Мелатонин усиливает действие АВТ-737 в клетках острого моноцитарного лейкоза THP-1

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) – гормон, синтезируемый шишковидной железой. Благодаря онкостатическому действию мелатонин можно рассматривать как противоопухолевое средство и использовать в комбинированной терапии опухолей. ABT-737, ингибитор Bcl-2, способствует гибели клеток после обработки агентами, индуцирующими проапоптотические сигналы. В настоящей работе изучено совместное действие мелатонина и ABT-737 на изменение пролиферативной и митотической активности клеток, мембранного потенциала митохондрий, внутриклеточной продукции активных форм кислорода и цитозольного Са2+. Изучено также изменение экспрессии анти- и проапоптотических белков (Bcl-2 и Bax), маркеров аутофагии (LC3A/B (I, II) и стресса эндоплазматического ретикулума (шаперонов BIP и PDI, CHOP). Совместное действие мелатонина и ABT-737 приводило к повышению уровня цитозольного Са2+, внутриклеточной продукции активных форм кислорода и снижению мембранного потенциала митохондрий. Содержание Bcl-2 в этих условиях снижалось, в то время как уровень Bax повышался. Активация CHOP стимулировала аутофагию и приводила к снижению синтеза шаперонов BIP и PDI. Предполагается, что мелатонин способен усиливать действие других химиотерапевтических агентов и может использоваться в терапии опухолей.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. И. Ломовский

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук

Email: ovkres@mail.ru
Россия, Пущино, Московская обл., 142290

Ю. Л. Бабурина

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук

Email: ovkres@mail.ru
Россия, Пущино, Московская обл., 142290

Р. С. Фадеев

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук

Email: ovkres@mail.ru
Россия, Пущино, Московская обл., 142290

М. И. Кобякова

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук; Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук

Email: ovkres@mail.ru

Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии

Россия, Пущино, Московская обл., 142290; Новосибирск, 630117

Я. В. Ломовская

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук

Email: ovkres@mail.ru
Россия, Пущино, Московская обл., 142290

Р. Р. Крестинин

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук

Email: ovkres@mail.ru
Россия, Пущино, Московская обл., 142290

Л. Д. Сотникова

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук

Email: ovkres@mail.ru
Россия, Пущино, Московская обл., 142290

О. В. Крестинина

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: ovkres@mail.ru
Россия, Пущино, Московская обл., 142290

