Alzheimer’s disease as the cerebral cortex disorder

Full Text

ЦНЦ – циклическая нейронная цепь; ЭЭГ – электроэнцефалография; ЭКГ – электрокардиография; АРР – amyloid precursor protein.

 

ВВЕДЕНИЕ

Головной мозг представляет собой самый сложный для понимания объект исследования. Мы до сих пор не знаем доподлинно, как работает головной мозг. Однако развитие биологии позволило прояснить многие аспекты его функционирования. Наука хорошо представляет, как работает главная составляющая структуры головного мозга – отдельный нейрон. Оказалось, что его функционирование хорошо поддается математическому описанию. Выяснено, каким образом через синаптические окончания нейроны передают информацию друг другу.

Характерной особенностью функционирования нейрона головного мозга является огромное количество поступающих на нейрон сигналов от других нейронов и крайне незначительная выходная информация, передаваемая по аксону. При поступлении на нейрон информации через синаптические связи в виде импульсов нейрон может перейти всего в два состояния – сохранить покой или перейти в возбуждение.

Актуальность исследования головного мозга исключительно высока вследствие распространенности различных заболеваний, связанных с мозгом. Среди этих заболеваний выделяются заболевания, приводящие к нарушению памяти, а именно болезнь Альцгеймера и сенильные деменции альцгеймеровского типа. Для анализа причин этих заболеваний и эффективной борьбы с ними необходимо понимание принципов и особенностей работы головного мозга, в частности функционирования памяти.

АНАТОМИЧЕСКИЕ СТРУКТУРЫ ПАМЯТИ

Анатомические структуры памяти концентрируются в головном мозге. По-видимому, основу этих структур составляют практически все области коры больших полушарий головного мозга и большой круг Пейпеца (J. Papez) лимбической системы: гиппокамп, свод, мамиллярные тела, передние ядра таламуса, поясная извилина, парагиппокампальная извилина, гиппокамп (рисунок 1).

 

Рисунок 1. Лимбическая система [1].

 

На рисунке 2 показаны некоторые элементы анатомии круга Пейпеца.

 

Рисунок 2. Элементы анатомии круга Пейпеца [2].

 

В коре больших полушарий головного мозга находится примерно 14% всех нейронов мозга [3]. По другим данным она содержит до 70% всех нейронов [4]. Эти нейроны, скомпонованные в циклические нейронные цепи (ЦНЦ, или «neuronal loops» [2]), представляют собой ячейки памяти мозга. Пример такой цепи показан на рисунке 3. Причем в новой коре (неокортексе) находятся ЦНЦ, в которых хранится информация, необходимая для мыслительной, творческой деятельности человека, не характерной для животных. Например, в них находится информация о названии предметов на различных языках, записи слов, физических и химических законах и формулах и т.д.

 

Рисунок 3. Структура циклической нейронной цепи.

 

Все ЦНЦ морфологически связаны между собой за счет коллатералей аксонов (рисунок 3) и синаптических окончаний этих коллатералей. Поэтому кора больших полушарий головного мозга представляет собой свое-образный мозговой синцитий.

По словам Нобелевского лауреата Д.Х. Хьюбела, получившего премию по физиологии и медицине в 1981 году за открытия, касающиеся принципов переработки информации в нейронных структурах, «в новой коре в реакцию на пришедший (из спинного мозга через таламус) сигнал уже на первом этапе вовлекаются сотни и тысячи нейронов. А действуя через синаптические связи, эти первые нейроны, возбужденные сигналом, вовлекают бесчисленное множество следующих» [4].

В состоянии покоя ЦНЦ человек не оперирует информацией, заложенной в данной ЦНЦ. Вспоминание определенной информации определяется возбуждением ЦНЦ, т.е. началом циркуляции по ЦНЦ потенциалов действия.

Причина вспоминания информации – возбуждение ЦНЦ.

Всего в головном мозге примерно 10¹¹ (сто миллиардов) нейронов [4]. Примем, что в коре больших полушарий 0.14·10¹¹ нейронов. ЦНЦ состоит из 2-3 нейронов. Поэтому в головном мозге может быть до 5·10⁹ ЦНЦ. Образованный человек может оперировать (помнить) примерно 10⁵ понятий (слов). Для каждого понятия, по-видимому, необходимо более 10 ЦНЦ: само понятие, его запись, принципы связи с другими понятиями и т.д. Поэтому для работы с понятиями нужно примерно 10⁶ ЦНЦ. Если человек знает два языка, то необходимо еще10⁶-10⁷ ЦНЦ. Нужно не только помнить слова другого языка, но и отождествить слова в двух языках.

