Active surveillance of patients with low and intermediate risk prostate cancer

Full Text

РПЖ – рак предстательной железы; АН – активное наблюдение; ЛТ – лучевая терапия; ГТ – гормонотерапия; ТУР HIFU – терапия высокочастотным ультразвуком; ПСА – простатспецифический антиген; РПЭ – радикальная простатэктомия.

ВВЕДЕНИЕ

Рак предстательной железы (РПЖ) – злокачественное новообразование, широко распространенное среди мужчин во всем мире [1]. Данное заболевание занимает второе место по распространенности среди других злокачественных опухолей и является пятой по частоте причиной смерти мужчин среди всех нозологических форм злокачественных новообразований. Согласно исследованиям Globocan, в 2018 году обнаружено 1 276 106 впервые диагностированных случаев рака простаты. При этом зафиксировано 358 989 смертей, что составило 3,8% от всех смертей мужчин от злокачественных опухолей.

Активное внедрение в качестве скрининга РПЖ простатспецифического антигена (ПСА, PSA) повысило выявляемость злокачественного новообразования простаты на ранних этапах развития [2].

Радикальная простатэктомия (РПЭ) – один из основных методов лечения пациентов, страдающих локализованным РПЖ. РПЭ дает высокие результаты безрецидивной и раковоспецифической выживаемости [3, 4] и при этом имеет перспективы для использования у больных с местнораспространенным раком простаты. Несмотря на это, проведение РПЭ оценивается неоднозначно, поскольку этот метод связан с некоторыми осложнениями и побочными явлениями, а также с техническими сложностями проведения операции [5]. По данным исследования, в котором оценивалось влияние лечения рака простаты на качество жизни больных, проведение РПЭ и лучевой терапии пациенты связывают с худшим общим самочувствием и более выраженными проблемами с сексуальной функцией [6].

Совокупность данных факторов предопределила необходимость пересмотра подходов к лечению пациентов с клинически незначимым раком и появлению такого вида лечения локализованного РПЖ, как активное наблюдение (АН) [7, 8].

ЦЕЛЬ

Проанализировать выживаемость на территории Самарской области больных локализованным РПЖ низкой и промежуточной групп риска прогрессии при различных видах лечения и АН.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование вошли 1474 пациента с впервые установленным локализованным РПЖ на территории Самарской области за период 2010–2016 гг. В зависимости от выбранного метода лечения пациенты были поделены на пять групп. Первая группа – больные локализованным РПЖ (n = 236), в отношении которых не проводилось онкоспецифическое лечение. Вторая группа – больные локализованным РПЖ (n = 617), которым была назначена РПЭ с расширенной лимфаденэктомией позадилонным доступом либо лапароскопическая РПЭ по стандартной методике. Третья группа – больные локализованным РПЖ (n = 443), которым проводилась лучевая терапия (ЛТ). Четвертая группа – больные с диагностированным локализованным РПЖ (n = 74), которые получали гормональную терапию в комбинации с лучевой терапией (ЛТ+ГТ). Пятая группа – пациенты, которым проводилась терапия высокочастотным ультразвуком (ТУР HIFU) (n = 104).

В зависимости от риска прогрессии злокачественного новообразования простаты были выделены следующие группы: низкого риска – опухоли стадии сТ1-2а, ПСА <10 нг/мл, индекс Глисона <7 (группа ISUP 1); промежуточного риска – опухоли стадии сТ2b, ПСА 10–20 нг/мл, индекс Глисона =7 (группа ISUP 2/3).

Формирование массива данных и его последующая статистическая обработка выполнялись с использованием электронных таблиц Microsoft Excel и специализированного программного обеспечения SPSS 25 (IBM SPSS Statistics, США, лицензия №5725-А54).

Для оценки времени до наступления неблагоприятного исхода (смерти от рака или смерти от любой другой причины), а также для сопоставления факторов, влияющих на смертность, строили кривые дожития Каплана – Мейера. Конечным состоянием при расчете общей выживаемости была смерть больного вне зависимости от причины. При расчете канцерспецифической выживаемости конечной точкой послужило возникновение смерти пациента от прогрессии РПЖ.

Для оценки силы влияния различных факторов на исход заболевания строили модель пропорциональных рисков Кокса, учитывая такие признаки, как возраст исследуемого, группа риска прогрессии локализованного РПЖ и вид применяемого лечения. По результатам моделирования в работе приведены экспоненциальные коэффициенты регрессии, трактуемые как отношения рисков и их 95% доверительные интервалы (95% ДИ).

