Клинико-диагностическое значение ингибитора активатора плазминогена 1 типа в раннем развитии ишемической болезни сердца
- Авторы: Нуриллаева Н.М.1, Хасановa Н.А.1, Зокирова М.Б.1
-
Учреждения:
- Ташкентская медицинская академия
- Выпуск: Том 8, № 1 (2023)
- Страницы: 34-38
- Раздел: Кардиология
- Статья опубликована: 11.02.2023
- URL: https://innoscience.ru/2500-1388/article/view/112506
- DOI: https://doi.org/10.35693/2500-1388-2023-8-1-34-38
- ID: 112506
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель – выявить количественное содержание ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) и определить его связь с факторами риска ИБС.
Материал и методы. В исследование было включено 67 пациентов мужского и женского пола (36 мужчин и 31 женщина) с ИБС и ССН II–IV функционального классов (ФК) на фоне АГ. Средний возраст больных составил 60,2±0,76 года. У всех пациентов были собраны клинико-анамнестические данные при осмотре, определены оценка боли по вербальной шкале, антропометрические данные и индекс массы тела, назначены биохимические и инструментальные методы исследования согласно стандартам диагностики ИБС. Проведена оценка встречаемости факторов риска пациентов, включенных в исследование. Выполнен комплекс общеклинических лабораторно-инструментальных исследований, а также применен метод иммуноферментного анализа (ИФА), определяющий количество PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена-1), агрегационная активность тромбоцитов, ренин, альдостерон, кортизол и эндотелин.
Результаты. Выявлено достоверное увеличение плазменного PAI-1 в группе больных. По сравнению с практически здоровыми людьми количество этого биомаркера было в 1,6 раза выше у больных ИБС. Значительное увеличение количества PAI-1 свидетельствует о повышенном риске эндотелиальных и гемостазиологических нарушений у пациентов, что повышает риск развития тромбогенных осложнений. Обнаружено, что белок PAI-1 при ИБС в плазме крови коррелировал с такими факторами риска, как ТДС, курение, АГ, ожирение и гиперхолестеринемия.
Ключевые слова
Полный текст
ЛПНП – липопротеин низкой плотности; АГ – артериальная гипертензия; ИРАС – инсулинорезистентный атеросклероз; ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание; ИБС – ишемическая болезнь сердца; ИМ – инфаркт миокарда; ССН – стабильная стенокардия напряжения; ФК – функциональный класс; ИФА – иммуноферментный анализ; ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких; ВБШ – вербальная болевая шкала; ХСН – хроническая сердечная недостаточность; ФР – фактор риска; ТДС – тревожно-депрессивный синдром; АЧТВ – частично активное тромбопластиновое время; МНО – международное нормализированное отношение; ЭТ – эндотелин.
ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на некоторые противоречивые и неясные вопросы, PAI-1 представляет собой чрезвычайно многообещающий маркер, который в будущем будет рассматриваться и при прогностической оценке, и при мониторинге заболевания, и в качестве мишени для лечения пациентов.
PAI-1 представляет собой сложный и трудно поддающийся определению биологический пример того, как один фермент может воздействовать на различные ткани и органы.
Результаты исследования среди здорового населения Турции показали, что полиморфизм 4G/4G гена PAI-1 был связан с высоким уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов. Оценка гена PAI-1 в популяции с гиперлипидемией позволяет определить прогноз и этиологию заболевания [1]. Согласно метаанализу, проведенному в Таиланде, гомозиготный полиморфизм 4G является фактором риска развития ишемического инсульта у азиатов, но к европеоидной популяции это не относится [2]. Кроме того, генотип ACE/DD и повышенный уровень PAI-1 в плазме могут быть двумя независимыми факторами риска инфаркта миокарда у китайских пациентов с артериальной гипертензией (АГ) [3].
В исследовании, посвященном инсулинорезистентному атеросклерозу (ИРАС), отмечены различия в показателях сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в 3 этнических группах. Уровни PAI-1 были ниже у чернокожих, чем у неиспаноязычных белых и латиноамериканцев, а у неиспаноязычных белых ниже, чем у латиноамериканцев. Это говорит о том, что этнические различия в выявленных ранее ССЗ нельзя объяснить количеством PAI-1 и этническими различиями в генотипе 4G/5G гена PAI-1. Это не противоречит взаимосвязанной корреляции между генотипом и количеством циркулирующего в крови PAI-1. Таким образом, исследование показало, что этнические различия полиморфизма PAI-1 гена 4G/5G могут различаться с количеством PAI-1 в крови. Изучение клинической значимости полученных результатов требует дополнительных исследований [4].
