FEATURES OF THE COLON MUCOSA IN PATIENTS WITH EXACERBATION OF ULCERATIVE COLITIS

Full Text

■ ВВЕДЕНИЕ Заболеваемость язвенным колитом (ЯК) в мире составляет 50-80 человек на 100000 населения, причем пик заболеваемости приходится на возрастной период от 20 до 40 лет [1, 2, 3]. Частота ранних послео -перационных осложнений до настоящего времени составляет при плановых вмешательствах около 10%, экстренных до 60-80%, а летальность при появлении осложнений достигает от 12% -50% [4, 5]. Для определения правильной тактики лечения важное значение имеет объективная оценка активности ЯК в процессе лечения. Диагностика ЯК считается достоверной только при гистологическом подтверждении [6]. При этом главное значение гистологических признаков заключается в том, что они являются определяющими в оценке активности, тяжести ЯК и, следовательно, имеют большую клиническую и прогностическую ценность [6, 7]. Наиболее целесообразна оценка гистологической активности ЯК на основании «классического» описания гистологических изменений слизистой толстой кишки с учетом совокупной выраженности основных патоморфологических изменений [8, 9]. Тем не менее до сих пор недостаточно разработаны морфологические критерии, достоверные с позиций доказательной медицины [10], которые могли бы объективно оценить не только динамику воспалительного процесса [11], но и результаты различных методов лечения. ■ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Работа основана на анализе результатов обследования и лечения 185 больных с тяжелой и среднетяжелой формами ЯК, находившихся в колопроктологическом отделении клиники госпитальной хирургии СамГМУ за период с 2004 по 2015 год. Все пациенты были разделены нами на две группы. В первую группу включены больные, которым комплексное лечение ЯК дополнялось прямой эндолимфатической антибактериальной и иммунотерапией по разработанному в клинике алгоритму (n=95), а во второй - пациенты, получавшие стандартное лечение (n=90). В обеих группах преобладали пациенты с тяжелой формой ЯК: в I группе их было 64 из 95 (67%), а во II - 54 из 90 (60%). Среди всех больных мужчин было 94 (51%), женщин 91 (49%). Возраст пациентов составил от 19 до 85 лет. В I группе при среднетяжелой форме ЯК больше всего отмечено пациентов с дистальным и левосторонним колитом - 25 (80%), а при тяжелой форме среди всех пациентов этой группы преобладали больные с тотальным колитом - 26 (27%). В II группе выявлена следующая тенденция: при среднетяжелой форме ЯК дистальный и левосторонний колит были у 30 из 36 больных (83%), при тяжелой форме пациентов с тотальным колитом было 24 из 52 (46%). Консервативное лечение заключалось в применении базисных препаратов (5-АСК, стероидные гормоны - преднизолон, гидрокортизон, метипред; иммуномодуляторы, фолиевая кислота, витамины группы В), а также симптоматические средства (спазмолитики - папаверин, но-шпа, платифиллин; имодиум, лопедиум; церукал; обезболивающие, гемостатические средства) и пробиотики. При среднетяжелой и тяжелой формах ЯК, наличии осложнений развивается дисбиоз и нарушается барьерная функция толстой кишки, поэтому целесообразно назначение антибактериальной терапии. Больные I группы (ЭЛТ) получали: ципрофлоксацин (внутрь), метронидазол (внутрь) или метрогил (внутривенно), амикацин (внутримышечно в половинной суточной дозе), амоксиклав (внутривенно в половинной суточной дозе), а также эндолимфатическую антибактериальную и иммунотерапию согласно предложенному алгоритму. Больные II группы (контроль) получали: ципрофлок-сацин (внутрь), метронидазол (внутрь) или метрогил (внутривенно), амикацин (внутримышечно в суточной дозе), амоксиклав (внутривенно в суточной дозе). Для проведения эндолимфатической терапии (у пациентов первой группы) мы катетеризировали лимфатический сосуд тыла стопы, так как доказано, что при этом способе введения