Оставшиеся ЦНЦ, фактически те же 5·10⁹, служат для запоминания других фактов, необходимых для жизнедеятельности: партнеров, окружающей среды, стандартных наборов поведения, рабочих навыков и т.д.

Таким образом, мозг имеет практически неограниченные ресурсы памяти. Эти ресурсы памяти используются далеко не полностью.

Существующее строение лимбической системы функционально удобно для передачи информации от круга Пейпеца, где заложена адресация всех ЦНЦ, в необходимые ЦНЦ для их возбуждения и, соответственно, для вспоминания нужного понятия. Общее направление передачи информации для запоминания от внутренних структур лимбической системы радиально через круг Пейпеца в кору больших полушарий головного мозга (рисунок 4).

 

Рисунок 4. Направление передачи информации для запоминания.

 

На рисунке 4 S-сенсоры представляют собой различные воспринимающие системы: зрительные и слуховые анализаторы, рецепторы органов чувств (обонятельных, тактильных, вкусовых, вестибулярных). Огромная часть информации, в частности мышечно-двигательного характера, для запоминания в ЦНЦ приходит через спинной и более высшие отделы мозга. А-нейроны – это ассоциативные нейроны, передающие информацию R-нейронам круга Пейпеца и далее в кору больших полушарий головного мозга для запоминания.

Схема передачи информации от S-сенсоров через А-нейроны к R-нейронам американским нейрофизиологом Фрэнком Розенблаттом [5] была названа перцептроном. Он и его последователи [6, 7] рассмотрели различные вариации схемы перцептрона.

Однако человек обладает мышлением, способностью к творческой деятельности. Это указывает на то, что возбуждение ЦНЦ в коре больших полушарий может происходить самопроизвольно без внешней активации. Это возбуждение передается другим ЦНЦ, возможно ретроградно через круг Пейпеца.

Допустим, в рассуждениях участвует предмет «тарелка». Прежде всего в коре активизируются ЦНЦ, в которых находится зрительный образ этого предмета, и ЦНЦ, в которых запомнено его назначение. Эти ЦНЦ эволюционно относительно старые, т.к. зрительный образ и назначение тарелки может иметься и у домашних животных, например, кошек и собак. Но у человека должны присутствовать ЦНЦ, в которых хранится название предмета. Это эволюционно более поздние ЦНЦ (неокортекс), отсутствующие у животных. Таким образом, ЦНЦ относительно, но, по-видимому, не очень жестко специализированы. Например, ЦНЦ, в которых хранится зрительный образ, находятся в затылочной доле коры больших полушарий головного мозга. Все ЦНЦ в коре головного мозга функционально связаны, т.к. в процессе рассуждений может появиться необходимость вспомнить цвет тарелки, ее размер, рисунок на тарелке, материал, из которого она сделана, необходимость оценить площадь тарелки, т.е. вспомнить математическую формулу площади круга и многое другое.

Поэтому можно предположить, что в процессе рассуждений захватывается вся кора больших полушарий головного мозга. Но этот захват происходит не фронтально, а в виде множества центров реверберации.

Об этом свидетельствуют данные ЭЭГ. Если человек начинает решать какую-то задачу, то á-ритм сменяется на â- или ã-ритм на всей поверхности головы.

В отличие от ЭКГ, для ЭЭГ невозможно предложить универсальный эквивалентный электрический генератор (типа токового диполя). Запоминаемые понятия и образы в коре головного мозга распределяются по ЦНЦ достаточно индивидуально, в зависимости от судьбы индивидуума и наличия на момент запоминания свободных от информации ЦНЦ. Вспоминание одинаковых понятий у различных людей, а следовательно, и возбуждение ЦНЦ происходит в разных участках коры. Поэтому также индивидуальны â- и ã-ритмы человека.

Связи между ЦНЦ коры больших полушарий, возникающие в процессе мыслительной деятельности, можно разделить на следовые [1], т.е. детерминированные, и случайные, или стохастические. Чаще всего мозг использует детерминированные связи, возникающие в виде облегченных путей проведения возбуждения между нейронами вследствие наличия предыдущего опыта (обучения).