Хроническая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с АГ была связана с высокими уровнями альдостерона и высокими уровнями резистентности к инсулину со степенью PAI-1. Кроме того, приведенные выше данные подтверждают гипотезу о том, что альдостерон может быть основным медиатором уровней PAI-1 у пациентов с АГ [5].
Исследования, проведенные в нашей стране, дали следующие результаты. У пациентов с различными тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе в состоянии высокой гетерозиготности считается полиморфным генотип 5G/4G. В основной и контрольной группах частота встречаемости аллеля 5G была высокой, а частота встречаемости мутантного аллеля 4G одновременно с положительным генотипом 5G/5G достоверно ниже. Среди больных венозным тромбозом достоверно преобладал гомозиготный 4G/4G генотип. Таким образом, было подтверждено, что только гомозиготный 4G/4G генотип гена PAI-1 ассоциирован с дисфункцией системы плазмина [6].
У больных ишемической болезнью сердца (ИБС), стабильной стенокардией напряжения (ССН) гомо- (4G/4G) и гетерозиготные (4G/5G) генотипы распространены среди пациентов с управляемыми факторами риска, такими как тревожно-депрессивный синдром, ожирение, курение и высокий уровень гиперхолестеринемии. Установлено, что наличие 4G/5G генотипа гена PAI-1 повышает риск развития ИБС в 1,5 раза, а 4G/4G – в 2,7 раза [7].
Несмотря на высокую диагностическую ценность генетических исследований, в частности определения генотипов гена PAI-1, мы должны выбирать альтернативные биохимические маркеры, которые можно использовать в рутинной практике для ранней диагностики ССЗ, в частности ИБС.
ЦЕЛЬ
Выявить количественное содержание ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) и определить его связь с факторами риска ИБС.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материал для исследования был отобран в отделении кардиологии многопрофильной клиники Ташкентской медицинской академии в период с 2020 по 2021 год. В исследование было включено 67 пациентов мужского и женского пола (36 мужчин и 31 женщина) с ИБС и ССН II–IV функциональных классов (ФК) на фоне АГ. Средний возраст больных составил 60,2±0,76 года. В группу контроля вошли 25 здоровых лиц.
У всех пациентов были собраны клинико-анамнестические данные при осмотре, определены оценка боли по вербальной шкале, антропометрические данные и индекс массы тела, назначены биохимические и инструментальные методы исследования согласно стандартам диагностики ИБС. Проведена оценка встречаемости факторов риска пациентов, включенных в исследование.
Был использован комплекс общеклинических лабораторно-инструментальных исследований, а также метод иммуноферментного анализа (ИФА), определяющий количество PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена-1), агрегационная активность тромбоцитов, ренин, альдостерон, кортизол и эндотелин.
В исследовании не участвовали пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), опухолями, острой и тяжелой хронической сердечной недостаточностью, тяжелой хронической почечной и печеночной недостаточностью, угрожающими жизни аритмиями и кровотечениями, а также больные в отделении интенсивной терапии.
Больные, включенные в исследование, страдали ССН. Диагноз был установлен по классификации ССН согласно ее ФК.
ССН II ФК была выявлена у 28 (41,8%) пациентов, III ФК – у 36 (53,7%) и IV ФК – у 3 (4,5%) больных. Пациенты, включенные в исследование, были опрошены с использованием вербальной болевой шкалы (ВБШ) оценки боли в сердце до начала лечения. Согласно этим данным, средний балл болевого синдрома составил 2,2±0,16.
У 43 пациентов (64,2%) выявлена наследственная предрасположенность к ИБС. Продолжительность ИБС в среднем составила 5,5± 0,34 года. При анализе данных пациентов было выявлено одно коморбидное состояние у 41 (61,2%) пациента, два и три сопутствующих заболевания у 26 (38,8%) пациентов. Отмечены наиболее частые сопутствующие заболевания и их осложнения: ожирение, сахарный диабет, АГ и хроническая сердечная недостаточность (ХСН), а также хронический бескаменный холецистит.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Понятие о факторах риска (ФР) возникло в ХХ веке, и на сегодняшний день, учитывая значение ФР в развитии и прогрессировании всех заболеваний, их своевременное выявление и борьба с ними являются одними из наиболее актуальных задач. В современных рекомендациях ФР заболеваний, руководства по их выявлению и контролю постоянно обновляются.