создаются наиболее высокие концентрации препаратов в регионарных лимфоузлах и в стенках толстой и тонкой кишок. На основании проведенной нами работы по определению чувствительности микрофлоры, выделенной из биопсийного материала, мы для ЭЛТ применяли три антибактериальных препарата: амоксиклав, амикацин, метрогил. При среднетяжелой форме ЯК ЭЛТ проводили в течение 3 суток, при тяжелой - до 5-7. Для сравнения значений и параметров применялся однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) и сравнение при помощи критерия %2. Для анализа параметра типа «время до наступления события» применялся метод Каплана-Майера, с дальнейшим сравнением результатов по методу регрессии Кокса. Оценку дихотомических данных проводили с помощью критерия Q-Кохрана и %2. ш РЕЗУЛЬТАТЫ Эффективность лечения оценивали по клиникоэндоскопическим данным; лейкоцитарному индексу интоксикации (ЛИИ) в модификации Химича, общему количеству лимфоцитов и лейкоцитов периферической крови, а также изучали индекс нейтрофилы/лимфоци-ты; составу микрофлоры, находящейся в слизистой оболочке толстой кишки в области язвенно-некротических образований и ее чувствительность к антибиотикам. Основное внимание уделяли изучению гистологической активности ЯК (оценка индекса гистологической активности (ИГА), а также результатов морфометрии крипт-абсцессов) у пациентов обеих групп. При фиброколоноскопии осуществляли забор не менее четырех-пяти биоптатов из каждого анатомического отдела толстой кишки, вне зависимости от наличия или отсутствия видимых изменений слизистой оболочки. В своей работе мы применяли модифицированный индекс гистологической активности (с балльной системой оценки основных гистологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки) независимо от клинико-лабораторных и эндоскопических показателей. Это обусловлено тем, что снижение гистологических показателей активности ЯК формируется значительно позже снижения клинико-эндоскопической активности и поэтому более точно отражает наступление морфологической ремиссии заболевания [10]. Взяв за основу данные Ю.Ю. Асанина 2005, мы модифицировали предложенный им ИГА. Отличия заключаются в следующем. 1. Ю.Ю. Асанин разработал ИГА только для пациентов со среднетяжелым течением ЯК. 2. Два из четырех гистологических признаков, составляющих ИГА, характеризуют стадию ремиссии ЯК и только 2 признака - обострение. 3. Выраженность клеточной инфильтрации и крипт-абсцессы объединены в один гистологический признак. Предложенный нами ИГА, во-первых, включает в себя 6 гистологических характеристик слизистой толстой кишки, которые всегда присутствуют (в различной степени) при обострении ЯК; во-вторых, он применим при любой степени обострения заболевания; и, кроме того, он адекватно отражает динамику воспалительного процесса и поэтому является одним из объективных критериев любого консервативного метода лечения. Индекс гистологической активности мы подсчитывали у каждого пациента до и после лечения. Для более объективной оценки воспалительного процесса нами выполнена морфометрия наиболее важного гистологического признака ЯК - крипт-абсцессов - в динамике, как в контрольной, так и в основной (после проведения ЭЛТ) группах. Рисунок 2. Микрофотография. Лимфоидная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки. Об. 20., ок. 15. Окраска гематоксилин - эозин. Рисунок 1. Микрофотография. Кисты крипт слизистой оболочки толстой кишки. Об. 40., ок. 15. Окраска гематоксилин - эозин. Данные о морфометрии крипт-абсцессов при обострении ЯК в доступной литературе отсутствуют. Анализ патоморфологических изменений показал, что у всех пациентов обеих групп имелись выраженные воспалительные изменения слизистой толстой кишки. В слизистой оболочке кишечника у всех больных выявлена дистрофия эпителия, у всех пациентов обеих групп выявлены криптальные кисты (рис. 