New prognostic method for estimation of lipid distress syndrome development in patients with chronic hepatitis C

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Одним из важных аспектов течения инфекционного процесса, вызываемого вирусом гепатита С (HCV), является способность HCV-инфекции инициировать нарушения липидного обмена, сопровождающиеся системной патологической реакцией организма [1–2]. Возникающие вследствие указанной дислипидемии патобиохимические и патоморфологические процессы выходят за рамки органа-мишени – печени и способствуют возникновению новых или прогрессированию имеющихся заболеваний. Подобные метаболические нарушения, запускаемые различными патологическими факторами, одним из которых является HCV-инфекция, определены академиком В.С. Савельевым как липидный дистресс-синдром (ЛДС) [3].

Опасность ЛДС при хроническом гепатите С (ХГС) объясняется не столько утяжелением течения HCV-инфекции под влиянием вызываемых ЛДС заболеваний, сколько их способностью к самостоятельному прогрессированию даже после элиминации HCV из организма. В этой связи необходимым компонентом изучения патофизиологических процессов, запускаемых HCV-инфекцией, представляется поиск методов прогнозирования развития ЛДС у пациентов с ХГС, что особенно актуально при длительном отсутствии противовирусной терапии (ПВТ).

Ранее нами был разработан способ прогнозирования развития ЛДС у больных ХГС при отсутствии ПВТ в течение 7 лет от момента инфицирования [4]. Данный способ обладает достаточно высоким индексом точности, равным 88,8%. Однако на практике пока не удается выявлять от 9% до 19% пациентов с обязательным развитием ЛДС в будущем [4]. При этом ЛДС в течение 7 лет отсутствия ПВТ развивается у 30% пациентов с отрицательным результатом прогнозирования. Учитывая потенциальную опасность ЛДС и ассоциированной с ним системной патологии, данное обстоятельство делает актуальным поиск новых методов прогнозирования развития ЛДС при HCV-инфекции с более высокой чувствительностью и прогностической ценностью отрицательного результата прогнозирования (ПЦОР).

ЦЕЛЬ

Разработать на основе клинических и лабораторных данных способ прогнозирования развития ЛДС у пациентов с ХГС при отсутствии ПВТ с точечными оценками чувствительности и ПЦОР, равными 100%.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Среди пациентов Самарского областного гепатологического центра, открытого на базе кафедры и клиники инфекционных болезней СамГМУ, за период 2010–2017 гг. были изучены исходы в отношении развития ЛДС у 267 амбулаторных и стационарных больных ХГС, не подвергавшихся противовирусной терапии на протяжении 1–7 лет (μ = 3,7 года, s = 1,01 года). В течение указанного срока наблюдения у 200 пациентов этой группы было зарегистрировано развитие ЛДС, а у 67 пациентов ЛДС не развился. Выбывших из-под наблюдения или пациентов с неизвестным исходом в проведенном исследовании не было.

В ходе исследования также анализировали результаты клинического и лабораторного (включая иммунный и гормональный статус, показатели цитолиза, холестаза, мезенхимально-воспалительного синдрома) обследований, проведенных на момент первичного выявления ХГС, а также в течение всего периода наблюдения. При включении в исследование в момент первичного установления диагноза ХГС у каждого пациента было зарегистрировано 27 инструментально-лабораторных и клинико-функциональных показателей.

Определение вируса гепатита С (качественно и количественно) проводили методом полимеразной цепной реакции с помощью набора реагентов «Реал Бест РНК ВГС», чувствительностью 15 МЕ/мл (ЗАО «Вектор-бест», Новосибирск).

Факт развития ЛДС устанавливали при регистрации у пациента во время динамического наблюдения следующих показателей: дислипидемии (уровень общего холестерина превышает 6,0 ммоль/л, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХЛПНП) >3,0 ммоль/л, липопротеинов высокой плотности <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, триглицеридов >1,7 ммоль/л), жировой инфильтрации печени, холестероза желчного пузыря, липогенного панкреатита.

Полученные данные случайным образом были разделены на 2 выборки из 167 и 100 пациентов. Результаты обследования 167 пациентов (150 пациентов с последующим развитием ЛДС и 17 без такового) использовали для построения дискриминантной модели. Для этого данные подвергали линейному дискриминантному анализу, используя пошаговый алгоритм с исключением дискриминирующих переменных, в качестве которых использовали все регистрировавшиеся клинико-функциональные и лабораторные показатели, а также возраст пациентов. Целью дискриминантного анализа являлось построение функций классификации, позволяющих по оптимальному набору дискриминирующих переменных отнести каждое новое наблюдение к одному из классов, отражающих развитие или отсутствие ЛДС в будущем при отсутствии ПВТ. В соответствии с указанным алгоритмом на первом этапе анализа все переменные были включены в дискриминантную модель, а затем на каждом шаге устранялись те из них, которые вносили малый вклад в задачу прогнозирования развития ЛДС. В качестве определяющего фактора для включения или исключения переменных из модели использовали значения соответствующих F-статистик (F включения >3,5). Помимо F-статистик каждой из переменных, на каждом шаге алгоритма оценивали такие показатели, как ë дискриминантной модели в целом; ë каждой из переменных дискриминантной модели; частные статистики ë каждой из переменных модели; F-статистики дискриминантной модели в целом и толерантность каждой переменной дискриминантной модели.