Однако очень важны стохастические связи. Они возникают в виде случайных контактов различных ЦНЦ, часто находящихся далеко друг от друга. Обычно эти контакты бессмысленны, но иногда они могут привести к какому-либо озарению, открытию. По-видимому, в этом суть того, что человек называет интуицией, особенно в творческой деятельности. Именно стохастические связи ЦНЦ обеспечивают научно-технический прогресс человечества, что предопределяет их особую важность.

Есть люди, способные перемножать в уме пяти-значные числа. В этом случае задействованы только детерминированные связи между ЦНЦ. Нет никаких сведений, что эти люди совершили какое-либо открытие, т.к. у них, по-видимому, отсутствует способность к стохастическим связям ЦНЦ. В момент перемножения чисел мозг такого человека работает как компьютер.

Поэтому интересно сравнить работу компьютера и головного мозга. В их функционировании есть много общего [1]. Головной мозг, так же, как и компьютер, получает информацию, запоминает ее, обрабатывает и использует для дальнейших целей, в частности для своего функционирования.

Однако между компьютером и мозгом имеются по меньшей мере два существенных различия.

Первое различие количественное. Объем памяти головного мозга неизмеримо больше объема памяти любых запоминающих устройств компьютера. Информация в ЦНЦ полушарий головного мозга поступает и запоминается в непрерывном режиме в течение всего периода бодрствования человека, т.е. десятилетия. Ни один компьютер так работать не может. Кроме того, человек рождается уже с частично имеющейся в мозгу информацией, необходимой для его первоначальной жизнедеятельности.

Второе различие качественное, еще более существенное. Компьютер работает только по принципу детерминированных связей между ячейками памяти и центральным процессором, в котором осуществляется обработка информации. Стохастические связи в компьютере отсутствуют. Более того, возникновение случайной связи, например, обращение не к тому файлу, на который указывает курсор на дисплее, идентифицируется как сбой в работе компьютера, требующий переустановки операционной системы. Для мозга это абсолютно нормальный, очень важный стохастический режим работы. Поэтому компьютер не способен к творческой деятельности. В этом главное препятствие в создании полноценного искусственного интеллекта.

НАРУШЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ПАМЯТИ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

В настоящее время в России и во многих других странах мира наблюдается процесс постарения населения. В 2015 году ожидаемая продолжительность жизни в России при рождении достигла для женщин 76,71 года, а для мужчин 65,92 года. При этом доля населения старше 60 лет составила 19,87%.

Для людей пожилого и старческого возрастов характерны заболевания, ведущие к различным когнитивным нарушениям. Среди этих заболеваний выделяются болезнь Альцгеймера и сенильные дементные состояния. До настоящего времени полного излечения от этих заболеваний не наблюдалось.

Болезнь Альцгеймера как отдельная нозологическая форма берет свое начало с 1906 года, когда немецкий психиатр Алоис Альцгеймер представил на конференции пациентку с характерным набором симптомов.

Установлено, что болезнь Альцгеймера и сенильные дементные состояния являются следствием одной и той же причины – нарушения нейронной структуры головного мозга, чаще всего в заключительный период жизни человека. Различие только в глубине и характере нарушений.

По современным представлениям болезнь Альцгеймера может возникать в результате различных нарушений в функционировании головного мозга. К ним относятся следующие.

1. Дефицит медиатора ацетилхолина – так называемая холинергическая гипотеза. Ацетилхолин является одним из медиаторов, участвующих в передаче сигналов между нейронами головного мозга.
2. Возникновение амилоидных бляшек. Эти бляшки состоят из бета-амилоидного пептида, который возникает в результате расщепления белка АРР (amyloid precursor protein). Предполагается, что бета-амилоидные бляшки механически разрывают синаптические связи между нейронами.
3. Еще одной причиной болезни Альцгеймера считают накопление одной из модификаций тау-белка. В норме этот белок участвует в образовании микротрубочек – важного элемента цитоплазматической структуры нейронов. Однако одна из модификаций этого белка с большим количеством фосфатных групп накапливается в виде фибриллярных клубочков, прикрепляющихся к структурам нейронов и способствующих нарушению работы мозга.

К сожалению, до сих пор четкий и последовательный механизм развития болезни Альцгеймера и сенильной деменции альцгеймеровского типа не установлен.

