Clinical and diagnostic significance of plasminogen activator inhibitor type 1 in the early development of coronary heart disease

Full Text

ЛПНП – липопротеин низкой плотности; АГ – артериальная гипертензия; ИРАС – инсулинорезистентный атеросклероз; ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание; ИБС – ишемическая болезнь сердца; ИМ – инфаркт миокарда; ССН – стабильная стенокардия напряжения; ФК – функциональный класс; ИФА – иммуноферментный анализ; ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких; ВБШ – вербальная болевая шкала; ХСН – хроническая сердечная недостаточность; ФР – фактор риска; ТДС – тревожно-депрессивный синдром; АЧТВ – частично активное тромбопластиновое время; МНО – международное нормализированное отношение; ЭТ – эндотелин.

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на некоторые противоречивые и неясные вопросы, PAI-1 представляет собой чрезвычайно многообещающий маркер, который в будущем будет рассматриваться и при прогностической оценке, и при мониторинге заболевания, и в качестве мишени для лечения пациентов.

PAI-1 представляет собой сложный и трудно поддающийся определению биологический пример того, как один фермент может воздействовать на различные ткани и органы.

Результаты исследования среди здорового населения Турции показали, что полиморфизм 4G/4G гена PAI-1 был связан с высоким уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов. Оценка гена PAI-1 в популяции с гиперлипидемией позволяет определить прогноз и этиологию заболевания [1]. Согласно метаанализу, проведенному в Таиланде, гомозиготный полиморфизм 4G является фактором риска развития ишемического инсульта у азиатов, но к европеоидной популяции это не относится [2]. Кроме того, генотип ACE/DD и повышенный уровень PAI-1 в плазме могут быть двумя независимыми факторами риска инфаркта миокарда у китайских пациентов с артериальной гипертензией (АГ) [3].

В исследовании, посвященном инсулинорезистентному атеросклерозу (ИРАС), отмечены различия в показателях сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в 3 этнических группах. Уровни PAI-1 были ниже у чернокожих, чем у неиспаноязычных белых и латиноамериканцев, а у неиспаноязычных белых ниже, чем у латиноамериканцев. Это говорит о том, что этнические различия в выявленных ранее ССЗ нельзя объяснить количеством PAI-1 и этническими различиями в генотипе 4G/5G гена PAI-1. Это не противоречит взаимосвязанной корреляции между генотипом и количеством циркулирующего в крови PAI-1. Таким образом, исследование показало, что этнические различия полиморфизма PAI-1 гена 4G/5G могут различаться с количеством PAI-1 в крови. Изучение клинической значимости полученных результатов требует дополнительных исследований [4].

Хроническая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с АГ была связана с высокими уровнями альдостерона и высокими уровнями резистентности к инсулину со степенью PAI-1. Кроме того, приведенные выше данные подтверждают гипотезу о том, что альдостерон может быть основным медиатором уровней PAI-1 у пациентов с АГ [5].

Исследования, проведенные в нашей стране, дали следующие результаты. У пациентов с различными тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе в состоянии высокой гетерозиготности считается полиморфным генотип 5G/4G. В основной и контрольной группах частота встречаемости аллеля 5G была высокой, а частота встречаемости мутантного аллеля 4G одновременно с положительным генотипом 5G/5G достоверно ниже. Среди больных венозным тромбозом достоверно преобладал гомозиготный 4G/4G генотип. Таким образом, было подтверждено, что только гомозиготный 4G/4G генотип гена PAI-1 ассоциирован с дисфункцией системы плазмина [6].

У больных ишемической болезнью сердца (ИБС), стабильной стенокардией напряжения (ССН) гомо- (4G/4G) и гетерозиготные (4G/5G) генотипы распространены среди пациентов с управляемыми факторами риска, такими как тревожно-депрессивный синдром, ожирение, курение и высокий уровень гиперхолестеринемии. Установлено, что наличие 4G/5G генотипа гена PAI-1 повышает риск развития ИБС в 1,5 раза, а 4G/4G – в 2,7 раза [7].

