ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БЕЗРЕЦИДИВНОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ С ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫЙ РАКОМ И ОПУХОЛЕВЫМ ТРОМБОЗОМ ПОЧЕЧНОЙ И НИЖНЕЙ ПОЛОЙ ВЕНЫ I –II УРОВНЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАСШИРЕННОЙ МОДЕЛИ КОКСА И МЕТОДОВ МАШИННОГО ОБУЧЕНИЯ

Полный текст

Цель: Сравнить прогностическую точность регрессии Кокса и методов машинного обучения (ML) в отношении безрецидивной выживаемости пациентов с местно-распространенным почечно-клеточным раком после радикального лечения, Дополнительно — исследовать расширенную модель Кокса, в которой функция риска формируется с использованием нейросетевого аппроксиматора (DeepSurv).

Методы: В данном исследовании был проведён ретроспективный анализ данных пациентов с диагнозом почечно-клеточный рак, перенесших радикальную нефрэктомию с тромбэктомией из почечной и нижней полой вены в период с 2007 по 2024 годы в ФГБУ «РНЦРХТ им. акад. А.М. Гранова». В исследование включены 100 пациентов (54 мужчины и 46 женщин). Медианный возраст составил 61,5 года (IQR: 59,7–63). Из общего числа наблюдений в 41 случае было зафиксировано прогрессирование заболевания, в остальных 59 случаях — данные были цензурированные.

Критериями исключения служили: опухолевый тромбоз III–IV уровней (по классификации Mayo), тяжёлые интраоперационные осложнения, потребовавшие конверсию доступа, а также отсутствие морфологической верификации опухоли. Пациенты, у которых не было зарегистрировано прогрессирования к моменту завершения наблюдения, рассматривались как цензурированные случаи.

Статистический анализ включал три последовательных этапа:

В ходе первичного анализа была проведена оценка безрецидивной выживаемости с использованием метода Каплана–Мейера и лог-рангового критерия для сравнения подгрупп. Также была построена серия однофакторных моделей регрессии Кокса, что позволило предварительно оценить значимость клинико-морфологических предикторов [1].

На этапе многофакторного анализа была разработана классическая модель пропорциональных рисков Кокса, в которую вошли клинически значимые предикторы, а также те, у которых p < 0,1 по результатам одномерного анализа. Статистическая значимость факторов оценивалась с помощью теста Вальда, а анализ проводился с использованием программных пакетов MedCalc и Statistica.

На финальном этапе были построены и сравнены две модели выживаемости: классическая линейная модель Кокса и нейросетевая модель DeepSurv [2]. Обе модели были обучены только на предикторах, которые оказались статистически значимыми в многофакторном анализе (p < 0,05). DeepSurv реализован как многослойная нейронная сеть, аппроксимирующая функцию риска.

Для оценки качества линейной модели Кокса использовались: метрика общей подгонки модели (Overall Model Fit), логарифмическое отношение правдоподобия (Likelihood Ratio Test) и критерий Вальда. Для сравнения линейной модели Кокса и модели DeepSurv на финальном этапе использовался индекс конкордации (C-index) измеряющий способность модели правильно ранжировать пациентов по риску прогрессирования. [3]
Для интерпретации результатов модели DeepSurv был использован метод SHAP, позволяющий количественно оценить вклад каждого признака в индивидуальный прогноз и выявить наиболее значимые предикторы риска в контексте нейросетевой модели.[4]

Обоснование 

Прогнозирование безрецидивной выживаемости у пациентов с почечно-клеточным раком после радикального хирургического вмешательства остаётся важной задачей клинической онкоурологии. Точность оценки индивидуального риска прогрессирования определяет как выбор схемы послеоперационного наблюдения, так и необходимость адъювантной терапии.

Традиционно для анализа времени до события в медицинских исследованиях применяется модель пропорциональных рисков Кокса, основанная на предположении линейного влияния ковариат на логарифм функции риска (1).[1] 

h(t|X) = h0(t) ebiXi (1) 

Где h0(t)- базовая функция риска; biXi - линейная комбинация предикторов. 