Список литературы

  1. De Kouchkovsky I., Abdul-Hay M. (2016) Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update. Blood Cancer J. 6, e441.
  2. Fernandez H.F., Sun Z., Yao X., Litzow M.R., Luger S.M., Paietta E.M., Racevskis J., Dewald G.W., Ketterling R.P., Bennett J.M., Rowe J.M., Lazarus H.M., Tallman M.S. (2009) Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 361, 1249‒1259.
  3. Coombs C.C., Tavakkoli M., Tallman M.S. (2015) Acute promyelocytic leukemia: where did we start, where are we now, and the future. Blood Cancer J. 5, e304.
  4. Guerra V.A., DiNardo C., Konopleva M. (2019) Venetoclax-based therapies for acute myeloid leukemia. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 32, 145‒153.
  5. Oltersdorf T., Elmore S.W., Shoemaker A.R., Armstrong R.C., Augeri D.J., Belli B.A., Bruncko M., Deckwerth T.L., Dinges J., Hajduk P.J., Joseph M.K., Kitada S., Korsmeyer S.J., Kunzer A.R., Letai A., Li C., Mitten M.J., Nettesheim D.G., Ng S., Nimmer P.M., O’Connor J.M., Oleksijew A., Petros A.M., Reed J.C., Shen W., Tahir S.K., Thompson C.B., Tomaselli K.J., Wang B., Wendt M.D., Zhang H., Fesik S.W., Rosenberg S.H. (2005) An inhibitor of Bcl-2 family proteins induces regression of solid tumours. Nature. 435, 677‒681.
  6. Matthews J.P., Bishop J.F., Young G.A., Juneja S.K., Lowenthal R.M., Garson O.M., Cobcroft R.G., Dodds A.J., Enno A., Gillett E.A., Hermann R.P., Joshua D.E., Ma D.D., Szer J., Taylor K.M., Wolf M., Bradstock K.F., Australian Leukemia Study G. (2001) Patterns of failure with increasing intensification of induction chemotherapy for acute myeloid leukaemia. Br. J. Haematol. 113, 727‒736.
  7. Menendez-Pelaez A., Reiter R.J. (1993) Distribution of melatonin in mammalian tissues: the relative importance of nuclear versus cytosolic localization. J. Pineal. Res. 15, 59‒69.
  8. Pourhanifeh M.H., Mahdavinia M., Reiter R.J., Asemi Z. (2019) Potential use of melatonin in skin cancer treatment: а review of current biological evidence. J. Cell. Physiol. 234, 12142‒12148.
  9. Pourhanifeh M.H., Mehrzadi S., Kamali M., Hosseinzadeh A. (2020) Melatonin and gastrointestinal cancers: сurrent evidence based on underlying signaling pathways. Eur. J. Pharmacol. 886, 173471.
  10. Wang J., Xiao X., Zhang Y., Shi D., Chen W., Fu L., Liu L., Xie F., Kang T., Huang W., Deng W. (2012) Simultaneous modulation of COX-2, p300, Akt, and Apaf-1 signaling by melatonin to inhibit proliferation and induce apoptosis in breast cancer cells. J. Pineal. Res. 53, 77‒90.
  11. Anderson G. (2020) The effects of melatonin on signaling pathways and molecules involved in glioma: melatonin and glioblastoma: pathophysiology and treatment. Fundam. Clin. Pharmacol. 34, 189‒191.
  12. Buyukavci M., Ozdemir O., Buck S., Stout M., Ravindranath Y., Savasan S. (2006) Melatonin cytotoxicity in human leukemia cells: relation with its pro-oxidant effect. Fundam. Clin. Pharmacol. 20, 73‒79.
  13. Bejarano I., Redondo P.C., Espino J., Rosado J.A., Paredes S.D., Barriga C., Reiter R.J., Pariente J.A., Rodriguez A.B. (2009) Melatonin induces mitochondrial-mediated apoptosis in human myeloid HL-60 cells. J. Pineal. Res. 46, 392‒400.
  14. Shafabakhsh R., Mirzaei H., Asemi Z. (2020) Melatonin: а promising agent targeting leukemia. J. Cell Biochem. 121, 2730‒2738.
  15. Plaimee P., Weerapreeyakul N., Barusrux S., Johns N.P. (2015) Melatonin potentiates cisplatin-induced apoptosis and cell cycle arrest in human lung adenocarcinoma cells. Cell Prolif. 48, 67‒77.
  16. Yi C., Zhang Y., Yu Z., Xiao Y., Wang J., Qiu H., Yu W., Tang R., Yuan Y., Guo W., Deng W. (2014) Melatonin enhances the anti-tumor effect of fisetin by inhibiting COX-2/iNOS and NF-kappaB/p300 signaling pathways. PLoS One. 9, e99943.
  17. Shen Y.Q., Guerra-Librero A., Fernandez-Gil B.I., Florido J., Garcia-Lopez S., Martinez-Ruiz L., Mendivil-Perez M., Soto-Mercado V., Acuna-Castroviejo D., Ortega-Arellano H., Carriel V., Diaz-Casado M.E., Reiter R.J., Rusanova I., Nieto A., Lopez L.C., Escames G. (2018) Combination of melatonin and rapamycin for head and neck cancer therapy: suppression of AKT/mTOR pathway activation, and activation of mitophagy and apoptosis via mitochondrial function regulation. J. Pineal. Res. 64(3). doi: 10.1111/jpi.12461