Исходя из задач, поставленных в нашем исследовании, у пациентов с ИБС в обеих группах изучена встречаемость ФР, имеющих высокую вероятность непосредственного влияния на активность плазминовой системы. Ожирение первой степени выявлено у 21 пациента, второй степени – у 9 человек, третьей степени – у 1 пациента (р<0,05). АГ была диагностирована у 49/67 (73,1%) пациентов, из них АГ первой степени – у 16/67 (23,9%), второй степени – у 22/67 (33%), третьей степени – у 11/67 (16,4%).
Одним из важных ФР для ИБС и АГ является курение. Оценка выраженности курения у пациентов, включенных в исследование, проводилась по шкале Фагерстрема. По результатам анкетирования достоверная статистическая разница в группах наблюдалась между очень высокой и умеренной никотиновой зависимостью. Очень высокая никотиновая зависимость выявлена у 3 больных (8,8%), а средняя никотиновая зависимость – у 14 (41,2%) больных.
Симптомы тревожно-депрессивного синдрома (ТДС) отсутствовали у 37,3% (25/67) больных. Субклинический уровень ТДС составил 46,3% (31/67), клинически выраженный ТДС выявлен у 16,4% (11/67) больных. У 14 (45,1%) из 31 больного с субклиническим течением ТДС был диагностирован синдром тревоги и у 17 (54,8%) – синдром депрессии.
Таблица 1. Показатели уровня PAI-1 у больных ИБС
Table 1. The indicators of PAI-1 level in patients with coronary heart disease
Показатели | Контрольная группа (n=25) | Пациенты (n=67) | Р |
PAI-1(нг/мл) | 33,3±2,07 | 54,8±3,47 | p<0,01 |
Специальные биохимические исследования показали повышение уровня PAI-1, тем самым подтверждая наличие высокого риска развития тромбогенных осложнений у больных ССН.
Результаты показали достоверное увеличение плазменного PAI-1 в группе больных. По сравнению с практически здоровыми людьми количество этого биомаркера было в 1,6 раза выше у больных ИБС. Значительное увеличение количества PAI-1 свидетельствует о повышенном риске эндотелиальных и гемостазиологических нарушений у пациентов, что, в свою очередь, повышает риск развития тромбогенных осложнений в обеих группах.
Согласно данным, представленным в таблице, отклонений значений коагулограммы в группе практически здоровых лиц и лиц со ССН не наблюдалось. На основании вышеприведенных данных показана корреляционная взаимосвязь между количеством PAI-1 и значениями коагулограммы в исследуемой группе.
Так, у пациентов с ИБС выявлена сильная корреляционная зависимость между белком PAI-1, агрегацией тромбоцитов и фибриногеном (r = 0,75;0,7); умеренно сильная корреляция было обнаружена со временем свертывания крови, ПТИ и МНО (r = 0,3; 0,4; 0,41); слабая корреляция – с количеством тромбоцитов и АЧТВ (r = 0,29; 0,21).
Ранее проведенные исследования [8] показали, что при инфаркте миокарда эндотелин (ЭТ) является признаком нарушения сердечно-сосудистой функции. ЭТ также является признаком коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиальной дисфункции, а также нарушений функции печени и почек. Высокий ЭТ плазмы может выявляться в разных состояниях: при ишемии, после гемодиализа, при высоких уровнях АГ. Также он может наблюдаться после трансплантации сердца, печени, почек и костного мозга. Исходя из местного воздействия ЭТ, можно предположить, что его высокая продукция приведет к усуглублению патологического процесса при ИБС. В нашем исследовании достоверного повышения уровня ЭТ не наблюдалось. Увеличение количества ЭТ отмечено у 21/67 (31,3%) больных. Среднее значение ЭТ составило 203,6±14,9 нг/мл.
Таблица 2. Показатели коагулограммы у здоровых лиц контрольной группы и больных ИБС
Table 2. Coagulogram indicators in healthy individuals of the control group and patients with coronary heart disease
Показатели | Здоровые (n=25) | Пациенты (n=67) |
Тромбоциты (109/л) | 188±15,2 | 216±10,3* |
Агрегация тромбоцитов | 65±5,1 | 78±6,1 |
Время свертывания крови начало (мин): конец (мин): | 33±0,1 45±0,1 | 31±0,1 36 ±0,1 |
ПТИ (%) | 70,8±3,1 | 91,7±4,2 |
АЧТВ (сек) | 30,8±0,2 | 25,4±0,9 |
МНО | 1,01±0,05 | 0,90±0,02 |
Фибриноген (мг/л) | 2,9±0,2 | 3,7±0,1 |
Гематокрит (%) | 32,3±1,2 | 37,1±1,2 |
Примечание: * р<0,05.
