Прогнозирование безрецидивной выживаемости больных с почечно-клеточным раком и опухолевым тромбозом почечной и нижней полой вены I–II уровней с использованием расширенной модели Кокса и методов машинного обучения

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Прогнозирование безрецидивной выживаемости у пациентов с почечно-клеточным раком после радикального хирургического вмешательства является важной задачей клинической онкоурологии. Точность оценки индивидуального риска прогрессирования определяет как выбор схемы послеоперационного наблюдения, так и необходимость адъювантной терапии.

Традиционно для анализа времени до события в медицинских исследованиях применяется модель пропорциональных рисков Кокса, основанная на предположении линейного влияния ковариат на логарифм функции риска:

$h\left(t\right|X) = h_0(t) · e^{{\sum }^{b_i{X}_i}}$ (1)

где h₀ (t) – базовая функция риска; ∑ b_i X_i – линейная комбинация предикторов [1].

Однако классическая модель Кокса имеет ряд ограничений, особенно в контексте сложных биомедицинских данных. Основное из них – предположение о линейности и аддитивности воздействия ковариат на логарифм функции риска. Это ограничивает ее способность моделировать нелинейные или взаимодействующие эффекты, что критически важно при анализе гетерогенных онкологических популяций, таких как пациенты с опухолевым тромбозом венозной системы.

С развитием методов машинного обучения появилась возможность гибко аппроксимировать зависимость функции риска от предикторов без необходимости строгих предпосылок о ее форме [2–4]. В частности, нейросетевая архитектура DeepSurv представляет собой расширение модели Кокса, в котором линейный прогностический индекс заменяется выходом многослойной нейронной сети:

$h\left(t\right) = h_0\left(t\right) e^{g(w_j,X_i)}$ (2)

где h₀ (t) – базовая функция риска; g(w_j,X_i) – результат работы нейросети как функции над предикторами X_i и весовыми коэффициентами w_j. Такая модель сохраняет интерпретируемую структуру функции риска, но обладает существенно большей гибкостью в учете нелинейных и высокоразмерных связей между переменными.

Применение DeepSurv позволяет выявлять скрытые зависимости, неочевидные для классической регрессии Кокса, особенно при наличии сложных клинико-морфологических взаимодействий. При этом важным аспектом остается вопрос интерпретируемости. В данной работе дополнительно использован метод SHAP (SHapley Additive exPlanations), позволяющий количественно оценить вклад каждого признака в предсказанный риск [5].

Таким образом, возможно провести сравнение традиционной линейной модели Кокса и ее нейросетевого расширения на единой клинической выборке. Это позволяет не только оценить потенциал методов машинного обучения в задачах прогноза выживаемости, но и исследовать возможности интерпретации результатов в клинически значимом контексте.

ЦЕЛЬ

Сравнить прогностическую точность регрессии Кокса и методов машинного обучения (ML) в отношении безрецидивной выживаемости пациентов с местно-распространенным почечно-клеточным раком после радикального лечения, а также исследовать расширенную модель Кокса, в которой функция риска формируется с использованием нейросетевого аппроксиматора (DeepSurv).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В данном исследовании был проведен ретроспективный анализ данных пациентов с диагнозом «почечно-клеточный рак», перенесших радикальную нефрэктомию с тромбэктомией из почечной и нижней полой вены в период с 2007 по 2024 годы в ФГБУ «РНЦРХТ им. акад. А.М. Гранова». В исследование были включены 100 пациентов (54 мужчины и 46 женщин). Медианный возраст составил 61,5 года (IQR: 59,7–63). Из общего числа наблюдений в 41 случае было зафиксировано прогрессирование заболевания, в остальных 59 случаях данные были цензурированные.

Критериями исключения являлись опухолевый тромбоз III–IV уровней (по классификации Mayo), тяжелые интраоперационные осложнения, потребовавшие конверсию доступа, а также отсутствие морфологической верификации опухоли. Пациенты, у которых не было зарегистрировано прогрессирования к моменту завершения наблюдения, рассматривались как цензурированные случаи.