Однако классическая модель Кокса имеет ряд ограничений, особенно в контексте сложных биомедицинских данных. Основное из них — предположение о линейности и аддитивности воздействия ковариат на логарифм функции риска. Это ограничивает её способность моделировать нелинейные или взаимодействующие эффекты, что критически важно при анализе гетерогенных онкологических популяций, таких как пациенты с опухолевым тромбозом венозной системы.

С развитием методов машинного обучения появилась возможность гибко аппроксимировать зависимость функции риска от предикторов без необходимости строгих предпосылок о её форме. В частности, нейросетевая архитектура DeepSurv представляет собой расширение модели Кокса, в котором линейный прогностический индекс заменяется выходом многослойной нейронной сети:

h(t) = h0 (t) eg(wj,xi) (4)

Где h0(t) - базовая функция риска ;  g(wj,Xi)- результат работы нейросети как функции над предикторами Xi и весовыми коэффициентами wj . Такая модель сохраняет интерпретируемую структуру функции риска, но обладает существенно большей гибкостью в учёте нелинейных и высокоразмерных связей между переменными.

Применение DeepSurv позволяет выявлять скрытые зависимости, неочевидные для классической регрессии Кокса, особенно при наличии сложных клинико-морфологических взаимодействий. При этом важным аспектом остаётся вопрос интерпретируемости. В данной работе дополнительно использован метод SHAP (SHapley Additive exPlanations), позволяющий количественно оценить вклад каждого признака в предсказанный риск [4].

Таким образом, возможно провести сравнение традиционной линейной модели Кокса и её нейросетевого расширения на единой клинической выборке. Это позволяет не только оценить потенциал методов машинного обучения в задачах прогноза выживаемости, но и исследовать возможности интерпретации результатов в клинически значимом контексте.

Результаты

На первом этапе проведен одномерный анализ предикторов методом пропорциональной регрессии Кокса. Статистически значимыми факторами, ассоциированными с уменьшением времени до прогрессирования, оказались: степень злокачественности по ISUP (p = 0,0058), размер опухоли (p < 0,0001), поражение лимфатических узлов (p = 0,0070), венозная инвазия (p = 0,0074), наличие анемии (p = 0,0003), тромбоцитоз (p = 0,0008), индекс коморбидности Charlson (p = 0,0105), стадия заболевания (p < 0,0001), а также уровень опухолевого тромбоза (уровень 1: p = 0,0016; уровень 2: p < 0,0001). Некоторые переменные, такие как возраст и артериальная гипертензия, статистически значимого влияния не продемонстрировали и были исключены из последующего анализа (табл. 1).

Таблица 1 — Результаты однофакторной модели Кокса

Table 1 — Results of the Cox Univariate Model

 

На втором этапе была построена многофакторная модель Кокса, включающая предикторы, обладающие клинической значимостью и p < 0,1 по результатам одномерного анализа. Итоговая модель оказалась статистически значимой (χ² = 70,686, p < 0,0001). Независимое влияние на снижение безрецидивной выживаемости сохраняли: степень ISUP (p = 0,0472), морфологический тип опухоли (p = 0,0195), размер опухоли (p = 0,0031), а также уровень опухолевого тромбоза (уровень 1: p = 0,0236; уровень 2: p = 0,0406) (табл. 2). Некоторые переменные теряли значимость, вероятно, вследствие мультиколлинеарности и возможных нелинейных взаимодействий между признаками.

Таблица 2 — Коэффициенты и стандартные ошибки в многофакторной 

Table 2 — Coefficients and Standard Errors in the Multivariate Model

Для сравнения прогностической точности моделей выживаемости вся выборка была случайным образом разделена в соотношении 80:20 на обучающую (n = 80) и тестовую (n = 20) подвыборки. На основе обучающей подвыборки были построены обе модели: классическая линейная модель Кокса и нейросетевая модель DeepSurv. Обе модели обучались на идентичном подмножестве предикторов, отобранных как статистически значимые по результатам многофакторного анализа (p < 0,05), что обеспечивало корректное сопоставление их прогностических способностей. В процессе обучения модели применялись меры по контролю переобучения.

Сравнительный анализ прогностической точности моделей выживаемости представлен в таблице 3. Линейная модель Кокса продемонстрировала высокий индекс конкордации на обучающей выборке (C-index = 0,8500) и умеренное снижение на тестовой выборке (C-index = 0,7917), что соответствует ожидаемой степени обобщающей способности для линейных моделей. Нейросетевая модель DeepSurv показала схожий уровень прогноза на обучающей выборке (C-index = 0,8537), но при этом обеспечила более высокую точность на тестовой выборке (C-index = 0,8056). 

