Relapse of ovarian neoplasm: individual risk assessment algorithm

Full Text

ИРРРЯ – индекс риска рецидивирования рака яичников; КТ – компьютерная томография.

 

ВВЕДЕНИЕ

Уже несколько десятилетий рак яичников лидирует в качестве «главного гинекологического убийцы» женщин. Хотя некоторые авторы утверждают, что до 94% женщин способны преодолеть 5-летний рубеж при обнаружении заболевания на ранних стадиях [1–2], более чем у 70% пациентов рак яичников обнаруживается на поздних стадиях [3].

При этом даже после адекватно проведенной терапии первой линии в 50–90% случаях наблюдается рецидив заболевания [4–6]. Ситуация ухудшается также тем, что до настоящего времени во всем мире, включая Россию, не разработаны единые протоколы для ведения больных с рецидивами рака яичников.

В данном контексте приоритетными становятся диагностические мероприятия и прогностические модели, которые нацелены на максимально раннее выявление рецидивов. Именно эти модели позволяют адекватно планировать индивидуальный план лечения и мониторинга пациентов с раком яичников, а также прогнозировать вероятность прогрессирования и разрабатывать соответствующие мероприятия для той или иной когорты пациентов с учетом клинико-лабораторных данных.

ЦЕЛЬ

Разработать алгоритм оценки индивидуального риска рецидивирования рака яичников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В рамках настоящего исследования был проведен ретроспективный анализ результатов лечения пациентов с диагнозом «рак яичников» за период 2010–2015 гг. Данные были получены из «канцер-регистра» Республики Татарстан. Изначально по критериям отбора (диагноз «рак яичников») были выделены данные 1484 пациентов, из которых далее были исключены 42 истории, в которых диагноз «рак яичников» не был верифицирован. Дальнейший анализ показал, что у 339 пациентов с раком яичников (с рецидивами и без) не было проведено хирургического лечения (отказ со стороны пациента, терминальная стадия и т.д.), в связи с чем данные пациенты тоже были исключены из анализа.

В результате были анализированы данные 1103 пациентов, из которых рецидив рака яичников был регистрирован у 907 пациентов (средний возраст: 58,7±12; межквартильный размах 50–68 лет), а за наблюдаемый период рецидивов не было у 196 пациентов (средний возраст: 63,1±13,6; межквартильный размах 53–74 года). Наиболее значимые клинические данные пациентов представлены в таблице 1.

 

Характеристика		Количество больных (%)
Стадия заболевания	IA IB IC IIA IIB IIIA IIIB IIIC IVA IVB Общее	19 (1,9%) 2 (0,2%) 14 (1,3%) 29 (2,7%) 64 (5,8%) 134 (12,2%) 143 (13%) 298 (27%) 198 (17,9%) 202 (18,3%) 1103 (100%)
Гистотип опухоли	серозный муцинозный эндометриоидный светлоклеточный недифференцированный другое Общее	794 (72%) 33 (3%) 54 (4,9%) 66 (5,9%) 112 (10,2%) 44 (4%) 1103 (100%)
Степень дифференцировки	G1 G2 G3 Общее	117 (10,6%) 502 (45,5%) 484 (43,9%) 1103 (100%)
УЗИ	Есть резидуальная ткань Нет резидуальной ткани Общее	474 (43%) 629 (57%) 1103 (100%)
CA 125до*	≥200 Ед/мл <200 Ед/мл Общее	752 (68,2%) 351 (31,8%) 1103 (100%)
HE 4после**	>35 Пмоль/л/л ≤35 Пмоль/л/л Общее	904 (82%) 199 (18%) 1103 (100%)

Таблица 1. Характеристики больных рецидивирующим раком яичников, которым были выполнены вторичные цитредуктивные операции

Table 1. Characteristics of patients with recurrent ovarian cancer after secondary cytoreductive surgery

 

На первом этапе исследования был выполнен однофакторный анализ вероятных прогностических факторов рецидивирования рака яичников, на втором этапе – анализ бинарной регрессии.

В результате анализа была разработана окончательная формула оценки риска рецидивирования, которую мы назвали «индекс оценки риска рецидивирования рака яичников».

