Раннее прогнозирование инфаркта миокарда у больных новой коронавирусной инфекцией с острым коронарным синдромом

Аннотация

В связи с широким распространением вируса SARS-COV 2 в мире и в России, его постоянными мутациями, а также нестойким поствакцинальным и постинфекционным иммунитетом у населения, в настоящее время сохраняется эпидемический потенциал новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Опыт пандемии продемонстрировал высокую летальность среди больных COVID-19 с острым коронарным синдромом (ОКС) в частности от инфаркта миокарда (ИМ).

Полный текст

Введение. В связи с широким распространением вируса SARS-COV 2 в мире и в России, его постоянными мутациями, а также нестойким поствакцинальным и постинфекционным иммунитетом у населения, в настоящее время сохраняется эпидемический потенциал новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Опыт пандемии продемонстрировал высокую летальность среди больных COVID-19 от сердечно-сосудистых осложнений, в частности от инфаркта миокарда (ИМ). Исследователи из США сообщают, что у трети пациентов, госпитализированных с COVID-19, уже при поступлении имелись признаки повреждения миокарда, при дальнейшем наблюдении доля таких пациентов достигла 47%. В исследовании указывается о связанном с этим фактом четырехкратном повышении внутрибольничной летальности (39,1% против 9,7%) [1] О значительном повышении смертности при развитии острого коронарного синдрома (ОКС) у больных COVID-19 (21,3% против 6,5%) говорится и в сообщении турецких исследователей, основанном на анализе 268 случаев ОКС (из них 119 ОКС с COVID-19) [2].  Рассматривается целый ряд вероятных причин острого повреждения миокарда при COVID-19: прямое вирусное поражение кардиомиоцитов и эндотелиоцитов коронарных сосудов, дисфункция ренин-ангиотензин-альдестероновой системы, последующее гипервоспаление и цитокиновый «шторм» с развитием дисрегуляции иммунореактивности (дисбаланс в содержании про- и противовоспалительных цитокинов) с последующей гиперкоагуляцией, тромбозом системного и коронарного микрососудистого русла, дестабилизацией коронарных бляшек, гипоксемией и гипоксией, обусловленных ОДН и развитием полиорганной недостаточности (ПОН) [3, 4, 5, 6, 7, 8]. Клиническая диагностика ОКС на фоне острого инфекционного заболевания может вызвать затруднение: болевые ощущения в груди, дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность – характерные проявления как тяжелой формы COVID-19, так и ОКС, включая нестабильную стенокардию (НС) и ИМ. Согласно рекомендациям кардиологов с целью диагностики ОКС необходимо исследовать тропонин и выполнить ЭКГ, однако ряд авторов отмечают не абсолютную надежность и специфичность их изменений при остром инфекционном заболевании [9, 10]. В настоящее время остается актуальным поиск среди лабораторных показателей и данных инструментального обследования предикторов, доступных в практическом здравоохранении, для прогнозирования ИМ.

Цель работы: построить многофакторную модель для раннего прогнозирования ИМ у больных COVID-19 с ОКС.

Материал и методы исследования. В открытое проспективное нерандомизированное исследование были включены 104 пациента с ОКС на фоне тяжелого течения COVID-19 (преимущественно вариант «Омикрон»), госпитализированных в период 2022 года. Установление диагноза COVID-19 и ОКС, их верификация, а также лечение пациентов проводилось согласно методическим рекомендациям, действующим на тот период времени: временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» и клиническим рекомендациям общества кардиологов [11, 12, 13]. Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 50 до 80 лет с тяжелой формой COVID-19 в сочетании с ОКС, при наличии подписанного ими добровольного информированного согласия. Критерии невключения: пациенты с тяжелой и терминальной сопутствующей патологией, онкологическими, аутоиммунными и аллергическими заболеваниями, пациенты с ко-инфекциями (вирусный гепатит В, С, ВИЧ-инфекция), психическими расстройствами, беременностью, а также отказом от обследования. Для решения задачи раннего прогнозирования ИМ среди пациентов были сформированы две группы наблюдения: группа 1 (n=35) – пациенты с НС и группа 2 (n=69) – пациенты с ИМ.