Статистический анализ включал три последовательных этапа. В ходе первичного анализа была проведена оценка безрецидивной выживаемости с использованием метода Каплана – Мейера и логрангового критерия для сравнения подгрупп. Также была построена серия однофакторных моделей регрессии Кокса, что позволило предварительно оценить значимость клинико-морфологических предикторов [1].

На этапе многофакторного анализа была разработана классическая модель пропорциональных рисков Кокса, в которую вошли клинически значимые предикторы, а также те, у которых p < 0,1 по результатам одномерного анализа. Статистическая значимость факторов оценивалась с помощью теста Вальда, а анализ проводился с использованием программных пакетов MedCalc и Statistica.

На финальном этапе были построены и сравнены две модели выживаемости: классическая линейная модель Кокса и нейросетевая модель DeepSurv [6]. Обе модели были обучены только на предикторах, которые оказались статистически значимыми в многофакторном анализе (p < 0,05). DeepSurv реализован как многослойная нейронная сеть, аппроксимирующая функцию риска.

Для оценки качества линейной модели Кокса использовались: метрика общей подгонки модели (Overall Model Fit), логарифмическое отношение правдоподобия (Likelihood Ratio Test) и критерий Вальда. Для сравнения линейной модели Кокса и модели DeepSurv на финальном этапе использовался индекс конкордации (C-index), измеряющий способность модели правильно ранжировать пациентов по риску прогрессирования [7].

Для интерпретации результатов модели DeepSurv был использован метод SHAP, позволяющий количественно оценить вклад каждого признака в индивидуальный прогноз и выявить наиболее значимые предикторы риска в контексте нейросетевой модели [5].

РЕЗУЛЬТАТЫ

На первом этапе проведен одномерный анализ предикторов методом пропорциональной регрессии Кокса. Статистически значимыми факторами, ассоциированными с уменьшением времени до прогрессирования, оказались: степень злокачественности по ISUP (p = 0,0058), размер опухоли (p < 0,0001), поражение лимфатических узлов (p = 0,0070), венозная инвазия (p = 0,0074), наличие анемии (p = 0,0003), тромбоцитоз (p = 0,0008), индекс коморбидности Charlson (p = 0,0105), стадия заболевания (p < 0,0001), а также уровень опухолевого тромбоза (уровень 1: p = 0,0016; уровень 2: p < 0,0001). Некоторые переменные, такие как возраст и артериальная гипертензия, статистически значимого влияния не продемонстрировали и были исключены из последующего анализа (таблица 1).

 

Таблица 1. Результаты однофакторной модели Кокса

Table 1. Results of the Cox Univariate Model

Предикторы	P (value)
Гемоглобин	0,5087
Возраст	0,3034
Grade (ISUP)	0,0058
Размер опухоли, см	<0,0001
Лимфоузлы: Показатель 2	0,0070
Уровень 1	0,0016
Уровень 2	<0,0001
Инвазия в стенку вены: Показатель 2	0,0074
Анемия (Hb <120): Показатель 2	0,0003
Тромбоцитоз (PLT>400): Показатель 2	0,0008
Charlson (индекс), балл	0,0105
Стадия	<0,0001
Индекс массы тела	0,1047
ЛДГ_N (лактатдегидрогеназа)	0,0520

 

На втором этапе была построена многофакторная модель Кокса, включающая предикторы, обладающие клинической значимостью и p < 0,1 по результатам одномерного анализа. Итоговая модель оказалась статистически значимой (X² = 70,686, p < 0,0001). Независимое влияние на снижение безрецидивной выживаемости сохраняли: степень ISUP (p = 0,0472), морфологический тип опухоли (p = 0,0195), размер опухоли (p = 0,0031), а также уровень опухолевого тромбоза (уровень 1: p = 0,0236; уровень 2: p = 0,0406) (таблица 2). Некоторые переменные теряли значимость, вероятно, вследствие мультиколлинеарности и возможных нелинейных взаимодействий между признаками [8].

