Residual Risk of Cardiovascular Complications in Case of Adequate Lipid-Lowering Therapy

Full Text

Введение В Российской Федерации сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в 57% являются причиной не только общей смертности населения, но и госпитализаций и потерь трудоспособности [1]. Дислипи-демия является одним из основных факторов риска ССЗ. В 1913 г. в опытах на кроликах русский ученый Н.Н. Аничков впервые продемонстрировал атеро-генность холестерина (ХС) пищи. Вся последующая история развития медицины подтвердила ведущую роль повышения концентрации ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в развитии атеросклероза и его осложнений [2-4]. Большой массив данных доказательной медицины в составе эпидемиологических исследований и метаанализов упрочили гипотезу Н.Н. Аничкова и продемонстрировали тот факт, что уровень ХС ЛНП в плазме крови ассоциирован с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Эпидемиологические исследования в «достатиновую эру» показали, что в странах, где содержание ХС ЛНП в плазме крови у населения более высокое, смертность от ССЗ достоверно выше [4]. С 1994 года в серии международных исследований липидная теория развития атеросклероза была подтверждена большим массивом данных доказательной медицины «по вмешательству» с применением статинов для первичной и вторичной профилактики атеросклероза у пациентов высокого и очень высокого риска и манифестными формами атеросклеротических заболеваний (АЗ). На фоне терапии ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы уровень ХС ЛНП уменьшается и контролируется, что приводит к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Эти неопровержимые доказательства эффективности применения статинов послужили основанием не только для подтверждения господства липидной теории атеросклероза и клинического подхода «чем меньше уровень ХС ЛНП, тем лучше», но и основанием для выработки международных и отечественных методических рекомендаций и протоколов для проведения первичной и вторичной профилактики ССЗ. Статины - основа основ, атрибут и «золотой стандарт» лечения дислипидемий и атеросклероза. Это положение зафиксировано в отечественных и международных клинических рекомендациях по диагностике и лечению дислипидемий, включая опубликованные в 2016 г. рекомендации по сердечно-сосудистой профилактике [5]. В серии метаанализов со статинами Cho1estero1 Treatment Trialist Co11aborators [6-7] было установлено, что при терапии статинами на каждый 1 ммоль/л снижения уровня ХС ЛНП относительный риск развития ССО уменьшается на 22% [8]. Однако, несмотря на высокую клиническую эффективность применения статинов, у пациентов при проведении первичной и вторичной профилактики для достижения целевого уровня ХС ЛПНП с помощью адекватной гиполипидемической терапии сохраняется достаточно высокий риск ССО. Величина этого риска, как продемонстрировано в рандомизированных исследованиях на статинах, может составлять 60-80%. Этот риск определяют как остаточный (резидуальный), то есть риск макро- и микрососудистых осложнений, который сохраняется у большинства пациентов, несмотря на современные стандарты терапии, включающие оптимальный контроль показателей уровня ХС ЛПНП, артериального давления и глюкозы крови [9-10]. ■ детерминанты остаточного риска Из причин остаточного риска ССО можно выделить следующие модифицируемые факторы риска: низкую приверженность, наличие дополнительных факторов риска, коморбидных состояний и заболеваний, атеро-генные дислипидемии (семейные гиперхолестерине-мии (СГХС), повышенное содержание в плазме крови [ЛП (а)], триглицеридов (ТГ), гомоцистеина, низкий уровень холестерина высокой плотности (ХС ЛВП) и др.), курение, наличие метаболического синдрома, сахарного диабета (СД) 2-го типа, артериальной гипертонии и гиподинамии. Среди причин остаточного фактора риска следует выделить и ряд немодифицируемых факторов риска, из которых наиболее важными и клинически значимыми являются следующие: старение населения, возраст, гендерные особенности, этнические и генетические факторы, отягощенный семейный анамнез. Несмотря на достижения современной доказательной медицины, в клинической практике существуют большие барьеры между основными положениями отечественных и международных клинических рекомендаций (дозы статинов и целевые уровни ХС ЛНП) и их реализацией. Из наиболее