 

Таблица 3 — Сравнение результатов построения линейной модели Кокса и DeepsurvK

Table 3 — Comparison of the Results of the Cox Linear Model and DeepsurvK

Визуализация значимости признаков в модели DeepSurv выполнена с использованием метода SHAP (SHapley Additive exPlanations). На соответствующем графике представлены распределения SHAP-значений для каждого включённого признака. Чем выше абсолютное значение SHAP, тем больше вклад данного признака в итоговое предсказание риска. Цветовая шкала отражает значение признака у конкретного пациента: от низкого (синий) до высокого (красный). Признаки упорядочены по степени влияния на модель (рис. 1).

 

Рисунок 1 —  Результат анализа предикторов методом SHAP 

Figure 1 — Results of Predictor Analysis Using the SHAP Method

Обсуждение

В ходе исследования на клинической выборке пациентов с ПКР и венозным тромбозом мы подтвердили применимость нейросетевого расширения модели Кокса (DeepSurv) для анализа выживаемости и сравнили его с классической моделью. Оба подхода продемонстрировали высокую прогностическую точность (C-index ~0,80), причём DeepSurv показал несколько лучший результат на тестовой выборке (0,8056 против 0,7917 у модели Кокса). Этот прирост согласуется с данными литературы: современные глубокие нейронные сети для анализа выживаемости способны не уступать, а иногда и превосходить классическую регрессию Кокса по точности предсказаний [2]. В частности, в крупном многоцентровом исследовании 2139 пациентов с неметастатическим почечно-клеточным раком Byun и соавт. показали, что DeepSurv лучше предсказывает безрецидивную и специфическую выживаемость, чем модель Кокса (например, C-index для безрецидивной выживаемости 0,802 против 0,794) [5]. 

Главное преимущество DeepSurv заключается в снятии жёсткого предположения о линейном влиянии ковариат на лог-рисκ, присущего модели Кокса [2]. Классическая регрессия Кокса описывает логарифм базового риска как сумму произведений коэффициентов на значения предикторов, что упрощает интерпретацию, но ограничивает способность улавливать нелинейные эффекты и взаимодействия между признаками. В нашем многофакторном анализе это проявилось в том, тем, что ряд переменных, значимых в однофакторном анализе (например, анемия, тромбоцитоз), утратили значимость при одновременном включении в модель, вероятно вследствие мультиколлинеарности и перекрывающейся информации между связанными факторами. Действительно, известно, что высокая корреляция предикторов приводит к нестабильности оценок коэффициентов в регрессии Кокса и затрудняет их интерпретацию [6]. В отличие от этого, нейросетевой подход DeepSurv способен гибко аппроксимировать связь между признаками и выживаемостью без предпосылки аддитивной линейности. Многослойная сеть может выявлять скрытые нелинейные зависимости, недоступные классической модели, и тем самым учитывать мультифакторные взаимодействия (например, совокупное влияние связанных между собой клинико-морфологических показателей). Более того, внедрение методов регуляризации и снижения размерности признаков повышает устойчивость глубинных моделей к шуму и мультиколлинеарности данных [2].

Существенным вопросом при внедрении методов глубокого обучения в клиническую практику остаётся их интерпретируемость. Мы решили эту проблему посредством использования SHAP (SHapley Additive ExPlanations) – современного подхода объяснимого ИИ, позволяющего количественно оценить вклад каждого признака в предсказание модели. Результаты SHAP-анализа (рис. 1) демонстрируют, что наибольшее влияние на риск прогрессирования в модели DeepSurv оказывали размер опухоли, градация злокачественности (ISUP grade), уровень опухолевого тромбоза и гистологический подтип опухоли. Эти признаки расположены в верхней части графика и характеризуются наибольшим разбросом SHAP-значений. Вклад факторов согласуется с клиническими представлениями: так, больший размер опухоли ассоциировался с повышением риска рецидива (красные точки справа на графике), что отражает более высокую опухолевую нагрузκу и агрессивность болезни. Высокая степень злокачественности (ISUP 3–4) также существенно увеличивала предсказанный риск – данный факт соответствует известному прогностическому значению степени ядерной атипии раκа почки, при котором плохо дифференцированные опухоли имеют худшие исходы [5]. Наличие опухолевого тромба уровня II (с распространением в нижнюю полую вену) приводило к существенному увеличению риска прогрессирования по сравнению с уровнями 0–I. Это согласуется с литературными данными, согласно которым сама по себе опухолевая инвазия в венозную систему — особенно при вовлечении НПВ — является независимым неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов с почечно-клеточным раком.