 

Таблица 2. Коэффициенты и стандартные ошибки в многофакторной модели

Table 2. Coefficients and Standard Errors in the Multivariate Model

Ковариат	B	SE	Wald	P	Exp (b)
Charlson (индекс), балл	0,118	0,182	0,425	0,514	1,126
GRADE ISUP	0,3586	0,1807	3,9378	0,0472	1,431
Анемия (Hb<120)	0,6395	0,4694	1,8564	0,1730	1,8956
Индекс массы тела	0,1468	0,09001	2,6593	0,1029	1,15810
Инвазия в стенку вены	0,7418	0,7065	1,1023	0,2938	2,0996
ЛДГ_N (лактатдегидрогеназа)	0,3413	0,5506	0,3842	0,5354	1,4067
Лимфоузлы	0,5176	0,5597	0,8553	0,3561	1,6781
Морфология	1,3723	0,5874	5,4572	0,0195	3,9445
Размер опухоли_см	0,4665	0,1576	8,7603	0,0031	1,5943
Тромбоцитоз PLT_400	0,6035	0,5325	1,2845	0,2571	1,8284
Уровень_1	1,0505	0,4642	5,1223	0,0236	2,8591
Уровень_2	1,3413	0,6549	4,1943	0,0406	3,8239

 

Для сравнения прогностической точности моделей выживаемости вся выборка была случайным образом разделена в соотношении 80:20 на обучающую (n = 80) и тестовую (n = 20) подвыборки. На основе обучающей подвыборки были построены обе модели: классическая линейная модель Кокса и нейросетевая модель DeepSurv. Обе модели обучались на идентичном подмножестве предикторов, отобранных как статистически значимые по результатам многофакторного анализа (p < 0,05), что обеспечивало корректное сопоставление их прогностических способностей. В процессе обучения модели применялись меры по контролю переобучения.

Сравнительный анализ прогностической точности моделей выживаемости представлен в таблице 3.

 

Таблица 3. Сравнение результатов построения линейной модели Кокса и DeepSurvK

Table 3. Comparison of the Results of the Cox Linear Model and DeepSurvK

	C_index (обучающая)	C_index (тестовая)
Линейная модель Кокса	0,8500	0,7917
DeepSurvK	0,8537	0,8056

 

Линейная модель Кокса продемонстрировала высокий индекс конкордации на обучающей выборке (C-index = 0,8500) и умеренное снижение на тестовой выборке (C-index = 0,7917), что соответствует ожидаемой степени обобщающей способности для линейных моделей. Нейросетевая модель DeepSurv показала схожий уровень прогноза на обучающей выборке (C-index = 0,8537), но при этом обеспечила более высокую точность на тестовой выборке (C-index = 0,8056).

Визуализация значимости признаков в модели DeepSurv выполнена с использованием метода SHAP [9]. На соответствующем графике представлены распределения SHAP-значений для каждого включенного признака. Чем выше абсолютное значение SHAP, тем больше вклад данного признака в итоговое предсказание риска. Цветовая шкала отражает значение признака у конкретного пациента: от низкого (синий) до высокого (красный). Признаки упорядочены по степени влияния на модель (рисунок 1).

 

Рисунок 1. Результат анализа предикторов методом SHAP.