Для сравнения статистических показателей в группах исследования применялся логранговый критерий. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Для оценки относительного риска прогрессирования локализованного РПЖ у пациентов, находящихся под АН, в сравнении с другими видами лечения был проведен регрессионный анализ Кокса. Так как под АН не находились пациенты в возрасте 15–54 лет и мужчины с высоким риском прогрессирования РПЖ, для получения более точных результатов регрессионного анализа они были исключены из исследования (таблица 1).

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика АН и других методов лечения локализованного РПЖ, влияющих на канцерспецифическую выживаемость больных с учетом группы риска и возраста (по данным регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса)

Table 1. Comparative characteristics of active surveillance and other treatment methods for localized prostate cancer that affect cancer-specific survival of patients, taking into account the risk group and age (according to Cox analysis)

Предиктор	Градация предиктора	n	ОР (95% ДИ)	р
Группы риска	РПЖ низкого риска, референс	678	1	–
	РПЖ промежуточного риска	796	1,51 (1,00–2,29)	0,051
Вид лечения	Активное наблюдение, референс	236	1	-
	РПЭ	617	0,19 (0,08–0,43)	<0,001
	Лучевая терапия	443	0,91 (0,48–1,72)	0,780
	Гормонолучевая терапия	74	2,11 (1,02–4,34)	0,044
	ТУР HIFU	104	0,81 (0,33–1,99)	0,644
Возраст	55–64 года	411	0,63 (0,33–1,20)	0,160
	65–74 года, референс	676	1	–
	75–84 года	369	0,78 (0,51–1,20)	0,263
	85 лет и старше	18	0,76 (0,18–3,16)	0,705

 

Из таблицы следует, что наиболее эффективным методом лечения независимо от группы риска прогрессии и возрастной группы является РПЭ, что подтверждается высокой степенью достоверности результатов. При сравнении АН относительно ЛТ статистически значимых отличий в риске развития прогрессии РПЖ не выявлено, то есть исследуемые методы лечения в данной когорте пациентов оказались сопоставимы, так же, как и с терапией высокочастотным ультразвуком. По данным регрессионного анализа, гормонолучевая терапия продемонстрировала менее эффективные результаты в риске развития прогрессии РПЖ, риск относительно активного наблюдения повышался в 2 раза (ОР= 2,11 (1,02–4,34); р =0,044).

Во время дальнейшего анализа диагностический поиск был еще более сужен: оставили пациентов низкого и промежуточного риска в возрасте 75 лет и старше и сравнили частоту смертей в группах активного наблюдения и РПЭ с помощью метода Фишера. Несмотря на то что в группе РПЭ смертей от РПЖ не было совсем, критерий достоверности р = 0,597, то есть достоверность отличий между активным наблюдением и РПЭ отсутствует.

Локализованный РПЖ низкого риска прогрессирования был диагностирован у 678 пациентов, вошедших в исследование, что составило 45,9%.

На рисунке 1 представлены показатели 10-летней общей выживаемости при локализованном раке предстательной железы низкого риска прогрессирования, которые оказались равны 55,6%, 86,1%, 74,1%, 85,7% и 63,2% соответственно. Наибольшие значения функции Каплана – Мейера наблюдались в группе радикального хирургического лечения РПЭ, при этом данный показатель был высоким при сравнении с другими видами лечения с высокой степенью достоверности (р <0,001), кроме гормонолучевой терапии (р =0,988). Наименьшие показатели общей выживаемости демонстрировались в группе активного наблюдения – 55,6%, что также подтверждают значения логрангового теста. Отсутствовали достоверные различия при сравнении гормонолучевого лечения с ЛТ, РПЭ и ТУР HIFU (р =0,222, р =0,988, р =0,072).

 

Рисунок 1. 10-летняя общая выживаемость больных локализованным РПЖ низкого риска прогрессирования, рассчитанная по Каплану – Мейеру.

 

При анализе канцерспецифической выживаемости (рисунок 2) больных локализованным РПЖ низкого риска исследуемые показатели составили 94,2%, 98,9%, 93,1%, 89,3% и 94,1% соответственно. Радикальное хирургическое лечение оказалось статистически значимо эффективнее других видов лечения (рАН <0,001, рЛТ <0,001, рЛТ+ГТ =0,001, рHIFU=0,007). При сравнении значений канцерспецифической выживаемости в группе пациентов, находящихся под АН, с больными, которым проводились ЛТ и ТУР HIFU, достоверных отличий выявлено не было. Гормонолучевая терапия оказалась наименее эффективным методом лечения данной группы пациентов, что также подтверждают значения логрангового теста.

 

Рисунок 2. 10-летняя канцерспецифическая выживаемость больных локализованным РПЖ низкого риска прогрессирования, рассчитанная по Каплану – Мейеру.

 

Локализованный РПЖ промежуточного риска в общей когорте был верифицирован у 796 пациентов, что составило 54,1%.