Болезнь Альцгеймера обычно возникает после 65 лет, однако наблюдаются случаи этого заболевания и в более раннем возрасте. Возникновение определенных элементов деменции альцгеймеровского типа различной степени тяжести – довольно обычный итог позднего периода развития организма. Считается, что после 65 лет это заболевание поражает до 5% людей, а после 80 лет – до 20%. По экспертным оценкам в России проживает не меньше 2,4 млн человек старше 65 лет со старческим слабоумием (сенильной деменцией). Болезнью Альцгеймера страдают 1,8 млн человек. В настоящее время наблюдается значительный рост болезни Альцгеймера.

Клиническая картина болезни Альцгеймера характеризуется наличием триады симптомов: нарушение памяти, нарушение ориентировки в пространстве, нарушение речи. По мере развития заболевания эти симптомы углубляются, становятся все более выраженными вплоть до невозможности самостоятельной жизнедеятельности пациента.

Болезнь Альцгеймера определяется либо нарушением связей между ЦНЦ, либо гибелью нейронов больших полушарий головного мозга, составляющих ЦНЦ и отвечающих за механизм памяти. Например, человек может помнить образ тарелки, ее назначение и т.д., но забыть вследствие нарушения связей между ЦНЦ само название тарелки.

При болезни Альцгеймера происходит разрушение клеточного материала мозга и ЦНЦ. Объем серого вещества в мозге при болезни Альцгеймера снижается (примерно на 5–20%).

Синильная деменция альцгеймеровского типа возникает в результате нарушения синаптических контактов между нейронами ЦНЦ.

В заключительный период жизни человека, примерно за 10 лет до его смерти, начинается процесс расстыковки синаптических связей нейронов, образующих ЦНЦ.

На рисунке 5 показано, как уменьшается плотность пресинаптических терминалей в коре головного мозга с возрастом. По данным [9] в коре головного мозга человека к возрасту 90 лет исчезает более 25% синапсов.

 

Рисунок 5. Уменьшение плотности пресинаптических терминалей с возрастом человека, измеренное с помощью конфокальной микроскопии в срезах коры головного мозга [8].

 

Скорость элиминации синаптических связей определяет скорость уменьшения интеллектуальных и познавательных, т.е. когнитивных способностей человека. Этот процесс, по-видимому, является онтогенетически необратимым, но его можно замедлить. Замедление этого процесса определяется функциональной активностью, востребованностью [4] имеющихся синаптических связей. В свою очередь функциональная активность синаптических связей определяется интенсивностью творческого труда человека. Заметим также, что сохранение синаптических связей способствует сохранению определенного уровня регуляции органов человека, а это приводит в целом к его долголетию. Давно замечено, что люди творческих профессий, в частности ученые, в среднем живут дольше, чем работники неквалифицированного физического труда.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализируя передачу информации в головном мозге, можно сделать ряд выводов.

Во-первых, строение анатомических структур головного мозга, в частности круга Пейпеца, коры больших полушарий головного мозга и т.д., является функционально оптимальным для формирования путей передачи информации при различных режимах работы головного мозга: загрузке информацией ячеек памяти – циклических нейронных цепей, совместной работе ЦНЦ, формировании детерминированных и стохастических путей поиска информации в процессе творческо-мыслительной деятельности.

Во-вторых, кора больших полушарий головного мозга представляет собой мозговой синцитий, где все нейроны, скомпонованные в ЦНЦ, функционируют в процессе мышления как единое целое.

В-третьих, заболевания головного мозга, особенно в заключительный период жизнедеятельности, такие как болезнь Альцгеймера, сенильная деменция альц-геймеровского типа, обусловлены гибелью нейронов циклических нейронных цепей и нарушением связи различных ЦНЦ при использовании (вспоминании) информации в процессе мыслительной деятельности.

В-четвертых, сохранение когнитивных способностей мозга возможно только при его непрерывной тренировке творческо-мыслительной работой.

About the authors

Andrei N. Volobuev

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: volobuev47@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8624-6981

PhD, Professor, Head of the Department of medical physics, mathematics and informatics

Russian Federation, Samara

Petr I. Romanchuk

Samara Clinical Geriatric Hospital

Email: volobuev47@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0603-1014

PhD, Deputy Chief Physician in Samara Geriatric Clinical Hospital

Russian Federation, Samara

Svetlana V. Bulgakova

Samara State Medical University

Email: volobuev47@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0027-1786

PhD, Head of the Department of geriatrics and geriatric endocrinology

Russian Federation, Samara

References

Supplementary files