Интересно отметить, что согласно SHAP-анализу влияние тромбоза уровня I оказалось даже несколько более выраженным, чем уровень II. Это может отражать статистические особенности конкретной выборки: в нашем исследовании пациентов с уровнем II было существенно меньше (n=16), что могло привести к снижению стабильности оценок при обучении модели DeepSurv. Кроме того, опухоли с тромбозом уровня II в отдельных случаях могли сочетаться с менее агрессивными морфологическими характеристиками (например, меньшим размером или низким ISUP grade), что нейросеть могла учесть в совокупности и частично компенсировать общий риск.

По данным Park и соавт. [5], наличие венозного тромба при RCC ассоциировано с почти двукратным увеличением риска прогрессирования (HR ~1,9); в нашем исследовании более высокий уровень тромбоза аналогично ухудшал безрецидивную выживаемость. Наконец, нейросеть выявила значимость гистологического типа опухоли: хотя обычно несветлоклеточные формы (папиллярный, хромофобный и другие формы) ассоциируются с неблагоприятным исходом у RCC с тромбозом вен, в нашей модели светлоклеточный гистотип показал некоторое повышение риска, хотя и с узким разбросом SHAP.  

Возможным объяснением наблюдаемого повышения риска при светлоклеточном RCC является то, что данный гистотип преобладал в исследуемой выборке, тогда как редкие формы (папиллярный, хромофобный, медуллярный) были представлены небольшой выборкой. Это снижает статистическую мощность для оценки их влияния и может приводить к заниженной оценке риска, ассоциированного с ними. Кроме того, светлоклеточные опухоли могли чаще сочетаться с другими неблагоприятными характеристиками — большим размером, высоким ISUP-грейдом, протяженным венозным тромбозом, — что в совокупности увеличивало предсказанный риск прогрессирования. Наконец, глубокая модель DeepSurv, способная учитывать нелинейные взаимодействия между переменными, могла выявить характерные комбинации признаков, более типичные именно для светлоклеточного варианта, и интерпретировать их как интегральный прогностический маркер, усиливающий вклад данного гистотипа.

В нашем исследовании выигрыш DeepSurv над классическим подходом в метрике concordance оказался относительно скромным (разница ~0,01–0,02), что может объясняться ограниченным размером выборки (n=100) и тем фактом, что ключевые драйверы риска для данной группы пациентов достаточно хорошо улавливаются и линейной моделью. Тем не менее, даже небольшое повышение точности при помощи нейросети может быть клинически значимо в пограничных ситуациях (например, при стратификации на группы высокого/низкого риска), а главное – DeepSurv послужил инструментом для более глубокого понимания структуры данных о пациенте. С другой стороны, недостатки глубокого обучения включают более сложный процесс обучения, требующий подбора гиперпараметров и зачастую – больших массивов данных для надежной генерализации. Кроме того, «чёрный ящик» нейросети затрудняет непосредственное объяснение, почему тот или иной пациент получил определённый прогноз. Мы показали, что эта проблема решаема с помощью методов SHAP, позволило сделать модель условно интерпретируемой, приблизив её по информативности к привычной врачам регрессии Кокса. 