  18. Gao Y., Xiao X., Zhang C., Yu W., Guo W., Zhang Z., Li Z., Feng X., Hao J., Zhang K., Xiao B., Chen M., Huang W., Xiong S., Wu X., Deng W. (2017) Melatonin synergizes the chemotherapeutic effect of 5-fluorouracil in colon cancer by suppressing PI3K/AKT and NF-kappaB/iNOS signaling pathways. J. Pineal. Res. 62(2). doi: 10.1111/jpi.12380
  19. Baburina Y., Lomovsky A., Krestinina O. (2021) Melatonin as a potential multitherapeutic agent. J. Pers. Med. 11(4), 274.
  20. Krestinina O., Fadeev R., Lomovsky A., Baburina Y., Kobyakova M., Akatov V. (2018) Melatonin can strengthen the effect of retinoic acid in HL-60 cells. Int. J. Mol. Sci. 19, 2873.
  21. Lomovsky A., Baburina Y., Odinokova I., Kobyakova M., Evstratova Y., Sotnikova L., Krestinin R., Krestinina O. (2020) Melatonin can modulate the effect of navitoclax (ABT-737) in HL-60 cells. Antioxidants (Basel). 9(11), 1143.
  22. Ломовский А.И., Бабурина Ю.Л., Фадеев Р.С., Ломовская Я.В., Кобякова М.И., Крестинин Р.Р., Сотникова Л.Д., Крестинина О.В. (2023) Мелатонин может усиливать действие препаратов, применяемых при лечении лейкемии. Биохимия. 88, 110‒124.
  23. Ломовский А.И., Бабурина Ю.Л., Кобякова М.И., Фадеев Р.С., Акатов В.С., Крестинина О.В. (2020) Мелатонин усиливает химиотерапевтическое действие цитарабина в клетках HL-60. Биол. Мембраны. 37, 103‒109.
  24. Zeeshan H.M., Lee G.H., Kim H.R., Chae H.J. (2016) Endoplasmic reticulum stress and associated ROS. Int. J. Mol. Sci. 17, 327.
  25. Huber T.B., Walz G., Kuehn E.W. (2011) mTOR and rapamycin in the kidney: signaling and therapeutic implications beyond immunosuppression. Kidney Int. 79, 502‒511.
  26. Cybulsky A.V. (2013) The intersecting roles of endoplasmic reticulum stress, ubiquitin- proteasome system, and autophagy in the pathogenesis of proteinuric kidney disease. Kidney Int. 84, 25‒33.
  27. Yuzefovych L.V., LeDoux S.P., Wilson G.L., Rachek L.I. (2013) Mitochondrial DNA damage via augmented oxidative stress regulates endoplasmic reticulum stress and autophagy: crosstalk, links and signaling. PLoS One. 8, e83349.
  28. Tsuchiya S., Yamabe M., Yamaguchi Y., Kobayashi Y., Konno T., Tada K. (1980) Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1). Int. J. Cancer. 26, 171‒176.
  29. Schwende H., Fitzke E., Ambs P., Dieter P. (1996) Differences in the state of differentiation of THP-1 cells induced by phorbol ester and 1,25-dihydroxyvitamin D3. J. Leukoc. Biol. 59, 555‒561.
  30. Daigneault M., Preston J.A., Marriott H.M., Whyte M.K., Dockrell D.H. (2010) The identification of markers of macrophage differentiation in PMA-stimulated THP-1 cells and monocyte-derived macrophages. PLoS One. 5. e8668.
  31. Mediavilla M.D., Cos S., Sanchez-Barcelo E.J. (1999) Melatonin increases p53 and p21WAF1 expression in MCF-7 human breast cancer cells in vitro. Life Sci. 65, 415‒420.
  32. Fornas O., Mato M.E., Webb S.M. (2000) Antiproliferative effect and cell cycle modulation by melatonin on GH(3) cells. Horm. Res. 53, 251‒255.
  33. Bejarano I., Espino J., Marchena A.M., Barriga C., Paredes S.D., Rodriguez A.B., Pariente J.A. (2011) Melatonin enhances hydrogen peroxide-induced apoptosis in human promyelocytic leukaemia HL-60 cells. Mol. Cell. Biochem. 353, 167‒176.
  34. Czabotar P.E., Lessene G., Strasser A., Adams J.M. (2014) Control of apoptosis by the BCL-2 protein family: implications for physiology and therapy. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 15, 49‒63.
  35. Bonora M., Pinton P. (2014) The mitochondrial permeability transition pore and cancer: molecular mechanisms involved in cell death. Front. Oncol. 4, 302.
  36. Boga J.A., Caballero B., Potes Y., Perez-Martinez Z., Reiter R.J., Vega-Naredo I., Coto-Montes A. (2019) Therapeutic potential of melatonin related to its role as an autophagy regulator: a review. J. Pineal. Res. 66, e12534.
  37. Kato H., Nishitoh H. (2015) Stress responses from the endoplasmic reticulum in cancer. Front. Oncol. 5, 93.
  38. Yorimitsu T., Nair U., Yang Z., Klionsky D.J. (2006) Endoplasmic reticulum stress triggers autophagy. J. Biol. Chem. 281, 30299‒30304.
  39. Akbarzadeh M., Movassaghpour A.A., Ghanbari H., Kheirandish M., Fathi Maroufi N., Rahbarghazi R., Nouri M., Samadi N. (2017) The potential therapeutic effect of melatonin on human ovarian cancer by inhibition of invasion and migration of cancer stem cells. Sci. Rep. 7, 17062.