Всем пациентам проводился круглосуточный мониторинг витальных функций с помощью прикроватного монитора Nihon Kohden PVM-2703 (Япония) с оценкой электрокардиограммы (ЭКГ), частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД), частоты дыхательных движений (ЧДД), сатурации (SpO₂), температуры (Т⁰) тела. ЭКГ регистрировали ежедневно аппаратом Аксион ЭК3ТЦ-3/6-04 (РФ). Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась минимум двукратно каждому пациенту на портативном аппарате УЗИ – GE HealthCare LOGIQ E, производства General Electric (США). Рассчитывали баллы по шкалам SOFA (Sepsis-related Organ Failure) и SAPS II (Simplified Acute Physiology Score). Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки выполняли на компьютерном томографе GE Revolution EVO (РФ). Лабораторные исследования выполняли на гематологическом анализаторе Mindray BC-6800 (Китай) и биохимическом анализаторе Roche Cobas c 311 (Швейцария), исследование цитокинов (интерлейкины:1b, 2, 4, 6, 10, интерферон g, фактор некроза опухоли a) определяли с использованием диагностических наборов (R and D Diagnostics Inc., USA) с чувствительностью 1 пг/мл.

Статистическая обработка данных выполнена в среде пакета SPSS 25.0 (IBM Corporation, Armonk, NewYork, USA, лицензия № 5725-А54). Проверку соответствия нормальному закону распределения выполняли по критерию Шапиро-Уилка. Описательные статистики представлены в виде медианы и квартилей: Me (Q1; Q3). Для сравнения групп применяли критерии Манна-Уитни. Выполняли математическое моделирование с помощью многомерной логистической регрессии. Проводили анализ характеристических кривых (ROC-кривых) в предсказанной в многомерной модели вероятности развития ИМ. Результаты считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования. Данные лабораторного и инструментального обследования, которые по результату предварительного анализа могут войти в модель раннего прогнозирования ИМ у больных с ОКС на фоне тяжелой формы COVID-19, представлены в таблицах 1,2.

Таблица 1 – Характеристика потенциальных предикторов (инструментальных и лабораторных) ИМ у пациентов с ОКС на фоне тяжелой формы COVID.

Table 1 – Characteristics of potential predictors (instrumental and laboratory) of MI in patients with ACS against the background of severe COVID

Таблица 2 – Характеристика потенциальных предикторов (щитокины) ИМ у пациентов с ОКС на фоне тяжелой формы COVID.

Table 2 – Characteristics of potential predictors (thyrokines) of MI in patients with ACS against the background of severe COVID

По полученным данным были построены различные варианты многомерных моделей методом логистической регрессии с пошаговым включением или исключением предикторов по алгоритму Вальда. Отличались модели также и разным исходным набором потенциальных предикторов. Дело в том, что многие из них являются тесно связанными друг с другом, и поэтому одновременно не могут быть отобраны пошаговым алгоритмом для вхождения в регрессивное уравнение. Так, например, шкала тяжести SAPS II статистически значимо взаимосвязана со всеми из изученных цитокинов (коэффициенты корреляции от 0,3 до 0,6 по абсолютному значению). В результате включение SAPS II в число потенциальных предикторов «вытесняло» из уравнения другие факторы риска, которые входили в прогностическую модель в одномерном или многомерном варианте, но без данной шкалы тяжести. Часть прогностических признаков входила во все построенные математические модели, а другая часть менялась от одного варианта к другому. В настоящей работе приведена модель с наилучшими аналитическими характеристиками (таблица 3).

Таблица 3 – Оценка риска ИМ у больных с ОКС на фоне тяжелой формы COVID-19 методом многомерной логистической регрессии по цитокиновому профилю, КТ легких и шкале SAPS II

Table 3 – Assessment of the risk of MI in patients with ACS against the background of severe COVID-19 using multivariate logistic regression based on the cytokine profile, lung CT and SAPS II scale

Шкала SAPS II оказалась самым мощным прогностическим фактором ИМ с отношением шансов (ОШ)=5,52 (95% ДИ: 1,86–16,42) (р=0,002). Вторым по силе влияния предиктором стал объем поражения легких по результатам КТ с ОШ=1,17 (95% ДИ: 1,00–1,36) (р=0,045). ФНО-альфа и интерферон-гамма хотя и сохранили свои роли фактора риска и протективного фактора, оказались статистически незначимыми (р=0,083 и р=0,056). Тем не менее такие уровни значимости, большие 0,05, но меньшие 0,10 в поисковых математических моделях, по мнению некоторых авторов, имеют право на существование. Объясняется снижение их прогностических возможностей взаимосвязью с двумя более сильными предикторами, которых оказывается достаточно для объяснения прогнозируемого варианта ОКС (ИМ). Модель оказалась с высокой точностью прогноза. Чувствительность при пороговой вероятности 0,22 составила 98,6%, а специфичность 85,7%.