Figure 1. Results of predictor analysis using the SHAP method.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе исследования на клинической выборке пациентов с почечно-клеточным раком и венозным тромбозом мы подтвердили применимость нейросетевого расширения модели Кокса (DeepSurv) для анализа выживаемости и сравнили его с классической моделью. Оба подхода продемонстрировали высокую прогностическую точность (C-index ~0,80), причем DeepSurv показал несколько лучший результат на тестовой выборке (0,8056 против 0,7917 у модели Кокса). Этот прирост согласуется с данными литературы: современные глубокие нейронные сети для анализа выживаемости способны не уступать, а иногда и превосходить классическую регрессию Кокса по точности предсказаний [6, 10]. В частности, в крупном многоцентровом исследовании 2139 пациентов с неметастатическим почечно-клеточным раком S.-S. Byun и соавт. (2021) показали, что DeepSurv лучше предсказывает безрецидивную и специфическую выживаемость, чем модель Кокса (например, C-index для безрецидивной выживаемости 0,802 против 0,794) [11].

Главное преимущество DeepSurv заключается в снятии жесткого предположения о линейном влиянии ковариат на лог-риск, присущего модели Кокса [6]. Классическая регрессия Кокса описывает логарифм базового риска как сумму произведений коэффициентов на значения предикторов, что упрощает интерпретацию, но ограничивает способность улавливать нелинейные эффекты и взаимодействия между признаками. В нашем многофакторном анализе это проявилось в том, что ряд переменных, значимых в однофакторном анализе (например, анемия, тромбоцитоз), утратили значимость при одновременном включении в модель, вероятно, вследствие мультиколлинеарности и перекрывающейся информации между связанными факторами. Действительно, известно, что высокая корреляция предикторов приводит к нестабильности оценок коэффициентов в регрессии Кокса и затрудняет их интерпретацию [12]. В отличие от этого нейросетевой подход DeepSurv способен гибко аппроксимировать связь между признаками и выживаемостью без предпосылки аддитивной линейности. Многослойная сеть может выявлять скрытые нелинейные зависимости, недоступные классической модели, и тем самым учитывать мультифакторные взаимодействия (например, совокупное влияние связанных между собой клинико-морфологических показателей). Более того, внедрение методов регуляризации и снижения размерности признаков повышает устойчивость глубинных моделей к шуму и мультиколлинеарности данных [6].

Существенным вопросом при внедрении методов глубокого обучения в клиническую практику остается их интерпретируемость. Мы решили эту проблему посредством использования SHAP – современного подхода, позволяющего количественно оценить вклад каждого признака в предсказание модели [13]. Результаты SHAP-анализа (рисунок 1) демонстрируют, что наибольшее влияние на риск прогрессирования в модели DeepSurv оказывали размер опухоли, градация злокачественности (ISUP grade), уровень опухолевого тромбоза и гистологический подтип опухоли. Эти признаки расположены в верхней части графика и характеризуются наибольшим разбросом SHAP-значений. Вклад факторов согласуется с клиническими представлениями: так, больший размер опухоли ассоциировался с повышением риска рецидива (красные точки справа на графике), что отражает более высокую опухолевую нагрузку и агрессивность болезни. Высокая степень злокачественности (ISUP 3–4) также существенно увеличивала предсказанный риск – данный факт соответствует известному прогностическому значению степени ядерной атипии рака почки, при котором плохо дифференцированные опухоли имеют худшие исходы [11]. Наличие опухолевого тромба уровня II (с распространением в нижнюю полую вену) приводило к существенному увеличению риска прогрессирования по сравнению с уровнями 0–I. Это соответствует литературным данным, согласно которым сама по себе опухолевая инвазия в венозную систему – особенно при вовлечении нижней полой вены – является независимым неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов с почечно-клеточным раком.

Интересно отметить, что, согласно SHAP-анализу, влияние тромбоза уровня I оказалось даже несколько более выраженным, чем уровня II. Это может отражать статистические особенности конкретной выборки: в нашем исследовании пациентов с уровнем II было существенно меньше (n=16), что могло привести к снижению стабильности оценок при обучении модели DeepSurv. Кроме того, опухоли с тромбозом уровня II в отдельных случаях могли сочетаться с менее агрессивными морфологическими характеристиками (например, меньшим размером или низким ISUP grade), что нейросеть могла учесть в совокупности и частично компенсировать общий риск.

