Features of liver fibrosis course in co-infections with human immunodeficiency virus and hepatitis B or C viruses

Full Text

Введение

Вирусные коинфекции в настоящее время рассматриваются не только с точки зрения их клинического значения, но и расцениваются как огромная биологическая и медико-социальная проблема. Современные теоретические модели предполагают, что коинфекции являются важнейшим фактором эволюции патогенов. При этом динамика существования коинфицирующих агентов внутри организма хозяина сильно различается в связи с тем, что один из коинфицирующих штаммов вируса становится доминирующим, в определенной степени изменяя свои вирулентные свойства и способность влиять как на течение конкретного инфекционного процесса, так и на популяцию вируса в целом [1].

Исходя из этого, в последнее десятилетие коинфекции активно изучаются с позиций влияния на вирулентность патогенов [2], на развитие их лекарственной устойчивости [3, 4], на эффективность вакцинации [5] и на появление новых патогенов для человека [6].

Влияние коинфекции на людей распространяется на диагностические проблемы, возникающие при обнаружении нескольких патогенов, и на особенности терапевтических мероприятий для людей с множественными инфекциями. При этом большая часть существующих данных сосредоточена на одновременном заражении, однако необходимо учитывать и последствия последовательного заражения [7]. 

В связи с этим целью данного исследования послужила оценка влияния порядка и сроков коинфицирования вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитов В (ВГВ) и С (ВГС) на прогрессирование фиброзных изменений в печени и эффективность антиретровирусной терапии.

Что касается выбора модели исследования, то ее актуальность обусловлена следующими обстоятельствами. Эпидемия ВИЧ-инфекции является глобальной проблемой общественного здравоохранения уже более 40 лет и привела к гибели около 40 миллионов человек. В то же время открытие и глобальное внедрение методов быстрой диагностики и эффективной антиретровирусной терапии привело к значительному снижению смертности и заболеваемости при данной инфекции, хотя и наблюдается увеличение группы людей, нуждающихся в пожизненной вирусной супрессивной терапии. По всеобщему признанию ВИЧ-инфекция в настоящее время является хроническим и управляемым заболеванием [8], для специфической терапии которого рекомендуется назначение препаратов антиретровирусного действия на самых ранних стадиях инфекционного процесса в сочетании с другими стратегиями лечения [9].

В то же время люди, живущие с ВИЧ, даже когда болезнь находится под контролем, более склонны к развитию патологий и осложнений печеночного происхождения, чем население в целом, как из-за общих причин, таких как алкоголизм, неалкогольная жировая болезнь печени, вирусная инфекция печени, старение, так и вследствие специфических процессов, связанных с ВИЧ: токсичность антиретровирусного лечения и повреждение печени, свойственное ВИЧ-инфекции. Однако следует иметь ввиду, что некоторые антиретровирусные препараты могут оказывать и благоприятное воздействие на регресс  фиброза печени у пациентов с ВИЧ и хроническими заболеваниями печени [10], в том числе обусловленными вирусами гепатита В и С.  

Материалы и методы

Категория пациентов, вошедших в исследование, составляла 234 человека, находящихся под наблюдением в Государственном бюджетном учреждение здравоохранения «Самарский областной клинический центр профилактики и борьбы со СПИД». Истории болезни 205 человек были подвергнуты ретроспективному анализу при продолжительности ретроспективной оценки состояния каждого пациента от 1 года до 25 лет. 29 человек обратились в Центр в процессе проведения исследования, их срок наблюдения составлял 1-2 года. Все вновь поступившие пациенты были предупреждены об участии в исследовании и подписали информированное добровольное согласие.

Диагноз ВИЧ-инфекции подтверждался обнаружением специфических анти-ВИЧ антител методами иммуноферментного анализа и иммуноблота, а также качественным и количественным определением РНК ВИЧ-1 в сыворотке крови. В исследование входили пациенты на стадиях 3-4В ВИЧ-инфекции с числом CD4⁺ Т-лимфоцитов >100 клеток/мкл и отсутствием оппортунистических инфекций тяжелого течения.

Для верификации диагноза хронического гепатита С учитывали общеклинические данные по продолжительности заболевания не менее 1 года, обнаружение в крови анти-ВГС антител, а также РНК ВГС.  Для верификации диагноза хронического гепатита В учитывали общеклинические данные по продолжительности заболевания не менее 1 года, обнаружение в крови антигенов ВГВ - HBsAg и/или HBeAg, антител anti-HBc и/или  anti-HBe, а также ДНК ВГВ. Пациенты не страдали заболеванием печени невирусной этиологии.