1). Наличие кист сопровождалось отеком собственного слоя слизистой оболочки, он был инфильтрирован лимфоцитами, макрофагами, плазмоцитами, а также полиморфноядерными лейкоцитами, которые при тяжелом течении ЯК выявлялись в большем количестве, чем при среднетяжелом. Так, при среднетяжелом обострении ЯК лимфоциты в инфильтратах выявлены у 48 (72%) пациентов, а мононуклеары и гранулоциты - у 24 (36%). При тяжелом обострении ЯК во всех случаях в клеточном инфильтрате присутствовали как лимфоциты, так и полиморфноядерные лейкоциты (рис. 2). При этом если при среднетяжелом течении ЯК плотность инфильтрата была средней и обнаруживается у 55,5% больных, то при тяжелом течении - у 71,1% - появляются клеточные инфильтраты высокой плотности. Расширение капилляров с явлениями стаза было у всех пациентов, причем при тяжелом течении ЯК оно было более выраженным, а стаз выявлен во всех случаях. При среднетяжелом обострении ЯК выявлялись эрозии слизистой оболочки, причем чаще они были множественными - 85%, реже единичными - 10%; при тяжелом обострении ЯК эрозии были множественными во всех случаях. Наиболее типичный гистологический признак ЯК - криптальные абсцессы, которые возникают из крип-тальных кист. Количество крипт-абсцессов соответствовало активности воспалительного процесса. Так, при среднетяжелом течении ЯК единичные крипт-абсцессы встречались у 54 (81%) больных, у 18 (27%) - множественные. При тяжелом течении заболевания множественные крипт-абсцессы определены у 70 (59%), а единичные - у 44 (37%). При высокой активности воспалительного процесса определялась гранулоцитарная инфильтрация поверхностного эпителия (микроабсцессы эпителия). При некрозе эпителия, выстилающего крипты, крипт-абсцессы вскрываются, при этом образуются язвы. При одновременном вскрытии нескольких крипт-абсцессов возникает большое изъязвление, определяемое эндоскопически. При этом воспаление нередко распространяется на более глубокие слои стенки кишки вплоть до мышечной оболочки. При среднетяжелом течении ЯК у большинства пациентов язвы были единичные, а при тяжелом течении у 86 (73%) больных выявлены множественные язвы. В основании язв были видны скопления некротической ткани. У всех больных с тяжелым течением ЯК выявляли псевдополипы, а при средней тяжести - у 50% пациентов. Итак, о тяжести воспалительного процесса в слизистой толстой кишки свидетельствовали: состояние эпителия, плотность инфильтративных изменений, клеточный состав инфильтрата, наличие крипт-абсцессов и их количество, а также глубина поражения. ■ обсуждение Анализ всех основных гистологических признаков ЯК произведен в сравнительном аспекте - до и после лечения в обеих группах пациентов. Оценка полученных данных результатов показала, что у пациентов, получавших ЭЛТ, наблюдалась более выраженная регрессия воспалительных изменений в слизистой толстой кишки (рис. 3, 4), что согласуется с данными Рукшиной О.А., Першко А.М., Самедова Б.Х. [7]. Это проявилось при изучении всех основных гистологических характеристик ЯК, за исключением аналогичных показателей у больных, которые были оперированы Рисунок 3. Микрофотография. Инфильтрация эозинофилами собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки. ■V V Об. 40., ок. 15. Окраска гематоксилин - эозин. из-за отсутствия эффекта от консервативного лечения: с тяжелой формой ЯК десять пациентов в первой и одиннадцать во второй группе, а также одного больного второй группы со среднетяжелой формой. Летальных исходов в обеих группах пациентов не было. Морфометрическое исследование слизистой стенки кишечника и подсчет ИГА произведен у пациентов обеих групп, которые лечились консервативно. Для более объективной оценки воспалительного процесса нами выполнена морфометрия наиболее важного гистологического признака ЯК - крипт-абсцессов - в динамике, как в контрольной, так и в основной (после проведения ЭЛТ) группах. Морфометрическое исследование проводилось с помощью окулярной сетки Автандилова при увеличении: объектив 10, окуляр 15 с подсчетом количества крипт-абсцессов и общего количества крипт в 10 полях зрения в каждом препарате. У каждого больного просматривали по 5 препаратов. Соотношение количества выявленных крипт-абсцессов (в 10 полях каждого из пяти препаратов) к количеству крипт выражали в % и называли индексом образования крипт-абсцессов (ИОКА). У пациентов, получавших ЭЛТ, количество крипт-абсцессов в процессе лечения уменьшилось при тяжелом течении ЯК на 60% (индекс составил 15%), при среднетяжелом течении ЯК - на 55% (индекс составил 5,35%). В контрольной группе соответственно - на 51% при тяжелом течении ЯК (индекс составил 18,38%) и на 48% при ЯК среднетяжелого течения (индекс составил 6,5%). Эти данные подтверждают эффективность ЭЛТ при ЯК, особенно при тяжелой форме. Динамику гистологических характеристик мы оценивали следующим образом. Учитывая, что ЭЛТ при тяжелом течении ЯК и появлении возможных осложнений заболевания обладает большим патогенетическим эффектом (антибактериальным, иммуностимулирующим), мы сравнили полученные результаты отдельно по подгруппам - при среднетяжелом и тяжелом течении ЯК. При этом установлено значительно большее снижение ИГА у пациентов первой группы по сравнению с Рисунок 4. Микрофотография. Бокаловидные клетки эпителия слизистой оболочки толстой кишки. Об. 20, ок. 15. Окраска гематоксилин - эозин. контрольной. При ЯК среднетяжелого течения ИГА снизился в первой группе на 22,75 балла (то есть на 31,7%), а во второй - на 15,71 балла (на 22%). У пациентов с тяжелым течением ЯК ИГА снизился: в первой группе - на 31,4 балла (31,4%), во второй - на 22,43 балла (22,4%). При сравнении I и II групп пациентов при среднетяжелой форме ЯК статистически значимой оказалась разница между такими показателями, как состояние эпителия крипт и глубина поражения (p<0,05). У всех оперированных пациентов обеих групп в связи с неэффективностью проводимой комплексной терапии ИГА на момент оперативного вмешательства достиг максимального значения - 101 балла. Однако у оперированных больных при анализе динамики индекса образования крипт-абсцессов выявлено его увеличение на момент операции в I группе (10 пациентов) на 9%, а во II группе (12 больных) - на 18,75%. То есть у пациентов, получавших ЭЛТ, несмотря на прогрессирование заболевания, количество крипт-абсцессов на момент оперативного вмешательства было меньше, чем у больных контрольной группы. ш ЗАКЛЮЧЕНИЕ Предложенный нами модифицированный индекс гистологической активности (ИГА) может применяться при любой степени обострения заболевания; он адекватно отражает динамику воспалительного процесса и является одним из объективных критериев любого консервативного метода лечения пациентов с ЯК. Для оценки направленности патологического процесса можно рекомендовать индекс гистологической активности и индекс образования крипт-абсцессов. Кроме того, использование методов общей морфологии и морфометрии позволяет дать объективную оценку тяжести ЯК и оценить динамику в гистологическом строении стенки толстой кишки в процессе лечения пациентов.

About the authors

S E Katorkin

Samara State Medical University

Email: katorkinse@mail.ru
PhD, Associate Professor, head of the Department and Clinic of hospital surgery, Samara State Medical University

P S Andreev

Samara State Medical University

Email: pashaandreev@yandex.ru
PhD, teaching assistant of the Department and Clinic of hospital surgery, Samara State Medical University ap. 6, 28 Karl Marx prospekt Samara, Russia, 443013.

V R Isaev

Samara State Medical University

Email: isaevvr@mail.ru
PhD, professor of the Department and Clinic of hospital surgery, Samara State Medical University.

References

Supplementary files