После построения дискриминантной модели осуществляли ее кросс-проверку, используя данные обследования оставшихся 100 пациентов, не участвовавших в дискриминантом анализе. Для обеспечения одинаковой априорной вероятности в отношении развития ЛДС или его отсутствия указанная тестовая выборка из 100 пациентов была набрана случайным образом и содержала одинаковое количество пациентов с развитием ЛДС и с его отсутствием, а именно по 50 пациентов. В ходе проведенного тестирования определяли такие базовые показатели значимости диагностических методов, как чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) диагностики, ПЦОР и индекс точности. После вычисления точечных оценок указанных параметров определяли также и их точные интервальные оценки.

Математико-статистическая обработка данных выполнялась с использованием приложений Microsoft Excel пакета Office 2007 и Statistica (Stat Soft) версии 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

На исходном этапе анализировали потенциальную диагностическую значимость 27 лабораторных и клинико-функциональных показателей. Из них наиболее высокими показателями чувствительности и ПЦОР прогнозирования ЛДС являлся диагностический комплекс, включавший концентрацию следующих показателей крови: ХЛПНП, липопротеина (а) (ЛП(а)), аланинаминотрасферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гомоцистеина и интерлейкина 4 (Ил-4), а также показатель тимоловой пробы.

Разработанная дискриминантная модель прогнозирования ЛДС содержала 2 функции классификации:

КF₁ = 146,232х₁ + 0,488х₂ + 0,110х₃ - 0,041х₄ + 0,133х₅ + + 4,468х₆ + 4,182х₇ + 43,587х₈ - 565,556;

КF₂ = 141,800х₁ + 0,671х₂ + 0,135х₃ - 0,009х₄ + 0,168х₅ + + 4,873х₆ + 4,584х₇ + 44,909х₈ - 586,213, где КF₁ – значение функции классификации отсутствия ЛДС;КF₂ – значение функции классификации развития ЛДС; х₁ – концентрация ХЛПНП, ммоль/л; х₂ – концентрация ЛП(а), мг/дл; х₃ – концентрация АлАТ, ед/л; х₄ – концентрация АсАТ, ед/л; х₅ – концентрация ЩФ, ед/л; х₆ – тимоловая проба, ед; х₇ – концентрация гомоцистеина, ммоль/л; х₈ – концентрация Ил-4, пг/мл.

Указанная дискриминантная функция в целом являлась статистически значимой (ë = 0,554; F = 15,930, p< 0,00001). Остальные оценки качества полученной дискриминантной функции приведены в таблице 1.

 

Дискриминирующая переменная	Wilks' ë	Partial ë	F	p	Толерантность
ХЛПНП	0,570	0,972	4,571	0,034	0,726
ЛП(а)	0,577	0,959	6,764	0,010	0,734
АЛАТ	0,602	0,919	13,972	2,589·10-4	0,903
АСАТ	0,659	0,840	30,123	1,583·10-7	0,483
ЩФ	0,738	0,750	52,590	1,729·10-11	0,485
Тимоловая проба	0,567	0,977	3,708	0,056	0,762
Гомоцистеин	0,578	0,958	6,862	0,010	0,938
Ил-4	0,568	0,975	4,086	0,045	0,940

Таблица 1. Характеристики переменных дискриминантной модели прогнозирования ЛДС у больных ХГС при отсутствии ПВТ

 

При этом искомый исход HCV-инфекции в отношении развития ЛДС соответствовал индексу функции классификации с наибольшим значением.

В целях определения диагностической значимости разработанной дискриминантной функции было осуществлено тестирование точности прогнозирования развития ЛДС у больных ХГС при отсутствии ПВТ. Результаты проведенного тестирования точности указаны в таблице 2.

 

Прогноз развития ЛДС	Исход ХГС		Всего
	ЛДС развился	ЛДС не развился
ЛДС разовьется	50	22	72
ЛДС не разовьется	0	28	28
Итого	50	50	100

Таблица 2. Результаты тестирования точности прогнозирования развития ЛДС у больных с ХГС при отсутствии ПВТ

 

Полученные данные были использованы для определения таких базовых параметров диагностической значимости разработанной дискриминантной модели, как ее чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата прогнозирования (ПЦПР), ПЦОР и индекс точности. Итоговые точечные и двусторонние 95-процентные интервальные оценки указанных показателей приведены в таблице 3.