  40. Sonehara N.M., Lacerda J.Z., Jardim-Perassi B.V., de Paula Jr R., Jr., Moschetta-Pinheiro M.G., Souza Y.S.T., de Andrade J.C.J., De Campos Zuccari D.A.P. (2019) Melatonin regulates tumor aggressiveness under acidosis condition in breast cancer cell lines. Oncol. Lett. 17, 1635‒1645.
  41. Liu L., Xu Y., Reiter R.J. (2013) Melatonin inhibits the proliferation of human osteosarcoma cell line MG-63. Bone. 55, 432‒438.
  42. Wang L., Wang C., Choi W.S. (2022) Use of melatonin in cancer treatment: where are we? Int. J. Mol. Sci. 23(7), 3779.
  43. Wang X., Wang B., Zhan W., Kang L., Zhang S., Chen C., Hou D., You R., Huang H. (2019) Melatonin inhibits lung metastasis of gastric cancer in vivo. Biomed. Pharmacother. 117, 109018.
  44. Tsukano H., Gotoh T., Endo M., Miyata K., Tazume H., Kadomatsu T., Yano M., Iwawaki T., Kohno K., Araki K., Mizuta H., Oike Y. (2010) The endoplasmic reticulum stress-C/EBP homologous protein pathway-mediated apoptosis in macrophages contributes to the instability of atherosclerotic plaques. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 30, 1925‒1932.
  45. Iurlaro R., Munoz-Pinedo C. (2016) Cell death induced by endoplasmic reticulum stress. FEBS J. 283, 2640‒2652.
  46. Dhillon S. (2018) Ivosidenib: first global approval. Drugs. 78, 1509‒1516.
  47. Li G., Mongillo M., Chin K.T., Harding H., Ron D., Marks A.R., Tabas I. (2009) Role of ERO1-alpha-mediated stimulation of inositol 1,4,5-triphosphate receptor activity in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis. J. Cell Biol. 186, 783‒792.
  48. Giorgi C., Romagnoli A., Pinton P., Rizzuto R. (2008) Ca2+ signaling, mitochondria and cell death. Curr. Mol. Med. 8, 119‒130.
  49. Pinton P., Giorgi C., Siviero R., Zecchini E., Rizzuto R. (2008) Calcium and apoptosis: ER-mitochondria Ca2+ transfer in the control of apoptosis. Oncogene. 27, 6407‒6418.
  50. Kruman I., Guo Q., Mattson M.P. (1998) Calcium and reactive oxygen species mediate staurosporine-induced mitochondrial dysfunction and apoptosis in PC12 cells. J. Neurosci. Res. 51, 293‒308.
  51. Kowaltowski A.J., de Souza-Pinto N.C., Castilho R.F., Vercesi A.E. (2009) Mitochondria and reactive oxygen species. Free Radic. Biol. Med. 47, 333‒343.
  52. Maciel E.N., Vercesi A.E., Castilho R.F. (2001) Oxidative stress in Ca2+-induced membrane permeability transition in brain mitochondria. J. Neurochem. 79, 1237‒1245.
  53. Kim K.W., Moretti L., Mitchell L.R., Jung D.K., Lu B. (2010) Endoplasmic reticulum stress mediates radiation-induced autophagy by Рerk-eIF2alpha in caspase-3/7-deficient cells. Oncogene. 29, 3241‒3251.
  54. Rouschop K.M., van den Beucken T., Dubois L., Niessen H., Bussink J., Savelkouls K., Keulers T., Mujcic H., Landuyt W., Voncken J.W., Lambin P., van der Kogel A.J., Koritzinsky M., Wouters B.G. (2010) The unfolded protein response protects human tumor cells during hypoxia through regulation of the autophagy genes MAP1LC3B and ATG5. J. Clin. Invest. 120, 127‒141.
  55. Ubeda M., Wang X.Z., Zinszner H., Wu I., Habener J.F., Ron D. (1996) Stress-induced binding of the transcriptional factor CHOP to a novel DNA control element. Mol. Cell Biol. 1, 1479‒1489.
  56. Kosakowska-Cholody T., Lin J., Srideshikan S.M., Scheffer L., Tarasova N.I., Acharya J.K. (2014) HKH40A downregulates GRP78/BiP expression in cancer cells. Cell Death Dis. 5, e1240.
  57. Lee E., Lee D.H. (2017) Emerging roles of protein disulfide isomerase in cancer. BMB Rep. 50, 401‒410.
  58. Nishitoh H. (2012) CHOP is a multifunctional transcription factor in the ER stress response. J. Biochem. 151, 217‒219.
  59. Fernandez A., Ordonez R., Reiter R.J., Gonzalez-Gallego J., Mauriz J.L. (2015) Melatonin and endoplasmic reticulum stress: relation to autophagy and apoptosis. J. Pineal. Res. 59, 292‒307.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Концентрационная зависимость цитотоксических эффектов МЕЛ (а) и ABT-737 (б) в клетках ТНР-1. Долю жизнеспособных клеток определяли через 24 ч после добавления веществ по интенсивности восстановления резазурина. Клетки высевали в 96-луночный планшет с плотностью 5 × 103 клеток на лунку и обрабатывали веществами в разных концентрациях. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (n = 6).