Несмотря на высокую диагностическую ценность генетических исследований, в частности определения генотипов гена PAI-1, мы должны выбирать альтернативные биохимические маркеры, которые можно использовать в рутинной практике для ранней диагностики ССЗ, в частности ИБС.

ЦЕЛЬ

Выявить количественное содержание ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) и определить его связь с факторами риска ИБС.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал для исследования был отобран в отделении кардиологии многопрофильной клиники Ташкентской медицинской академии в период с 2020 по 2021 год. В исследование было включено 67 пациентов мужского и женского пола (36 мужчин и 31 женщина) с ИБС и ССН II–IV функциональных классов (ФК) на фоне АГ. Средний возраст больных составил 60,2±0,76 года. В группу контроля вошли 25 здоровых лиц.

У всех пациентов были собраны клинико-анамнестические данные при осмотре, определены оценка боли по вербальной шкале, антропометрические данные и индекс массы тела, назначены биохимические и инструментальные методы исследования согласно стандартам диагностики ИБС. Проведена оценка встречаемости факторов риска пациентов, включенных в исследование.

Был использован комплекс общеклинических лабораторно-инструментальных исследований, а также метод иммуноферментного анализа (ИФА), определяющий количество PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена-1), агрегационная активность тромбоцитов, ренин, альдостерон, кортизол и эндотелин.

В исследовании не участвовали пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), опухолями, острой и тяжелой хронической сердечной недостаточностью, тяжелой хронической почечной и печеночной недостаточностью, угрожающими жизни аритмиями и кровотечениями, а также больные в отделении интенсивной терапии.

Больные, включенные в исследование, страдали ССН. Диагноз был установлен по классификации ССН согласно ее ФК.

ССН II ФК была выявлена у 28 (41,8%) пациентов, III ФК – у 36 (53,7%) и IV ФК – у 3 (4,5%) больных. Пациенты, включенные в исследование, были опрошены с использованием вербальной болевой шкалы (ВБШ) оценки боли в сердце до начала лечения. Согласно этим данным, средний балл болевого синдрома составил 2,2±0,16.

У 43 пациентов (64,2%) выявлена наследственная предрасположенность к ИБС. Продолжительность ИБС в среднем составила 5,5± 0,34 года. При анализе данных пациентов было выявлено одно коморбидное состояние у 41 (61,2%) пациента, два и три сопутствующих заболевания у 26 (38,8%) пациентов. Отмечены наиболее частые сопутствующие заболевания и их осложнения: ожирение, сахарный диабет, АГ и хроническая сердечная недостаточность (ХСН), а также хронический бескаменный холецистит.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Понятие о факторах риска (ФР) возникло в ХХ веке, и на сегодняшний день, учитывая значение ФР в развитии и прогрессировании всех заболеваний, их своевременное выявление и борьба с ними являются одними из наиболее актуальных задач. В современных рекомендациях ФР заболеваний, руководства по их выявлению и контролю постоянно обновляются.

Исходя из задач, поставленных в нашем исследовании, у пациентов с ИБС в обеих группах изучена встречаемость ФР, имеющих высокую вероятность непосредственного влияния на активность плазминовой системы. Ожирение первой степени выявлено у 21 пациента, второй степени – у 9 человек, третьей степени – у 1 пациента (р<0,05). АГ была диагностирована у 49/67 (73,1%) пациентов, из них АГ первой степени – у 16/67 (23,9%), второй степени – у 22/67 (33%), третьей степени – у 11/67 (16,4%).

Одним из важных ФР для ИБС и АГ является курение. Оценка выраженности курения у пациентов, включенных в исследование, проводилась по шкале Фагерстрема. По результатам анкетирования достоверная статистическая разница в группах наблюдалась между очень высокой и умеренной никотиновой зависимостью. Очень высокая никотиновая зависимость выявлена у 3 больных (8,8%), а средняя никотиновая зависимость – у 14 (41,2%) больных.

Симптомы тревожно-депрессивного синдрома (ТДС) отсутствовали у 37,3% (25/67) больных. Субклинический уровень ТДС составил 46,3% (31/67), клинически выраженный ТДС выявлен у 16,4% (11/67) больных. У 14 (45,1%) из 31 больного с субклиническим течением ТДС был диагностирован синдром тревоги и у 17 (54,8%) – синдром депрессии.