Интересующие данные были выписаны по специально разработанной анкете и сгруппированы в виде таблицы MS Excel. Для статистической обработки данных использовались пакеты прикладных программ Epi Info 7.2 SPSS 16.0. Таблица MS Excel была импортирована в указанные программы для последующего анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При помощи построения ROC-кривых были определены пороговые значения для онкомаркеров СА-125 (англ. cancer antigen 125 – раковый антиген 125) и HE 4 (англ. human epididymis protein 4 – человеческий эпидидимальный протеин 4). В результате в качестве уровня отсечения для CA 125 до начала лечения был отобран «200 Ед/мл» (чувствительность 87,7%, специфичность 55,4%), а после лечения – «35 Ед/мл» (чувствительность: 80,7%, специфичность: 39,2%). Для HE 4 в качестве уровня отсечения был отобран 440 Пмоль/л для пред-операционных значений и 35 Пмоль/л для уровней HE 4 после окончания курса комбинированной терапии.

Далее проанализировали следующие 12 прогностических факторов риска рецидивирования рака яичников: возраст пациенток, стадию, статус «Т», степень дифференцировки и гистотип опухоли, результаты УЗИ и КТ после курса химиотерапии первой линии (с дихотомической классификацией «есть резидуальная ткань» и «нет резидуальной ткани»), значения СА 125_до (с дихотомической классификацией ≥/<200 Ед/мл) и СА 125_после (с дихотомической классификацией ≥/< 35 Ед/мл), HE 4_до (с дихотомической классификацией ≥/<440 Ед/мл) и HE 4_после (с дихотомической классификацией >/≤ 35 Ед/мл), оптимальность первичной циторедукции (оптимально, субоптимально и радикально).

При помощи программы бинарной регрессии мы выполнили процедуру «прямого пошагового» и «обратного» отбора (p=0,05) 12 раз (пропорционально количеству переменных) и записали переменные, отобранные при каждом шаге. Факторами, которые чаще всего не были включены в прямой классический отбор, оказались следующие: возраст (9 из 12), дооперационные уровни НЕ 4 (9 из 12) и уровни СА 125 после химиотерапии первой линии (6 из 12). И в то же время факторами, исключенными при обратной селекции, оказались: уровни НЕ 4 до начала комбинированного лечения (10 из 12), СА 125_после (6 из 12), возраст (5 из 12) и НЕ 4_после (4 из 12).

При изучении корреляционной матрицы бинарной регрессии была выявлена колинейность между стадией опухоли и статусом Т опухоли (фактор инфляции дисперсии >4), а также между оптимальностью хирургического лечения и результатом ультразвукового исследования после химиотерапии первой линии (фактор инфляции дисперсии >5). В связи с этим из окончательной формулы были исключены еще 2 фактора: статус Т и хирургическое лечение, так как они были самыми высококоррелирующими переменными и взаимозаменяемыми факторами.

Таким образом, в окончательную прогностическую модель были включены: стадия, гистотип, степень дифференцировки (Grade) опухоли, результаты УЗИ после химиотерапии, уровни СА 125 до начала комбинированной терапии, уровни НЕ 4 после комбинированной терапии. В результате процент точной классификации окончательной модели составил 82,2%, а значение коэффициента «B» было использованы для вычисления индекса риска рецидивирования рака яичников.

Индекс ИРРРЯ был рассчитан по формуле (логистическая функция):

$p=\frac{1}{1+e^z}$ (1)

где переменная z является мерой полного вклада всех независимых переменных, используемых в модели и известна как logit.

z=b1xX1+b2xX2+...+bnxXn (2)

В нашей модели после расчета кумулятивного риска всех независимых факторов (A–J таблицы 2) осталось только интегрировать значения в формулу (1) для окончательного расчета индекса ИРРРЯ.