Скачать (120KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Жизнеспособность и митотическая активность клеток ТНР-1 после 24 ч инкубации с МЕЛ и АВТ-737. а – Изменение пролиферации. б – Изменение митотического индекса в присутствии МЕЛ и ЦИТ. Количество жизнеспособных клеток интактной культуры (контроль, без обработки препаратами) принимали равным 100%. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (n = 6). *р < 0.05 – значимое изменение по сравнению с контролем, #p < 0.05 – значимое изменение по сравнению с АВТ-737.

Скачать (117KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние МЕЛ на жизнеспособность моноцитов человека. Клетки инкубировали с МЕЛ в течение 24 ч. Количество живых клеток в интактной культуре (контроль, без обработки препаратами) принимали за 100%. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (n = 6).

Скачать (75KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Влияние МЕЛ и его комбинации с АВТ-737 на содержание белков Bcl-2 и Bax в клетках ТНР-1. Клетки инкубировали с препаратами в течение 24 ч. а – Иммуноокрашивание антителами к Bcl-2 и Bax. GAPDH использовали в качестве контроля белковой нагрузки. б – Диаграмма соотношения Bcl-2/GAPDH. в – Диаграмма соотношения Bax/GAPDH. В качестве контроля использовали уровень белка в клеточном лизате без добавок (100%). Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (n = 4). *p < 0.05 – Значимое изменение по сравнению с контролем, #р < 0.05 – значимое изменение по сравнению с АВТ-737.

Скачать (188KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Влияние МЕЛ и АВТ-737 на изменение цитозольного Са2+ и содержания CHOP в клетках ТНР-1. Клетки инкубировали с препаратами в течение 24 ч. а – Изменение содержания цитозольного Са2+. Интенсивность флуоресценции интактных клеток использовали в качестве контроля, данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (n = 5). б – Иммуноокрашивание антителами к CHOP, GAPDH использовали в качестве контроля белковой нагрузки. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (n = 4). *p < 0.05 – значимое изменение по сравнению с соответствующим контролем, #р < 0.05 – значимое изменение по сравнению с АВТ-737.

Скачать (176KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Влияние МЕЛ и АВТ-737 на изменение ΔΨм, внутриклеточной продукции АФК и маркеров аутофагии (LC3A/B-I/II) в клетках ТНР-1. Клетки инкубировали с препаратами в течение 24 ч. а – Изменение ΔΨм в клетках ТНР-1. б – Изменение внутриклеточной продукции АФК; данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (n = 6). в – Иммуноокрашивание антителами к LC3A/B-I/II, GAPDH использовали в качестве контроля белковой нагрузки. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (n = 4). *p < 0.05 – значимое изменение по сравнению с соответствующим контролем, #р < 0.05 – значимое изменение по сравнению с АВТ-737.

Скачать (279KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Влияние МЕЛ и его комбинации с АВТ-737 на содержание BIP и PDI в клетках ТНР-1. Клетки инкубировали с препаратами в течение 24 ч. а – Иммуноокрашивание антителами к BIP и PDI, GAPDH использовали в качестве контроля белковой нагрузки. б – Диаграмма, отражающая соотношение BIP к GAPDH. в – Диаграмма, отражающая соотношение PDI к GAPDH. Уровень белка в клеточном лизате без каких-либо добавок служил контролем (100%). Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (n = 4). *p < 0.05 – значимое изменение по сравнению с контролем, #р < 0.05 – значимое изменение по сравнению с АВТ-737.

Скачать (149KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024