 

Таблица 1. Показатели уровня PAI-1 у больных ИБС

Table 1. The indicators of PAI-1 level in patients with coronary heart disease

Показатели	Контрольная группа (n=25)	Пациенты (n=67)	Р
PAI-1(нг/мл)	33,3±2,07	54,8±3,47	p<0,01

 

Специальные биохимические исследования показали повышение уровня PAI-1, тем самым подтверждая наличие высокого риска развития тромбогенных осложнений у больных ССН.

Результаты показали достоверное увеличение плазменного PAI-1 в группе больных. По сравнению с практически здоровыми людьми количество этого биомаркера было в 1,6 раза выше у больных ИБС. Значительное увеличение количества PAI-1 свидетельствует о повышенном риске эндотелиальных и гемостазиологических нарушений у пациентов, что, в свою очередь, повышает риск развития тромбогенных осложнений в обеих группах.

Согласно данным, представленным в таблице, отклонений значений коагулограммы в группе практически здоровых лиц и лиц со ССН не наблюдалось. На основании вышеприведенных данных показана корреляционная взаимосвязь между количеством PAI-1 и значениями коагулограммы в исследуемой группе.

Так, у пациентов с ИБС выявлена сильная корреляционная зависимость между белком PAI-1, агрегацией тромбоцитов и фибриногеном (r = 0,75;0,7); умеренно сильная корреляция было обнаружена со временем свертывания крови, ПТИ и МНО (r = 0,3; 0,4; 0,41); слабая корреляция – с количеством тромбоцитов и АЧТВ (r = 0,29; 0,21).

Ранее проведенные исследования [8] показали, что при инфаркте миокарда эндотелин (ЭТ) является признаком нарушения сердечно-сосудистой функции. ЭТ также является признаком коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиальной дисфункции, а также нарушений функции печени и почек. Высокий ЭТ плазмы может выявляться в разных состояниях: при ишемии, после гемодиализа, при высоких уровнях АГ. Также он может наблюдаться после трансплантации сердца, печени, почек и костного мозга. Исходя из местного воздействия ЭТ, можно предположить, что его высокая продукция приведет к усуглублению патологического процесса при ИБС. В нашем исследовании достоверного повышения уровня ЭТ не наблюдалось. Увеличение количества ЭТ отмечено у 21/67 (31,3%) больных. Среднее значение ЭТ составило 203,6±14,9 нг/мл.

 

Таблица 2. Показатели коагулограммы у здоровых лиц контрольной группы и больных ИБС

Table 2. Coagulogram indicators in healthy individuals of the control group and patients with coronary heart disease

Показатели	Здоровые (n=25)	Пациенты (n=67)
Тромбоциты (109/л)	188±15,2	216±10,3*
Агрегация тромбоцитов	65±5,1	78±6,1
Время свертывания крови начало (мин): конец (мин):	33±0,1 45±0,1	31±0,1 36 ±0,1
ПТИ (%)	70,8±3,1	91,7±4,2
АЧТВ (сек)	30,8±0,2	25,4±0,9
МНО	1,01±0,05	0,90±0,02
Фибриноген (мг/л)	2,9±0,2	3,7±0,1
Гематокрит (%)	32,3±1,2	37,1±1,2

Примечание: * р<0,05.

 

Имеющиеся научные данные [9] говорят о взаимосвязи стрессовых факторов и системы свертывания крови, коагуляции и фибринолиза, которые усиливаются одновременно при остром стрессе, хотя в этом случае прокоагулянтные факторы оказываются более мощными, чем фибринолитические факторы, приводя к протромботическому состоянию. При хроническом стрессе больше активизируется только прокоагулянтный путь.

Также проведен ряд научных исследований, указывающих, что увеличение числа тромбоцитов, агрегации тромбоцитов и фибриногена под влиянием различных стрессоров приводит к появлению кровотечения. Известно, что количество кортизола в организме увеличивается в ответ на любой стрессор. На основании вышеизложенных данных мы определили уровень кортизола в крови у включенных в исследование больных при хронических стрессовых состояниях [10].