 

Шаги вычислений	Параметр	Вычисление шкалы ИРРРЯ
A	Стартовый балл	- 3,346
B	Стадия IA IB IC IIA IIB IIIA IIIB IIIC IVA IVB	0 0,621 0,930 1,005 1,200 1,238 1,412 1,503 1,605 1,637
C	Гистотип Другое Муцинозный Недифференцированный Светлоклеточный Серозный Эндометриоидный	0,41 0,5215 0,79 0,351 0,86 0
D	Степень дифференцировки G1 G2 G3	0 0,583 1,342
E	УЗИ Есть резидуальная ткань Нет резидуальной ткани	2,5 0
H	CA 125до ≥200 Ед/мл <200 Ед/мл	1,207 0
F	HE 4после >35 Пмоль/л/л ≤35 Пмоль/л/л	1,0479 0
J	Расчет общего балла	Сумма баллов A–J
H	ИРРРЯ=1/1+exp (– Общий балл А–J)

Таблица 2. Алгоритм оценки индивидуального риска рецидива рака яичников

Table 2. Algorithm of the Assessment of Risk of Relapse of Neoplasm of Ovary

 

Для определения диагностических характеристик модели мы провели ROC анализ (рисунок 1). Площадь под кривой (AUC) составила 0,761 (95%CI: 0,733–0,789). Значения ИРРРЯ распределились от минимального значения (0,0764) до максимального (0,996).

 

Рисунок 1. ROC-анализ диагностических характеристик индекса ИРРРЯ в прогнозировании рецидива рака яичников.

 

При анализе таблицы координат мы выделили 3 промежутка значений, соответствующих низкому (0–0,39), умеренному (0,40–0,85) и высокому (0,86–1,0) риску рецидивирования.

ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на то что рак яичников занимает всего лишь седьмое место в статистике заболеваемости злокачественными новообразованиями, данная онкопатология стабильно остается на лидирующих позициях в структуре женской онкологической смертности. Отчасти это объясняется диагностикой рака яичников на запущенных стадиях и высоким риском рецидивирования [7]. Ранняя диагностика рецидивов рака яичников дает возможность своевременного проведения вторичных циторедуктивных операций в сочетании с различными схемами химиотерапии, что, по данным некоторых авторов, увеличивает выживаемость пациентов до 47% [8].

Наиболее близким к нашему алгоритму является способ прогнозирования рецидива серозного рака яичников, описанный Rizzuto I., Stavraka Ch., Chatterjee J. et al. в 2015 году. Прогноз рассчитывается по формуле логистической регрессии. В конечную формулу входит комбинация нескольких переменных, включающих стадию заболевания, степень дифференцировки опухоли, результаты компьютерной томографии (КТ) после окончания химиотерапии первой линии и уровень онкомаркера СА 125 на момент первичного диагноза. После расчета формулы риск рецидивирования разделяют на 3 категории: низкий (0–0,33), умеренный (0,34–0,67) и высокий (≥0,68) [9].

Несмотря на степень разработанности индекса ROVAR, этот метод прогнозирования применим только к пациентам с раком яичников, которым была применена комбинированная терапия первой линии, включающая первичную циторедуктивную операцию и химиотерапию на основе платиновых препаратов.

Предложенный нами индекс включает больше параметров (6): стадию, степень дифференцировки и гистотип опухоли, результаты УЗИ после химиотерапии, уровни СА 125 до начала терапии и НЕ 4 после окончания химиотерапии первой линии. Более того, на основании индекса ИРРРЯ был разработан программный модуль, облегчающий применение в клинической практике [10–11].

Таким образом, математическое моделирование риска рецидивирования рака яичников при помощи многоуровневого анализа позволяет рассмотреть все прогностические маркеры риска, их взаимодействие друг с другом и влияние на общий результат модели.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработанный нами индекс риска рецидивирования рака яичников обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Он позволяет стратифицировать пациентов в группы высокого, умеренного и низкого риска. Интегрирование последнего в план динамического наблюдения пациентов по окончании химиотерапии первой линии позволяет корректировать план динамического наблюдения и своевременно предпринимать лечебно-профилактические меры против рецидива рака яичников. 

About the authors

Aigul R. Savinova

Tatarstan Regional Clinical Cancer Center

Author for correspondence.
Email: aigulkazan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7048-4125

oncologist of the Department of Oncology №10

Russian Federation, Kazan

Ilgiz G. Gataullin

Kazan State Medical Academy

Email: aigulkazan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5115-6388

PhD, Professor of the Department of Oncology, Radiology and Palliative Care

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files