По данным H. Park и соавт. (2019), наличие венозного тромба при почечно-клеточном раке (RCC) ассоциировано с почти двукратным увеличением риска прогрессирования (HR ~1,9) [14]. В нашем исследовании более высокий уровень тромбоза аналогично ухудшал безрецидивную выживаемость. Наконец, нейросеть выявила значимость гистологического типа опухоли: хотя обычно несветлоклеточные формы (папиллярный, хромофобный и другие формы) ассоциируются с неблагоприятным исходом RCC с тромбозом вен, в нашей модели светлоклеточный гистотип показал некоторое повышение риска, хотя и с узким разбросом SHAP.

Возможным объяснением наблюдаемого повышения риска при светлоклеточном RCC является то, что данный гистотип преобладал в исследуемой выборке, тогда как редкие формы (папиллярный, хромофобный, медуллярный) были представлены небольшой выборкой. Это снижает статистическую мощность для оценки их влияния и может приводить к заниженной оценке риска, ассоциированного с ними. Кроме того, светлоклеточные опухоли могли чаще сочетаться с другими неблагоприятными характеристиками – большим размером, высоким ISUP-грейдом, протяженным венозным тромбозом, что в совокупности увеличивало предсказанный риск прогрессирования. Наконец, глубокая модель DeepSurv, способная учитывать нелинейные взаимодействия между переменными, могла выявить характерные комбинации признаков, более типичные именно для светлоклеточного варианта, и интерпретировать их как интегральный прогностический маркер, усиливающий вклад данного гистотипа.

В нашем исследовании выигрыш DeepSurv над классическим подходом в метрике concordance оказался относительно скромным (разница ~0,01–0,02), что может объясняться ограниченным размером выборки (n=100) и тем фактом, что ключевые драйверы риска для данной группы пациентов достаточно хорошо улавливаются и линейной моделью. Тем не менее даже небольшое повышение точности при помощи нейросети может быть клинически значимо в пограничных ситуациях (например, при стратификации на группы высокого/низкого риска), а главное – DeepSurv послужил инструментом для более глубокого понимания структуры данных о пациенте. С другой стороны, недостатки глубокого обучения включают более сложный процесс обучения, требующий подбора гиперпараметров и зачастую больших массивов данных для надежной генерализации. Кроме того, «черный ящик» нейросети затрудняет непосредственное объяснение, почему тот или иной пациент получил определенный прогноз. Мы показали, что эта проблема решаема с помощью методов SHAP. Это позволило сделать модель условно интерпретируемой, приблизив ее по информативности к привычной врачам регрессии Кокса.