Имеющиеся научные данные [9] говорят о взаимосвязи стрессовых факторов и системы свертывания крови, коагуляции и фибринолиза, которые усиливаются одновременно при остром стрессе, хотя в этом случае прокоагулянтные факторы оказываются более мощными, чем фибринолитические факторы, приводя к протромботическому состоянию. При хроническом стрессе больше активизируется только прокоагулянтный путь.
Также проведен ряд научных исследований, указывающих, что увеличение числа тромбоцитов, агрегации тромбоцитов и фибриногена под влиянием различных стрессоров приводит к появлению кровотечения. Известно, что количество кортизола в организме увеличивается в ответ на любой стрессор. На основании вышеизложенных данных мы определили уровень кортизола в крови у включенных в исследование больных при хронических стрессовых состояниях [10].
Повышение уровня кортизола наблюдалось у 23/67 (34,3%) пациентов. По сравнению с контрольной группой этот показатель был в 1,5 раза выше у больных ИБС.
Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии АГ и ИБС изучалась во многих научных исследованиях. Ряд исследований [11] показал, что эта система важна и при новой коронавирусной инфекции. В проведенном нами научном изыскании также изучен уровень ренина и альдостерона, входящих в систему РААС. При этом были получены следующие результаты.
Содержание ренина было выше нормальных значений. Этот показатель был высоким у 39/67 (58,2%) пациентов и в среднем составил 60,7±3,05 мкМЕ/мл.
Оценка уровня альдостерона в крови важна, поскольку его повышение является одним из факторов, усиливающих экспрессию PAI-1. Альдостерон приводит к развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции за счет увеличения образования PAI-1 в эндотелиальных клетках и гладких клетках сосудов [12].
В нашем исследовании достоверного повышения уровня альдостерона не наблюдалось (p>0,01), но у пациентов с ИБС этот показатель был в 1,8 раза выше, чем в контрольной группе. Высокий уровень альдостерона был выявлен у 26 (38,8%) из 67 больных.
Количество PAI-1 в плазме имеет умеренную корреляционную связь с количеством эндотелина (r = 0,68; r = 0,01). Сильная корреляционная взаимо-связь наблюдалась между PAI-1 и ренином (r = 0,9; r = 0,05), PAI-1 и альдостероном (r = 0,78; r = 0,01). Было обнаружено, что имеется слабая обратная корреляционная связь между PAI-1 и кортизолом (r = -011; р = 0,05).
Таким образом, можно предположить, что повышенный уровень PAI-1 у пациентов напрямую связан с высоким уровнем ренина, альдостерона и кортизола в крови. Превышение этих значений от нормы может быть связано с наличием управляемых факторов риска ИБС, таких как ТДС, ожирение, курение и гиподинамия. Увеличение этих показателей приводит к более тяжелому течению заболевания у пациентов.
ВЫВОДЫ
Значительное увеличение количества PAI-1 свидетельствует о повышенном риске эндотелиальных и гемостазиологических нарушений у больных, что, в свою очередь, повышает риск развития тромбогенных осложнений. Согласно результатам, количество PAI-1 у больных ИБС (ССН) было в 1,6 раза выше, чем у здоровых людей.
В нашем исследовании обнаружено, что белок PAI-1 при ИБС в плазме крови коррелировал с такими факторами риска, как ТДС, курение, АГ, ожирение и гиперхолестеринемия. Так, белок PAI-1 имеет умеренную и слабую корреляцию с курением и гиперлипидемией (r = 0,3; r = 0,1), ТДС, АГ и положительную корреляцию с ожирением (r = 0; 0,01; 0,06).
Высокий уровень эндотелина выявлен у 13,4% больных, но положительной корреляционной связи между этим показателем и маркерами плазминовой системы не обнаружено.
Результаты, полученные в ходе нашего исследования, способствуют ранней диагностике микро- и макротромботических состояний у больных ИБС, определение уровня белка PAI-1 поможет в подборе дифференцированной терапии. Кроме этого, определение уровня белка PAI-1, в отличие от определения гена PAI-1, стоит намного (в 1,2 раза) дешевле.
Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Об авторах
Наргиза Мухтархановна Нуриллаева
Ташкентская медицинская академия
Автор, ответственный за переписку.