Результаты:

Полученные результаты обладают прикладным значением для клинической практики. Возможность более точной стратификации риска у пациентов с почечно-клеточным раком и опухолевым тромбозом может помочь оптимизировать тактиκу лечения и наблюдения. Во-первых, идентификация пациентов экстремально высокого риска прогрессирования после хирургического лечения позволит рассмотреть вопрос о дополнительной терапии. На сегодня стандартом при локализованном RCC с тромбозом остается радикальная нефрэктомия с тромбэктомией [7]. Тем не менее, пятилетняя выживаемость в этой группе варьирует очень сильно (от ~23% до 70% в зависимости от объёма опухоли, уровня тромбоза и сопутствующих факторов) [7]. Сейчас не существует общепринятого единого критерия, позволяющего выделить из этой неоднородной группы пациентов тех, кому действительно нужна адъювантная терапия – к примеру, иммунотерапия после операции – для улучшения исходов [8]. Наши данные показывают, что комбинированная модель на основе DeepSurv может служить основой для такого прогностического инструмента. Индивидуальный риск-прогноз, рассчитанный нейросетью с учётом комплекса клинико-морфологических показателей, потенциально может выступать тем самым интегральным критерием, по которому отбираются больные для дополнительных вмешательств. Например, пациент с опухолью большого размера, высоким ISUP-грейдом и тромбом уровня II получит модельно высокий риск раннего прогрессирования – это аргумент в пользу максимально интенсивного наблюдения и обсуждения адъювантной системной терапии в мультидисциплинарной команде. Во-вторых, подобные модели помогут в информировании пациентов и планировании наблюдения. Традиционные прогностические схемы (TNM-стадирование, факторы типа градации, поражения лимфоузлов и пр.) не учитывают многих нюансов, вследствие чего больные одной группы (например, стадии pT3a N0) могут иметь разный исход [5]. Использование ML-модели, объединяющей данные о морфологии опухоли, биомаркерах и объёме тромбоза, позволит составить более персонифицированный график диспансеризации: кто-то из пациентов низкого риска сможет избежать избыточных визитов и обследований, тогда как группе высокого риска следует уделить больше внимания. В-третьих, применение алгоритмов стратификации на этапе планирования исследований и лечения обеспечит более справедливое сравнение различных методов. В частности, в контексте выбора хирургического доступа (лапароскопия vs лапаротомия) наш анализ подтвердил сопоставимость онкологических результатов при условии одинакового распределения факторов риска. В будущем модели типа DeepSurv могут использоваться для ранжирования пациентов по прогностическому индексу еще до операции – это поможет корректно сравнивать новые методики лечения на однородных по риску подгруппах и тем самым получать более качественные данные доказательной медицины. Перспективным направлением представляется объединение клинических переменных с молекулярными и радиологическими характеристиками опухоли (геномные маркеры, данные КТ/МРТ) в рамках единой нейросетевой модели [8]. Уже имеются примеры интеграции радиомики и DeepSurv для улучшения прогноза и подбора терапии при раке лёгкого [8]; аналогично и при почечно-клеточном раке внедрение таких комплексных моделей может существенно повысить точность стратификации.

Вывод:

нейросетевая Cox-модель DeepSurv подтвердила методологическую состоятельность в задаче прогноза безрецидивной выживаемости у пациентов с ПКР и венозным тромбозом. Она позволила учесть нелинейные связи предикторов и дала более высокий (пусть и незначительно) прогностический рейтинг. Применение методов SHAP обеспечило интерпретацию модели в терминах привычных клинических категорий, что делает результаты пригодными для практического использования. Полученные данные открывают возможности для дальнейшего использования DeepSurv-подхода в онкоурологии – в том числе для отбора пациентов на адъювантные терапии, разработки персонализированных схем наблюдения и принятия решений о тактике лечения на основе интегрального прогностического индекса. Такой подход согласуется с общей мировой тенденцией к внедрению искусственного интеллекта в медицину с целью повышения точности прогноза и индивидуализации лечения [9]

 

Об авторах

Нина Васильевна Трухачева

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: tn10@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7894-4779

доцент, доцент кафедры физики и информатики

Россия

Мусабек Кямранович Мирзабеков

ФГБУ «РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова» Минздрава России

Email: musabek.mirzabekoff@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-8365-7672

аспирант

Россия

Николай Дмитриевич Тихонский

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет

Email: wirelessm8@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-3077-1776
Россия, преподаватель

Михаил Иосифович Школьник

ФГБУ «РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова» Минздрава России

Email: shkolnik_phd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0589-7999

д.м.н. главный научный сотрудник, профессор

Россия

Олег Алексеевич Богомолов

ФГБУ «РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова» Минздрава России

Email: urologbogomolov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5860-9076

к.м.н. старший научный сотрудник, доцент

Россия

Список литературы

Дополнительные файлы