На следующем этапе была проведена верификация данной модели на тестовой выборке. В нее вошли 30 больных новой коронавирусной инфекцией с ОКС, который в последующем разрешился НС у 6 человек и ИМ у 24. Данные пациенты не входили в построение описанной выше математической модели. Всем им была рассчитана вероятность риска ИМ по регрессионным коэффициентам, полученным на обучающей выборке.

Затем для пациентов основной (обучающей) и тестовых выборок были построены ROC-кривые (рисунок 1).

Рисунок 1 — Характеристическое кривые (ROC) прогнозирования риска ИМ у пациентов с ОКС на фоне НКИ по многомерным моделям логистической регрессии: а – по обучающей выборке, б – по тестовой выборке

Figure 1 — Receiver operating characteristic (ROC) curves for predicting the risk of MI in patients with ACS against the background of NCI using multivariate logistic regression models: a – for the training sample, b – for the test sample

Площади под графиком этих моделей представлена в таблице 4.

Таблица 4 – Площадь под ROC-кривой прогностической модели оценки риска ИМ

Table 4 – Area under the ROC curve of the prognostic model for assessing the risk of MI

Примечание: AUC — area under curve — площадь под графиком, SE AUC — standard error of AUC — стандартная ошибка AUC, p — статистическая значимость отличия от бесполезного классификатора

Обсуждение

На сегодняшний день в доступной литературе описаны единичные модели, прогнозирующие ОКС при COVID-19, несмотря на значительный вклад этого осложнения в общую летальность при коронавирусной инфекции. Это подтверждают английские исследователи, которые на основании анализа 517 случаев COVID-19 с ОКС, сообщают о высокой госпитальной летальности в этой группе пациентов – 24,2% и еще более высокой кумулятивной (30 дней) – 41,9% [14]. По данным российских авторов кумулятивная летальность (60 дней) в когорте COVID-19 с ОКС составила 48,3% [10]. Есть несколько зарубежных и российских исследований, посвященных предикторам неблагоприятного исхода ОКС при COVID-19: по уровню церамидов (при анализе метаболомного профиля), по комплексу из 8 параметров (возраст, наличие фибрилляции предсердий, тяжелое и крайне тяжелое течение инфекции SARS-CoV-2, наличие ОПП, ХБП свыше 2-й стадии, уровень ферритина, альбумина, глюкозы), которые прогнозируют риск летального исхода при ОКС, но не вариант его развития. [15, 16]. В многоцентровых когортных исследованиях из Китая (2067 пациентов) и Ирана (551 пациент) в остром периоде COVID-19 при развитии ОКС выявлена корреляция между кальцификацией коронарных артерий, уровнем кальция в крови и неблагоприятным исходом (внутрибольничная смерть) [17, 18]. Ретроспективное исследование из США (2163 больных COVID-19) продемонстрировало тесную связь степени и длительности повышения сердечного тропонина (cTn), с последующим критическим течением ОКС и смертельным исходом [1]. Есть единичные российские исследования, посвященные исходу ОКС в постковидном периоде. Представлена многофакторная регрессионная модель неблагоприятного исхода ОКС у пациентов в постковидном периоде со следующими предикторами: хроническая сердечная недостаточность, наличие растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1, зон гипокинеза по ЭхоКГ, носительство генотипа ТТ/АA генетического маркера rs2285666 гена ACE2 (χ² = 38,416, р<0,001), с чувствительностью модели –  93,5%, специфичностью – 21,8%, точностью – 76,6%, площадью под кривой (AUC) = 0,8. [19, 20]. Модель, которая на раннем этапе заболевания COVID-19 при использовании предикторов, доступных в практическом здравоохранении, с высокой точностью и специфичностью предсказывала вариант развития ОКС, в доступной литературе нами не найдена. Такая модель, безусловно, востребована, в связи с появлением возможности предотвращения негативного сценария прогрессирования ОКС.

Заключение

У больных COVID-19 с ОКС установлены ранние предикторы развития ИМ: степень поражения легких по данным КТ, количество баллов по шкале SAPS II, уровни интерферона g и фактора некроза опухоли a, на основании которых построена математическая модель, позволяющая прогнозировать ИМ у больных с тяжелой формой COVID-19 с чувствительностью 98,6% и специфичностью 85,7%.