клинически значимых причин резидуального риска ССО вследствие низкой эффективности применения статинов при проведении липидкорригирующей терапии являются назначение исходно их неадекватно низких доз и низкая приверженность пациентов. Это было проиллюстрировано в европейском исследовании REALITY-Pharmo по оценке эффективности статинов. В нем участвовало 9 стран. Под наблюдением находилось 60 000 пациентов. Из них у 76% лиц была ИБС с исходным уровнем ХС ЛНП >4,1 ммоль/л. Несмотря на это, 90% больных с ИБС получали лечение лишь начальными дозами статинов [11]. В научной литературе среди причин остаточного (резидуального) риска развития ССО наряду с низкой приверженностью к лечению пациентов с дислипиде-миями и атеросклеротическими ССЗ ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы [12] обсуждаются и другие факторы, связанные с ограничением в терапии статинами [13]. К таковым относятся: - мышечные осложнения (в основном на высокие дозы) и другие побочные эффекты [14-15]; - индивидуальная вариабельность в снижении ХС ЛНП от статинов [16]; - нежелательное лекарственное взаимодействие с другими препаратами (изоформы цитохрома 450 3A4) [15]; - низкая гиполипидемическая эффективность ста-тинов у пациентов с высокой степенью абсорбции экзогенного ХС [17]; - небольшое дополнительное снижение риска развития ССЗ при титровании статинов от средних доз до высоких [18]; - полиморфизм генов ГМГ-Ко-А-редуктазы, рецептора ЛНП, белка Ньюмана - Пика, транспортеров ABCG5/ABCG8, гена белка, переносящего эфиры ХС (CETP), полиморфизм апобелка апоЕ и других генов, участвующих в метаболизме липидов [19]; - повышение концентрации пропротеинконверта-зы PCSK9 при титровании доз статинов [20]. Преодоление этих барьеров в лечении статина-ми - важный резерв в снижении остаточного риска развития ССО, а также необходимое условие для применения комбинированной фармакотерапии статинов с эзетимибом и новыми агентами - ингибиторами PCSK9 [21]. В исследовании AIM-HIGH пациенты с ССЗ и низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) были рандомизированы на группы, получавшие соответственно симвастатин + плаце бо и симвастатин + ниацин. В процессе исследования пациентам обеих групп по мере необходимости с целью поддержания уровня ХС ЛНП добавляли эзетимиб в диапазоне 40-80 мг/дл. В каждой группе лечения для оценки взаимосвязи между уровнями апоА-1, апоВ, Лп (а) и развитием ССО были использованы отношения риска. Результаты лечения показали, что значения апоВ и апоВ/апоА-I были значимым предиктором ССС только для группы плацебо. Лп (а) был предиктором ССС в обеих группах пациентов. Авторы пришли к выводу, что повышенный уровень Лп (а) сохраняет свою связь с риском ССО на фоне целевых уровней ХС ЛНП (менее 1,8 ммоль/л), являясь фактором их резидуального риска [22]. Таким образом, несмотря на успехи липидкорриги-рующей фармакотерапии при проведении первичной и вторичной профилактики, у значительной части пациентов сохраняется остаточный риск. Проведение адекватной комплексной терапии с оптимальной коррекцией дислипидемий и других факторов риска с применением комбинированной фармакотерапии и повышением приверженности к лечению позволят повысить его эффективность и уменьшить остаточный риск. ■ липопротеин (А) как независимый фактор риска Известно, что одним из основных и наиболее агрессивных атерогенных факторов риска является Лп (а). Большой массив данных доказательной медицины показал, что гиперЛп (а) наряду с повышенным уровнем триглицеридов (ТГ) и сниженным уровнем ХС ЛВП оказывает значительное влияние на развитие резидуального риска развития ССО [23-24]. Это обусловлено рядом факторов. Уровень Лп (а) стабилен и существенно не зависит от пола, возраста или факторов окружающей среды, так как в отличие от других липопротеинов находится под жестким генетически детерминированным контролем гена апо(а) - LPA. Апо (а) - уникальный белок, который не обнаруживается ни в одном из других классов липопротеинов и имеет высокую степень гомологии (до 90%) первичной структуры с молекулой плазминогена [25]. Исходя их данных доказательной медицины, содержание Лп (а) > 30 мг/дл является «уровнем повышенного риска», так как при более высоком его значении резко возрастает риск развития ССЗ и их осложнений [26-28]. Наличие в составе ХС и его эфиров (до 30-45% от общей массы) и одной молекулы апоВ-100 