдение протокола ее проведения. Как и в отношении любого специфичного метода лечения, при проведении реперфузионной терапии возможно выделение прогностически благоприятных факторов и предикторов неэффективности лечения. Выделяют следующие основные факторы эффективности внутривенного введения rt-PA.

Фактор времени. Более раннее проведение системного тромболизиса сопряжено с его большей безопасностью и эффективностью. При объединенном анализе исследований ATLANTIS, NINDS, ECASS I и II, включившем 2775 пациентов, было доказано, что отношение шансов (ОШ) благоприятного исхода в первые 1,5 часа заболевания составило 2,81, в тех же случаях, когда rt-PA вводился в период от 90 до 180 минут, ОШ составило 1,55. При дальнейшем увеличении времени от начала заболевания до введения тромболитика вероятность благоприятного исхода снижалась, при этом частота ГТ увеличивалась [14]. Таким образом, фактор времени является одним из важнейших факторов, влияющих на исход заболевания, поэтому в рекомендациях по лечению пациентов с ишемическим инсультом особое внимание уделено важности сокращения всех задержек начала тромболитической терапии [3].

Ранние признаки ишемии на компьютерной томографии головного мозга. Для оценки объема ишемического повреждения головного мозга необходимо использование шкалы ASPECTS (Alberta Stroke Programme Early CT Score), которая отражает такие ранние признаки ишемии мозга, как гиподенсивные изменения вещества головного мозга, утрата контраста между серым и белым веществом, а также признаки набухания вещества мозга [27]. Данная шкала применяется у пациентов с ишемическим инсультом в бассейне средней мозговой артерии (СМА), при этом территория кровоснабжения СМА разделена на 10 участков. За каждый участок, включающий признаки ишемического повреждения, вычитается один балл, поэтому при отсутствии изменений балл по шкале ASPECTS составляет 10, и наоборот, диффузное повреждение всего бассейна СМА имеет значение 0 баллов. Было установлено, что значение по шкале ASPECTS<7 сопряжено с высоким риском симптомных внутричерепных кровоизлияний [28].

Возраст. Системный тромболизис эффективнее у пациентов моложе 75 лет, однако этот фактор не ограничивает проведение лечения в более старших возрастных группах [15, 18, 19]. Результаты исследований, в которых приняли участие пациенты старше 80 лет, показали, что проведение тромболитической терапии у лиц старше 80 лет не ассоциировано с увеличением геморрагической трансформации очага инсульта, а также не приводит к увеличению смертности [29].

Проведение системного тромболизиса у пациентов моложе 45 лет сопряжено с более благоприятным функциональным исходом заболевания, которое подтверждено в ряде крупных исследований [30]. Результаты исследования J. Putaala [31] выявили улучшение функционального восстановления у пациентов моложе 45 лет (40% в сравнении с 22% у пациентов старше 45 лет).

Хотя результаты вышеперечисленных исследований показали, что проведение реперфузионной терапии эффективно и безопасно у пациентов всех возрастных групп, с увеличением возраста наблюдается более частое развитие осложнений и рост смертности.

Выраженность очаговой неврологической симптоматики. Эффективность тромболитической терапии зависит от тяжести неврологической симптоматики, оцененной по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale). Вероятность лучшего функционального восстановления выше у пациентов со значением по шкале NIHSS менее 10 баллов, однако более выраженная симптоматика не исключает проведения ТЛТ, хотя она и сопряжена с большей частотой геморрагических осложнений [19].

Степень выраженности лейкоареоза. В исследовании T. Neumann-Haefelin проводилась оценка влияния степени лейкоареоза на частоту развития геморрагических осложнений, а именно симптомных геморрагических трансформаций [32]. В исследовании было продемонстрировано, что более высокий балл по шкале лейкоареоза Fazekas, равный 2 или 3, сопряжен с более частым развитием симптомных внутричерепных кровоизлияний (10,5% в сравнении с 3,8% у пациентов с более низким баллом по шкале Fazekas).

Уровень гликемии крови. Эффективность системного тромболизиса зависит от уровня глюкозы крови. Гипергликемия свыше 22,2 ммоль/л является противопоказанием для проведения системной ТЛТ [7]. Мета-анализ 55 клинических исследований установил связь между высоким уровнем глюкозы и частотой развития симптомных внутричерепных кровоизлияний [33]. Гипергликемия свыше 16,7 ммоль/л ассоциирована с большим числом симптомных геморрагических трансформаций [34].

 ВЫВОДЫ

Несмотря на то что тромболизис проводится строго в рамках существующего протокола, у пациентов, получающих данный вид лечения, высока вероятность развития осложнений, в первую очередь симптомных геморрагических трансформаций, которые ухудшают функциональное состояние или приводят к летальному исходу.

При этом связь ГТ с неврологическим ухудшением не всегда очевидна, поскольку ухудшение состояния может произойти по причине, не имеющей отношения к ГТ. В связи с этим с целью адекватной оценки состояния больного необходимо указывать причинно-следственную связь развития ГТ с ухудшением состояния.

Проведенный нами анализ клинических исследований установил, что развитие ГТ после ТЛТ ассоциировано с такими факторами, как: гипергликемия, лейкоареоз, степень выраженности ишемических изменений по шкале ASPECTS, тяжесть неврологической симптоматики, поздние сроки проведения реперфузионной терапии. При этом возраст пациентов старше 80 лет не ассоциирован с увеличением частоты ГТ, хотя проведение системной тромболитической терапии у пациентов моложе 75 лет сопряжено с более хорошим функциональным восстановлением.

Для достижения более высоких показателей эффективности и безопасности при проведении реперфузионной терапии у пациентов с ишемическим инсультом показан дифференцированный подход, включающий выявление прогностически неблагоприятных предикторов, влияющих на исход инсульта. 

About the authors

Yu. D. Minina

Samara Regional Clinical Hospital named after V.D. Seredavin

Author for correspondence.
Email: jminina1988@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2992-6451

neurologist

Russian Federation, Samara

V. A. Kalinin

Samara State Medical University

Email: jminina1988@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3233-8324

PhD, Professor of Department of neurology and neurosurgery

Russian Federation, Samara

Supplementary files