Рисунок 3 иллюстрирует показатели 10-летней общей выживаемости у больных локализованным раком предстательной железы промежуточного риска, которые составили 47,9%, 86,1%, 70,9%, 63,4% и 56,8% соответственно. Сравнение полученных значений выявило, что наибольшими они были в группе РПЭ и отличались от других методов лечения с высокой степенью достоверности (р <0,001 при сравнении с АН, ЛТ, ЛТ+ГТ).

 

Рисунок 3. 10-летняя общая выживаемость больных локализованным РПЖ промежуточного риска прогрессирования, рассчитанная по Каплану – Мейеру.

 

Результаты вычислений 10-летней канцерспецифической выживаемости у больных локализованным РПЖ промежуточного риска показаны на рисунке 4.

 

Рисунок 4. 10-летняя канцерспецифическая выживаемость больных локализованным РПЖ промежуточного риска прогрессирования, рассчитанная по Каплану – Мейеру.

 

Можно отметить, что исследуемый показатель в группе пациентов, которым проводилась РПЭ, был статистически значимо выше, чем в группе АН, ЛТ, ЛТ+ГТ, ТУР HIFU (рАН=0,013, рЛТ <0,001, рЛТ+ГТ <0,001, рHIFU=0,023). При сравнении АН, ЛТ и ТУР HIFU достоверных отличий выявлено не было. Наименьшая канцерспецифическая выживаемость получена в группе гормонолучевой терапии – 80,5%, при проведении логрангового теста показатели выживаемости были достоверно хуже остальных методов лечения.

В группу АН вошли 236 пациентов, при этом группу низкого риска прогрессирования составили 164 мужчины, промежуточного риска 72 мужчины.

На рисунках 5–7 представлено графическое выражение функции Каплана – Мейера у больных локализованным РПЖ в группе АН. 10-летняя безрецидивная и общая выживаемость мужчин в исследуемой группе составила 85,9% и 53,4% соответственно.

 

Рисунок 5. 10-летняя безрецидивная выживаемость больных локализованным РПЖ промежуточного риска прогрессирования, рассчитанная по Каплану – Мейеру.

 

Рисунок 6. 10-летняя общая выживаемость больных локализованным РПЖ промежуточного риска прогрессирования, рассчитанная по Каплану – Мейеру.

 

Рисунок 7. 10-летняя безрецидивная выживаемость больных локализованным РПЖ промежуточного риска прогрессирования, рассчитанная по Каплану – Мейеру.

 

Из рисунка 7 видно, что практически половину срока наблюдения мужчины, находящиеся под АН в группах низкого и промежуточного риска, имели схожие значения безрецидивной выживаемости, но к концу срока кривые Каплана – Мейера все-таки расходятся. Тем не менее при сравнении при помощи логрангового теста достоверных отличий между группами низкого и промежуточного риска получено не было (р =0,358).

АН демонстрирует высокие результаты безрецидивной выживаемости, сопоставимые с другими методами лечения. Также не выявлено достоверных отличий при сравнении выживаемости при АН в зависимости от группы риска прогрессии.

ОБСУЖДЕНИЕ

АН – это стратегия, которая подразумевает регулярный мониторинг за возможным прогрессированием у пациентов с низким и промежуточным рисками заболевания с целью отложить или избежать лечения для сохранения высокого качества жизни. Тактика АН показана пациентам с низким риском РПЖ по данным первичной биопсии, а также в некоторых случаях может быть применима при РПЖ промежуточного риска [9].

Анализ данных SEER, включающий более 15 тыс. мужчин, показал, что применение тактики АН у мужчин с РПЖ низкого риска выросло с 14,5% в 2010 году до 42,1% в 2015 году [10].

Некоторые исследователи придерживаются мнения, что активное лечение необходимо только при явной тенденции прогрессии рака простаты. Прогрессирование РПЖ низкой степени риска наблюдается только у 5–10% больных [11]. Анализ Европейского рандомизированного исследования по скринингу РПЖ и исследования SPCG-4 выявил, что риск прогрессирования РПЖ у мужчин с небольшим объемом опухолевой ткани и низкой степенью злокачественности составляет менее 6% в течение 10 лет [11–14].

Имеется большое количество работ, оценивающих критерии включения в группу АН мониторинг, а также переход пациентов на радикальное лечение [15–17]. Но при этом конкретных параметров для включения в группу АН не существует, равно как и четкой периодичности для проведения динамического наблюдения за пациентами, состоящими в данной группе.