Email: nargizanur@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5520-675X
д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней №1
Узбекистан, ТашкентНаргиза Абдумухтаровна Хасановa
Ташкентская медицинская академия
Email: xasanova_nargiza@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-0156-1304
ассистент кафедры внутренних болезней №1
Узбекистан, ТашкентМуборакхон Бобуровна Зокирова
Ташкентская медицинская академия
Email: muborakhonk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7455-3869
ассистент кафедры внутренних болезней №1
Узбекистан, ТашкентСписок литературы
- Katrancıoğlu N, Karahan O, Kurtulgan H, et. al. PAI-1 4G/4G gene polymorphism is associated with higher serum lipid level in Turkish population. Cumhuriyet Medical Journal. 2011;33(3):307-311.
- Assawamakin A, Sriratanaviriyakul N, Lalerd Y, et al. Meta-analysis of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene with insertion/deletion 4G/5G polymorphism and its susceptibility to ischemic stroke in Thai population. Asian Biomedicine. 2017;6(2):203-217. doi: 10.5372/1905-7415.0602.047
- Jing-Ren Jeng, Horng-Jyh Harn, Kuo-Cheu Yueh, et al. Plasminogen Activator Inhibitor-1 and Angiotensin I Converting Enzyme Gene Polymorphism in Patients With Hypertension. Am J Hypertens. 1998;11(2):235-239. doi: 10.1016/S0895-7061(97)00476-7
- Festa A, D’Agostino RJ, Rich SS, et al. Promoter (4G/5G) Plasminogen Activator Inhibitor-1 Genotype and Plasminogen Activator Inhibitor-1 Levels in Blacks, Hispanics, and Non-Hispanic Whites. Circulation. 2003;107:2422-2427. doi: 10.1161/01.CIR.0000066908.82782.3A
- Srikumar N, Brown NJ, Hopkins PN, et al. PAI-1 in human hypertension: relation to hypertensive groups. Am J Hypertens. 2002;15(8):683-90. doi: 10.1016/s0895-7061(02)02952-7
- Asamov RE, Magrupov BA, Vervekina TA, et al. Prevalence rate of fatal and nonfatal pulmonary artery thromboembolism at a multimodality hospital. Angiology and vascular surgery. 2011;17(3):21-24. (In Russ.). [Асамов Р.Э., Магрупов Б.А., Вервекина Т.А., и др. Частота фатальной и нефатальной тромбоэмболии легочной артерии в многопрофильном стационаре. Ангиология и сосудистая хирургия. 2011;17(3):21-24].
- Khasanova NA, Nurillaeva NM. The value of plasminogen activation inhibitor (PAI 1) in the development of cardiovascular diseases. Ўзбекистон Кардиологияси. 2019;3(53):98-104. (In Russ.). [Хасанова Н.А., Нуриллаева Н.М. Значение ингибитора активатора плазминогена (PAI 1) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология Узбекистана. 2019;3(53):98-104].
- Li P, Schmidt IM, Sabbisetti V, et al. Plasma Endothelin-1 and Risk of Death and Hospitalization in Patients Undergoing Maintenance Hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(6):784-793. doi: 10.2215/CJN.11130919
- Sandrini L, Ieraci A, Amadio P, et al. Impact of Acute and Chronic Stress on Thrombosis in Healthy Individuals and Cardiovascular Disease Patients. Int J Mol Sci. 2020;21(21):7818. doi: 10.3390/ijms21217818
- Hannibal KE, Mark D. Bishop, Chronic Stress, Cortisol Dysfunction, and Pain: A Psychoneuroendocrine Rationale for Stress Management in Pain Rehabilitation. Physical Therapy. 2014;94(12):1816-1825. doi: 10.2522/ptj.20130597
- Gabriele M, Veronesi L, Maccieri J, et al. Plasma Renin Concentration in Critically Ill COVID-19 Patients. BioMed. 2021;2: 94-98. doi: 10.3390/biomed1020008
- Nevzorova VA, Nastradin OV, Rodionova LV, Suleimanova ES. Serum levels of sexual hormones in young and middle-age healthy subjects with risk factors of coronary heart disease and patients with coronary heart disease. Therapeutic archive. 2005;77(9):28-31. (In Russ.). [Невзорова В.А., Настрадин О.В., Родионова Л.В., Сулейманова Е.С. Содержание половых гормонов в сыворотке крови у здоровых с факторами риска развития ишемической болезни сердца и больных ишемической болезнью сердца молодого и среднего возраста. Терапевтический архив. 2005;77(9):28-31].
Дополнительные файлы