 

Оценки	Точечные	95-процентные интервальные
Чувствительность	1,000	0,942	1,000
Специфичность	0,560	0,434	0,680
ПЦПР	0,694	0,593	0,783
ПЦОР	1,000	0,899	1,000
Индекс точности	0,780	0,701	0,846

Таблица 3. Точечные и 95-процентные двусторонние интервальные оценки диагностической значимости дискриминантной модели прогнозирования развития ЛДС у больных с ХГС при отсутствии ПВТ

 

Из таблиц 2 и 3 видно, что усовершенствованная дискриминантная модель выявила всех пациентов, у которых впоследствии развился ЛДС. Также проверка показала, что ЛДС не развился ни у одного пациента с отрицательным результатом прогнозирования. Таким образом, усовершенствованный способ прогнозирования ЛДС характеризуется 100-процентными показателями чувствительности и ПЦОР. Это достигается за счет относительно большого количества (44%) ложноположительных результатов прогнозирования, вследствие чего индекс точности нового метода на 10% ниже, чем у разработанного ранее. Тем не менее для клинической практики более актуальным является отсутствие у нового способа ложноотрицательных результатов прогнозирования.

Практическое использование разработанного метода прогнозирования ЛДС у больных ХГС целесообразно продемонстрировать на следующих примерах.

Пример 1. У пациента 33 лет с ХГС определены следующие значения лабораторных показателей крови: ХЛПНП – 3,65 ммоль/л; ЛП(а) – 15,13 мг/дл; АлАТ – 94,6 eд/л; АсАТ – 43,7 eд/л; ЩФ – 425 ед/л; тимоловая проба – 7 ед; гомоцистеин –18,21 ммоль/л; Ил-4 –10,41 пг/мл.

Значения функций классификации для данных показателей равняются:

КF₁ = 146,232•3,65 + 0,488•15,13 + 0,110•94,6 - 0,041•43,7 + 0,133•425 + 4,468•7 + 4,182•18,21+ +43,587•10,41 - 565,556 = 601,884;

КF₂ = 141,800•3,65 + 0,671•15,13 + 0,135•94,6 - 0,009•43,7 + 0,168•425 + 4,873•7 + 4,584•18,21 + +44,909•10,41 - 586,213 = 610,375.

Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции КF2 = 610,375 является наибольшим, то делается вывод о развитии ЛДС у данного пациента в течение последующих 7 лет при отсутствии ПВТ.

Через 4 года наблюдения при отсутствии ПВТ у данного пациента развился ЛДС.

Пример 2. У пациента 27 лет с ХГС определены следующие значения лабораторных показателей крови: ХЛПНП – 4,10 ммоль/л; ЛП(а) –29,91 мг/дл; АлАТ – 29,7 ед/л; АсАТ – 21,7 ед/л; ЩФ – 208 ед/л; тимоловая проба – 4 ед; гомоцистеин – 26,35 ммоль/л; Ил-4 – 9,32 пг/мл.

Значения функций классификации для данных показателей равняются:

КF₁ = 146,232•4,10 + 0,488•29,91 + 0,110•29,7 - 0,041•21,7 + 0,133•208 + 4,468•4 + 4,182•26,35 + +43,587•9,32 - 565,556 = 612,931;

КF₂ = 141,800•4,10 + 0,671•29,91 + 0,135•29,7 - 0,009•21,7 + 0,168•208 + 4,873•4 + 4,584•26,35 + +44,909•9,32 - 586,213 = 612,827.

Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции КF1 = 612,931 является наибольшим, то делается вывод о том, что в течение последующих 7 лет отсутствия ПВТ у данного пациента ЛДС не разовьется.

Через 8 лет наблюдения при отсутствии ПВТ у данного пациента ЛДС не развился.

ВЫВОДЫ

1. Разработанная дискриминантная модель позволяет путем определения 8 лабораторных показателей крови (ХЛПНП, ЛП(а), АлАТ, АсАТ, ЩФ, тимоловая проба, гомоцистеин и Ил-4) прогнозировать развитие ЛДС у больных ХГС в течение последующих 7 лет при отсутствии ПВТ.
2. Разработанный диагностический метод выявляет всех больных ХГС с развитием ЛДС в будущем, а также характеризуется отсутствием ЛДС у всех пациентов с отрицательным результатом прогнозирования.
3. Предложенный метод целесообразно использовать в клинической практике для прогнозирования развития ЛДС у больных ХГС при отсутствии ПВТ. 

About the authors

Dmitrii Yur'evich Konstantinov

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: dk.samgmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6177-8487

PhD, Associate Professor of the Chair of Infectious Diseases with a course of epidemiology of SamSMU

Russian Federation, Samara

German V. Nedugov

Samara Regional Bureau of Forensic Medical Expertise

Email: nedugovh@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7380-3766

PhD, Head of the Forensic Histology Department of Samara Regional Bureau of Forensic Medical Expertise

Russian Federation, Samara

Larisa L. Popova

Samara State Medical University

Email: infect.samgmu@mail.ru

PhD, Professor of the Chair of Infectious Diseases with a course of epidemiology of SamSMU

Russian Federation, Samara

Elena A. Konstantinova

Samara State Medical University

Email: a.konstanta@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6022-0983

PhD, Associate Professor of the Chair of Infectious Diseases with a course of epidemiology of SamSMU

Russian Federation, Samara

References

Supplementary files