Интересно проследить частоту перехода к лечению. Систематический обзор N. Kinsella и соавт. продемонстрировал, что по истечении 5-летнего периода активного наблюдения 14–50% пациентов необходимо прибегнуть к радикальному хирургическому лечению [18]. Аналогичная закономерность наблюдается в исследовании PRIAS (The Prostate Cancer Research International: Active Surveillance study) – спустя 5 лет в группе АН осталось 48% пациентов, а по прошествии 10 лет – 27% больных [19]. По данным S. Richard и соавт., примерно половина мужчин, находящихся на АН, через 5 лет в конечном итоге получали радикальное лечение при РПЖ. Риск метастазирования за 10 лет составил 4%, в то время как риск смерти за исследуемый период – 0,5% [20].

Согласно анализу наиболее цитируемых источников литературы, превалирует точка зрения, что АН позволяет пациентам, которым не требуется немедленное вмешательство, сохранить высокое качество жизни, избежав ненужного, излишне травмирующего лечения, но при этом вовремя начать требуемое лечение в тех случаях, когда оно необходимо [21].

В исследовании греческих и немецких ученых [22] проанализировано изменение качества жизни после радикальной простатэктомии. Основные осложнения, которые значительно влияли на качество жизни больных после радикального хирургического лечения, – эректильная дисфункция и недержание мочи. Однако радикальный подход не дает гарантий для полного излечения из-за возможного биохимического рецидива после выполненного хирургического вмешательства [23]. Из-за отсутствия общепринятой схемы динамического контроля за состоянием пациентов в группе АН диагностика обнаружения прогрессии опухоли подбирается индивидуально для каждого пациента. Именно поэтому большое значение имеет сравнение отдаленных результатов АН и радикального хирургического лечения.

При анализе литературы обнаружены исследования наших соотечественников, которые оценивали выживаемость и качество жизни пациентов при АН и радикальном лечении [24, 25]. В исследование вошли 40 мужчин, двоим из них потребовалось радикальное лечение в связи с повышением ПСА и увеличением объема опухоли при пальцевом ректальном исследовании, один из пациентов предпочел активное лечение в связи с онкотревожностью. Согласно опросникам, качество жизни пациентов в группе АН повысилось в течение 18 мес. наблюдения. Причем к концу периода исследования в группе АН показатели физического здоровья улучшились, а в группе радикального лечения отмечалось небольшое снижение оценки физического компонента.

В результате проведенного исследования выявлены группы пациентов, в отношении которых можно проводить АН. Произведен сравнительный анализ различных видов лечения и АН больных локализованным РПЖ в зависимости от группы риска прогрессии ЗНО простаты и возраста пациента. Результаты данной работы свидетельствуют ο преимуществах АН в тщательно отобранных группах, что совпадает с некоторыми из представленных выше работ. Имеются исследования, оценивающие влияние различных факторов на выживаемость больных при РПЖ, а также сравнивающие между собой разные методы лечения [26–28]. При этом популяционные исследования на территории РФ, анализирующие результаты АН, отсутствуют.

Использование АН при РПЖ низкой и промежуточной групп риска позволяет улучшить тактику ведения больных РПЖ за счет уменьшения чрезмерного лечения клинически незначимых форм рака, снижения расходов на лечение и уменьшения количества побочных эффектов радикального лечения. При этом сохраняется возможность радикального лечения пациента при прогрессировании злокачественного новообразования.

ВЫВОДЫ

У пациентов низкого и промежуточного рисков в возрасте 75 лет и старше при сравнении АН и РПЭ достоверность отличий отсутствует.

При локализованном РПЖ низкого и промежуточного рисков прогрессирования наиболее эффективным методом лечения оказалась радикальная простатэктомия. Проведение АН у данных групп пациентов статистически значимо не отличалось по показателям 10-летней канцерспецифической выживаемости у мужчин, которым проводилась лучевая терапия и ТУР HIFU.

Оценка безрецидивной выживаемости пациентов, находящихся на АН, продемонстрировала результаты, сопоставимые с другими методами лечения и зависящие от группы риска.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

About the authors

Ramilya D. Andreeva

Samara State Medical University

Email: r.d.andreeva@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-5385-7049

assistant of the Department of Urology

Russian Federation, Samara

Rumiya S. Nizamova

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: r.s.nizamova@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4452-8547

PhD, Professor, Head of the Department of Urology

Russian Federation, Samara

Mikhail O. Vozdvizhenskii

Samara State Medical University; Samara Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: VozdvijenskiyMO@samaraonko.ru
ORCID iD: 0000-0001-5851-0968

PhD, Professor, Department of Oncology; Deputy Chief physician for medical work

Russian Federation, Samara; Samara

Olga V. Zhurkina

Samara State Medical University

Email: o.v.zhurkina@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-6440-793X

PhD, Associate professor of the Department of Urology

Russian Federation, Samara

Ruslan M. Isargapov

Samara Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: Ruslan.isargapov@yandex.ru

urologist

Russian Federation, Samara

References

Supplementary files