Повышение уровня кортизола наблюдалось у 23/67 (34,3%) пациентов. По сравнению с контрольной группой этот показатель был в 1,5 раза выше у больных ИБС.

Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии АГ и ИБС изучалась во многих научных исследованиях. Ряд исследований [11] показал, что эта система важна и при новой коронавирусной инфекции. В проведенном нами научном изыскании также изучен уровень ренина и альдостерона, входящих в систему РААС. При этом были получены следующие результаты.

Содержание ренина было выше нормальных значений. Этот показатель был высоким у 39/67 (58,2%) пациентов и в среднем составил 60,7±3,05 мкМЕ/мл.

Оценка уровня альдостерона в крови важна, поскольку его повышение является одним из факторов, усиливающих экспрессию PAI-1. Альдостерон приводит к развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции за счет увеличения образования PAI-1 в эндотелиальных клетках и гладких клетках сосудов [12].

В нашем исследовании достоверного повышения уровня альдостерона не наблюдалось (p>0,01), но у пациентов с ИБС этот показатель был в 1,8 раза выше, чем в контрольной группе. Высокий уровень альдостерона был выявлен у 26 (38,8%) из 67 больных.

Количество PAI-1 в плазме имеет умеренную корреляционную связь с количеством эндотелина (r = 0,68; r = 0,01). Сильная корреляционная взаимо-связь наблюдалась между PAI-1 и ренином (r = 0,9; r = 0,05), PAI-1 и альдостероном (r = 0,78; r = 0,01). Было обнаружено, что имеется слабая обратная корреляционная связь между PAI-1 и кортизолом (r = -011; р = 0,05).

Таким образом, можно предположить, что повышенный уровень PAI-1 у пациентов напрямую связан с высоким уровнем ренина, альдостерона и кортизола в крови. Превышение этих значений от нормы может быть связано с наличием управляемых факторов риска ИБС, таких как ТДС, ожирение, курение и гиподинамия. Увеличение этих показателей приводит к более тяжелому течению заболевания у пациентов.

ВЫВОДЫ

Значительное увеличение количества PAI-1 свидетельствует о повышенном риске эндотелиальных и гемостазиологических нарушений у больных, что, в свою очередь, повышает риск развития тромбогенных осложнений. Согласно результатам, количество PAI-1 у больных ИБС (ССН) было в 1,6 раза выше, чем у здоровых людей.

В нашем исследовании обнаружено, что белок PAI-1 при ИБС в плазме крови коррелировал с такими факторами риска, как ТДС, курение, АГ, ожирение и гиперхолестеринемия. Так, белок PAI-1 имеет умеренную и слабую корреляцию с курением и гиперлипидемией (r = 0,3; r = 0,1), ТДС, АГ и положительную корреляцию с ожирением (r = 0; 0,01; 0,06).

Высокий уровень эндотелина выявлен у 13,4% больных, но положительной корреляционной связи между этим показателем и маркерами плазминовой системы не обнаружено.

Результаты, полученные в ходе нашего исследования, способствуют ранней диагностике микро- и макротромботических состояний у больных ИБС, определение уровня белка PAI-1 поможет в подборе дифференцированной терапии. Кроме этого, определение уровня белка PAI-1, в отличие от определения гена PAI-1, стоит намного (в 1,2 раза) дешевле.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

About the authors

Nargiza M. Nurillaeva

Tashkent Medical Academy

Author for correspondence.
Email: nargizanur@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5520-675X

PhD, Professor, Head of the Department of Internal Diseases No. 1

Uzbekistan, Tashkent

Nargiza A. Khasanova

Tashkent Medical Academy

Email: xasanova_nargiza@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-0156-1304

Assistant of the Department of Internal Diseases No. 1

Uzbekistan, Tashkent

Muborakhon B. Zokirova

Tashkent Medical Academy

Email: muborakhonk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7455-3869

Assistant of the Department of Internal Diseases No. 1

Uzbekistan, Tashkent

References