придает Лп (а), с одной стороны, ряд свойств, подобных ЛНП; с другой стороны, присутствие молекулы апо(а) определяет участие Лп (а) в процессе тромбообразова-ния. Характер структуры позволяет рассматривать Лп (а) как мост между процессами атерогенеза и тромбогенеза [29]. Ген LPA отличается высоким полиморфизмом, что приводит к неоднородности размеров и молекулярной массы Лп (а). Повышенный уровень Лп (а) достаточно часто встречается (как в общей популяции, так и у пациентов высокого риска) и ассоциирован с риском развития ССЗ и их осложнений. У больных с высоким риском развития ССО содержание Лп (а) > 30 мг/дл встречается у 37-40% лиц [30]. Более высокие уровни Лп (а) в крови довольно широко распространены. При этом частота выявления Лп (а) в крови более 50 мг/дл достигает 20% в общей популяции, и с еще большей частотой такие концентрации встречаются у пациентов с ССЗ и аортальным стенозом [31]. В российской популяции концентрация Лп (а) составляет в среднем у мужчин - 16 мг/дл (5-44 мг/дл), у женщин - 16 мг/дл (6-18 мг/дл) [32]. Уровень Лп (а) более 25 мг/дл встречается примерно у 30% представителей европеоидной расы [26]. ГиперЛп (а) благодаря своей сильной генетической детерминации обусловливает не только риск развития и прогрессирования атеросклеротического процесса (как на ранних, так и на поздних его стадиях), но и на протяжении всей жизни человека способствует развитию ССЗ и их осложнений [30]. В ряде работ продемонстрирована прямая связь между уровнем Лп (а) и прогрессированием коронарного атеросклероза [33- 34]. При хронической ишемической болезни сердца (ИБС) частота высокого уровня Лп (а) среди мужчин достигает 39%, у женщин - 48 % [35]. Выявлена прямая связь между уровнем Лп (а) и прогрессированием атеросклероза в нативных коронарных артериях, а также развитием рестеноза внутри стентов без лекарственного покрытия в течение первого года после выполнения чрескожных коронарных вмешательств (4KB) [36]. У пациентов после операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) повышенная концентрация Лп (а) значимо связана с окклюзирующим поражением венозных анастомозов в течение первого года и увеличением в 3 раза риска ССС в отдаленные сроки [33]. В работе А.С. Jansen с соавторами у 2400 больных с СГХС уровень Лп (а) более 30 мг/дл приводил к увеличению риска развития ишемических осложнений на 50% [37].Таким образом, многочисленные исследования свидетельствуют о наличии прямой непрерывной и независимой связи повышенного содержания Лп (а) не только с высоким риском раннего развития атеросклероза и его ССО, но и с остаточным (резидуальным) риском при проведении липидкорригирующей терапии. ■ лечение гиперлп (А) До настоящего времени медикаментозное лечение гиперЛп (а) в большинстве случаев является неудовлетворительным. Такие классы гиполипидемических препаратов, как статины, фибраты, эзетимиб, неэффективны в снижении Лп (а). Никотиновая кислота в высоких дозах (2-3 г/сут.) уменьшает уровни Лп (а) на 20-30% и, кроме того, оказывает другие потенциальные положительные эффекты - снижение ХС ЛНП, общего ХС, ТГ, повышение уровня ХС ЛПВП [38-39]. За последние годы появились новые классы липотропных препаратов, направленные на снижение уровня ХС ЛНП и апоВ (антисенсовый олигонуклеотид апоВ-100, АСО апоВ-100, моноклональные антитела к пропротеинконвертазе субтилизин/кексин 9-го типа - PCSK9 мАт, блокатор белка - переносчика триглицеридов). При этом они снижают уровень Лп (а) в плазме крови на 20-40%. Однако, с одной стороны, снижение концентрации Лп (а) является неспецифическим эффектом действия указанных препаратов, механизм которого до конца не изучен, с другой - остается нерешенным целый ряд вопросов эффективности и безопасности их применения. Так, главной проблемой безопасности долговременного применения блокатора белка - переносчика триглицеридов является риск развития жировой дистрофии печени, который предстоит изучить в последующих долгосрочных проспективных исследованиях [40]. Ингибиторы PCSK9 на данный момент находятся в стадии окончательной оценки клинических исходов [40]. В настоящее время проводятся 4 плацебо-контролируемые испытания третьей фазы по изучению влияния алирокумаба (alirocumab), эволокумаба (evo1ocumab) и бокоцизумаба (bococizumab, 2 исследования) на конечные кардиоваскулярные точки, включающие более чем 70 000 пациентов [41]. Два новых препарата из группы ингибиторов PCSK9 (алирокумаб и эволокумаб) были одобрены в США (FDA). Они рекомендованы для использования в качестве дополнения к диете и/или максимально переносимой терапии стати-нами у взрослых пациентов с гетерозиготной СГХС или с признаками ССЗ, которые нуждаются в дополнительном снижении уровня ХС ЛНП в сыворотке крови [41]. Препарат АСО апоВ-100 (Мипомерсен, Mipomersen) под торговой маркой «Кинамро» («Купатго») в связи с неблагоприятным профилем безопасности не получил регистрации Европейского Агентства по лекарственным средствам для клинического применения, несмотря на одобрение в США. Новые специфические препараты для коррекции ги-перЛп (а) - антисенсовые олигонуклеотиды второго поколения - находятся в стадии разработки. Препарат ISIS-Апо (a)Rx, подавляющий синтез апо(а) за счет ингибирования экспрессии мРНК в печени, в исследовании на здоровых добровольцах показал дозозависимое снижение Лп (а) на 39,6% от исходного уровня в группе 100 мг (р = 0,005), 59,0% в группе 200 мг (р = 0,001) и 77,8% в группе 300 мг (р = 0,001). После ежедневного приема по 300 мг ISIS-Лпо (a)Rx на 36-й день отмечалось наибольшее снижение концентрации Лп (а) у всех пациентов и составляло 88,8%. Однако до внедрения препаратов этой группы требуются долгосрочные клинические исследования [40]. ■ липидаферез (лА) В настоящее время методы эфферентной терапии, в частности, аферез липопротеинов, или липидаферез (ЛА), являются единственным надежным, безальтернативным и доступным способом эффективного снижения высокого уровня Лп (а) [42]. ЛА - один из видов экстракорпорального лечебного воздействия на кровь и ее компоненты в составе большой группы технологий эфферентной терапии, направленный на коррекцию липидного состава крови путем удаления атерогенных фракций липопротеинов. В мировой медицинской практике широко используют несколько методов ЛА. Во-первых, ЛНП-аферез (каскадная плазмофиль-трация (КПФ) или липидная фильтрация (ЛФ)); гепарин-индуцированная экстракорпоральная ЛНП-преципитация (Heparin-induced Extracorporea1 LDL Precipitat№n, HELP); декстран-сульфат адсорбция (ДСА); прямая адсорбция липопротеинов (Direct Adsorption of Lipoproteins, DALI); ЛНП-иммуносорбция). Во-вторых, Лп (а)-аферез (Jin(a) - иммуносорбция). Эти технологии ЛА снижают уровень ХС ЛПНП и Лп (а) примерно с одинаковой эффективностью - более 60-80 % (от исходной) за процедуру [43-44]. По специфичности воздействия ЛА подразделяют на ЛНП-аферез (LDL-apheresis), селективно удаляющий из крови/плазмы все апоВ-100 содержащие липопро-теины (ЛПНП, ЛПОНП, Лп (а), триглицериды) и Лп (а)-аферез (Lp (a)-apheresis), специфично удаляющий только Лп (а). В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы только две технологии, которые являются наиболее оптимальными по соотношению «цена-качество»: иммуносорбция (ИС) (с использованием иммуносорбентов «ЛНП-Липопак®», «Лп (а)-Липопак®», НПО «ПОКАРД», Россия) и каскадная плазмофильтрация (КПФ) (с использованием сепараторов компонентов плазмы «Cascadefto ЕС-50», «Evaflux 5А»). Большой массив данных доказательной медицины, включающий Лп (а)-аферез, свидетельствует о перспективности использования метода в клинической практике [45]. Частота проведения ЛА зависит от ответа на лечение и степени исходной гиперЛп (а). После проведения процедуры афереза уровень Лп (а) начинает постепенно возрастать и определяется скоростью его катаболизма и объемом удаления частиц Лп (а) - с одной стороны, и скоростью синтеза - с другой. Поэтому с целью достижения целевых значений Лп (а) и поддержания концентрации на необходимом уровне необходимо в течение длительного времени проводить повторные процедуры ЛА с интервалами примерно 7-10 дней [46]. За более чем 20-летний период применения Лп-афереза накоплен положительный опыт его применения. Он хорошо переносится пациентами, является безопасным и высокоэффективным методом снижения и контроля уровня Лп (а). Отмечена относительно незначительная частота легких и умеренно выраженных побочных эффектов - 3,3%. Они проявлялись в основном транзиторной гипотонией, аллергическими реакциями, наличием кровоподтеков и гематом после пункции и чисто технических проблем. При этом ни в одном случае не было тяжелых реакций, требовавших госпитализаций [47]. Члены Экспертного Совета Консенсуса Европейского общества атеросклероза (ESC, 2010) проанализировав и обобщив многолетний опыт применения Лп-афереза, рекомендуют продолжить дальнейшее проведение международных клинических исследований для решения целого ряда клинически значимых вопросов: с какой целью необходим ЛА; у каких пациентов следует изучать влияния ЛА на течение сердечно-сосудистой патологии; до каких значений целесообразно снижать уровень Лп (а); роль избирательного снижения Лп (а) в плазме крови; какие режимы ЛА (изолированный ЛА, ЛА + гиполипидемические лекарственные препараты) необходимо использовать и в каких ситуациях; провести сравнительную оценку фармакоэкономической эффективности применения ЛА. При этом необходимо оценить клиническую эффективность селективного изолированного снижения высокого содержания Лп (а), изучить влияние его агрессивного снижения на развитие ССЗ и их осложнений и атеротромботический риск гиперЛп (а) [48]. В.Я. Jaeger и соавторы провели более чем пятилетнее ретроспективно-проспективное когортное исследование. У пациентов первой подгруппы со сверхвысоким уровнем Лп (а) для его снижения применялась комбинированная терапия гиполипидемическими препаратами в сочетании с ЛА, который назначался при высокой концентрации Лп (а) на фоне максимально переносимой фармакотерапии. У пациентов второй подгруппы проводилась только фармакотерапия в максимально переносимых дозах гиполипидемическими препаратами с использованием статинов, эзетимиба, никотиновой кислоты и фибратов. Проведена оценка клинической эффективности этих двух методов лечения по их влиянию на предотвращение серьезных коронарных событий - MACE (Major Adverse Cardiac Events). При этом учитывалась частота таких серьезных кардиальных событий, как смерть, нефатальный ИМ, экстренная и плановая операция коронарного шунтирования и коронарная ангиопластика [49]. Результаты исследования показали, что проведение ЛНП-афереза привело к снижению концентрации Лп (а) в среднем на 73% с 112 мг/дл до 30 мг/дл (р = 0,0001). Это сопровождалось снижением частоты ССО на 87% за пять лет лечения в сравнении с таким же периодом до начала терапии ЛА. Авторы пришли к заключению, что ЛА является высокоэффективным и безопасным дополнительным методом редукции высокого уровня Лп (а) и рекомендовали его проведение пациентам, у которых максимальная фармакотерапия неэффективна и не в состоянии предотвратить серьезные ССО. Таким образом, остаточный риск - полиморфное, многофакторное состояние, которое является следствием комплекса не до конца изученных и решенных проблем. Среди причин его развития наряду с генетической детерминантой, низкой приверженностью важную роль играет наличие дополнительных модифицируемых и немодифицируемых независимых факторов риска коморбидных состояний и заболеваний прогрессирования атеросклероза и раннего развития ССЗ. При этом важную роль играет гиперЛп (а) как один из наиболее агрессивных факторов риска развития и прогрессирования атеросклероза и тромбообразования. Он должен приниматься во внимание и учитываться не только при обследовании пациентов, их стратификации риска, но и при разработке алгоритмов их лечения. Методом выбора для коррекции гиперЛп (а) является ЛА [50]. Отличительной чертой применения ЛА является повышение эффективности первичной профилактики ССЗ за счет быстрого выведения из организма Лп (а), атерогенных фракций липопротеинов, изменения соотношения ЛПНП и ЛПВП в плазме крови и их контроля на приемлемом уровне.

About the authors

VV V Simerzin

Samara State Medical University

Email: simerzi@mail.ru
PhD, professor of the Faculty Therapy Department, Samara State Medical University.

OV V Fatenkov

Samara State Medical University

Email: kdmc@mail.ru
PhD, Associate Professor, head of the Faculty Therapy Department, Samara State Medical University.

IV V Gagloeva

Samara regional clinical hospital n.a. Eroshevskij TI

Email: gagloeva@zrenie.ru
PhD, Deputy chief physician of the organizational and methodical work of Samara regional clinical hospital n.a. Eroshevskij TI.

MA A Galkina

Samara State Medical University

Email: mkmkmk1977@mail.ru
teaching assistant of the Faculty Therapy Department, Samara State Medical University.

YaA A Panisheva

Samara State Medical University

Email: jana.panisheva@mail.ru
therapeutist of the Clinics of Faculty Therapy of Samara State Medical University.

References

Supplementary files