Полученные результаты обладают прикладным значением для клинической практики. Возможность более точной стратификации риска у пациентов с почечно-клеточным раком и опухолевым тромбозом может помочь оптимизировать тактику лечения и наблюдения. Во-первых, идентификация пациентов экстремально высокого риска прогрессирования после хирургического лечения позволит рассмотреть вопрос о дополнительной терапии. На сегодня стандартом при локализованном RCC с тромбозом остается радикальная нефрэктомия с тромбэктомией [15]. Тем не менее пятилетняя выживаемость в этой группе варьирует очень сильно (от ~23% до 70% в зависимости от объема опухоли, уровня тромбоза и сопутствующих факторов) [15]. Сейчас не существует общепринятого единого критерия, позволяющего выделить из этой неоднородной группы пациентов тех, кому действительно нужна адъювантная терапия – к примеру, иммунотерапия после операции – для улучшения исходов [16]. Наши данные показывают, что комбинированная модель на основе DeepSurv может служить основой для такого прогностического инструмента. Индивидуальный риск-прогноз, рассчитанный нейросетью с учетом комплекса клинико-морфологических показателей, потенциально может выступать тем самым интегральным критерием, по которому отбираются больные для дополнительных вмешательств. Например, пациент с опухолью большого размера, высоким ISUP-грейдом и тромбом уровня II получит модельно высокий риск раннего прогрессирования – это аргумент в пользу максимально интенсивного наблюдения и обсуждения адъювантной системной терапии в мультидисциплинарной команде. Во-вторых, подобные модели помогут в информировании пациентов и планировании наблюдения. Традиционные прогностические схемы (TNM-стадирование, факторы типа градации, поражения лимфоузлов и пр.) не учитывают многих нюансов, вследствие чего больные одной группы (например, стадии pT3a N0) могут иметь разный исход [11]. Использование ML-модели, объединяющей данные о морфологии опухоли, биомаркерах и объеме тромбоза, позволит составить более персонифицированный график диспансеризации: кто-то из пациентов низкого риска сможет избежать избыточных визитов и обследований, тогда как группе высокого риска следует уделить больше внимания. В-третьих, применение алгоритмов стратификации на этапе планирования исследований и лечения обеспечит более справедливое сравнение различных методов. В частности, в контексте выбора хирургического доступа (лапароскопия vs лапаротомия) наш анализ подтвердил сопоставимость онкологических результатов при условии одинакового распределения факторов риска. В будущем модели типа DeepSurv могут использоваться для ранжирования пациентов по прогностическому индексу еще до операции – это поможет корректно сравнивать новые методики лечения на однородных по риску подгруппах и тем самым получать более качественные данные доказательной медицины. Перспективным направлением представляется объединение клинических переменных с молекулярными и радиологическими характеристиками опухоли (геномные маркеры, данные КТ/МРТ) в рамках единой нейросетевой модели [16–18]. Уже имеются примеры интеграции радиомики и DeepSurv для улучшения прогноза и подбора терапии при раке легкого [16]; аналогично и при почечно-клеточном раке внедрение таких комплексных моделей может существенно повысить точность стратификации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нейросетевая Cox-модель DeepSurv подтвердила методологическую состоятельность в задаче прогноза безрецидивной выживаемости у пациентов с почечно-клеточным раком и венозным тромбозом. Она позволила учесть нелинейные связи предикторов и дала более высокий (пусть и незначительно) прогностический рейтинг. Применение методов SHAP обеспечило интерпретацию модели в терминах привычных клинических категорий, что делает результаты пригодными для практического использования. Полученные данные открывают возможности для дальнейшего использования DeepSurv-подхода в онкоурологии – в том числе для отбора пациентов на адъювантные терапии, разработки персонализированных схем наблюдения и принятия решений о тактике лечения на основе интегрального прогностического индекса. Такой подход согласуется с общей мировой тенденцией к внедрению искусственного интеллекта в медицину с целью повышения точности прогноза и индивидуализации лечения [5].

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Этическая экспертиза. Выписка из протокола ЛЭК №03-11/021 от 19.11.2021 г.

Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мирзабеков М.К. – разработка концепции, проведение статистического анализа, написание текста. Богомолов О.А., Школьник М.И. – редактирование и утверждение текста. Трухачева Н.В., Тихонский Н.Д. – разработка концепции, проведение статистического анализа, подготовка графиков и редактирование текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Об авторах

М. К. Мирзабеков

ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова» Минздрава России

Email: musabek.mirzabekoff@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-8365-7672

аспирант

Россия, Санкт-Петербург

Н. Д. Тихонский

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: wirelessm8@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-3077-1776

преподаватель кафедры физики и информатики

Россия, Барнаул

М. И. Школьник

ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова» Минздрава России

Email: shkolnik_phd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0589-7999

д-р мед. наук, главный научный сотрудник, профессор

Россия, Санкт-Петербург

О. А. Богомолов

ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова» Минздрава России

Email: urologbogomolov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5860-9076

канд. мед. наук, старший научный сотрудник, доцент

Россия, Санкт-Петербург

Нина Васильевна Трухачева

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: tn10@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7894-4779

канд. пед. наук. доцент кафедры физики и информатики

Россия, Барнаул

Список литературы

Дополнительные файлы