На основании анамнестических и документальных данных устанавливались даты постановки диагноза ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С (при отсутствии этих данных пациенты исключались из исследования).

Среди наблюдаемых пациентов выделяли две основные группы исследования: 1) пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГС – 204 человека; 2) пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГВ – 30 человек. Половозрастной состав групп исследования примерно соответствовал друг другу: в составе всех 3 групп преобладали мужчины (76-81%) и возрастная группа от 18 до 44 лет 82%-100%. В каждой группе исследования выделялись категории пациентов: (1) ВИЧ – первый патоген, (2) ВГС – первый патоген, (3) ВГВ – первый патоген, с указанием времени (в годах) между коинфицированием.

Все наблюдаемые пациенты получали антиретровирусную терапию (АРТ), которая предусматривала использование нескольких комбинированных схем лечения: (1) сочетание нуклеозидных и ненуклезидных ингибиторов обратной транскриптазы – при коинфекции ВИЧ/ВГС 72 человека, при коинфекции ВИЧ/ВГВ 6 человек; (2) сочетание нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы – при коинфекции ВИЧ/ВГС 91 человек, при коинфекции ВИЧ/ВГВ 21 человек; (3) сочетание нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов интегразы – при коинфекции ВИЧ/ВГС 41 человек, при коинфекции ВИЧ/ВГВ 3 человека.

Всем пациентам с интервалом в 1 год или чаще проводилась транзиентная фиброэластометрия печени на аппарате Фиброскан FS-50 (Франция) с определением стадии фиброза печени по шкале METAVIR: до 5,8 кПа - фиброза нет - стадия F0; от 5,9 до 7,2 кПа - начальный фиброз - стадия F1; от 7,3 до 9,5 кПа - умеренно выраженный фиброз - стадия F2; от 9,6 до 12,5 кПа - значительно выраженный фиброз - стадия F3; более 12,5 кПа - цирроз печени - стадия F4.

Фиброз печени оценивался как прогрессирующий при его переходе в течение года на следующую стадию фиброзного процесса по шкале METAVIR. Возврат стадии на предыдущую за этот же период позволял оценить фиброз печени как регрессирующий. При отсутствии изменения стадии фиброза его течение считалось стабильным [11].

Cтатистическая обработка частотных данных проводилась на основе пакета статистических программ SPSS (версия 23) с использованием однофакторный дисперсионного анализа (ONE WAY ANOVA), устанавливающего с помощью критерия Фишера (F) однородность или, наоборот, гетерогенность распределения частоты встречаемости признака в сравниваемых группах (критерий гетерогенности признака в группах сравнения р < 0,05).

Результаты

На первом этапе исследования определялась вероятность существования зависимости между порядком коинфицирования вирусными патогенами, установленным на основе анамнестических данных, и характером течения фиброзных процессов в печени, оцениваемым по результатам ежегодной фиброэластометрии. Данные графической и статистической обработки результатов, полученных в результате ретроспективного анализа при коинфицировании пациентов ВИЧ и ВГС представлены на рисунке 1.

Как следует из рисунка и результатов статистического анализа, порядок поступления патогенов при коинфекции ВИЧ/ВГС в значительной степени влияет на течение фиброза печени (верхняя диаграмма). Если первым поступившим патогеном был ВИЧ, что наблюдалось у 52 человек из 204, то у трети пациентов фиброзный процесс в печени в течение 1 года наблюдений переходил на следующую стадию, то есть принимал прогрессирующее течение. У остальных пациентов фиброз печени имел стабильное течение, но ни в одном случае не повергался регрессу.

 

Рис. 1. Взаимосвязь между порядком и интервалами поступления в организм хозяина патогенов ири коинфекции ВИЧ/ВГС и характером течения фиброза печени

 

Fig. 1. The relationship between the order and intervals of entry into the host of pathogens

in HIV/HCV coinfection and the course of liver fibrosis

Если первым патогеном был ВГС (152 пациента), то на долю прогрессирующего фиброза печени приходилось всего 13% от общего числа наблюдений, при этом в 25% случаев фиброз имел склонность к регрессу.

Эти различия, судя по величине критерия Фишера и его достоверности (р<0,001), свидетельствовали о выраженной гетерогенности результатов в группах сравнения и менее благоприятном течении коинфекции в тех случаях, когда ВИЧ поступал в организм пациента первым и доминировал либо по вирулентности, либо по иммуносупрессорному воздействию.

На течение фиброзного процесса влиял не только порядок поступления патогенов, но и тот срок, который проходил между коинфицированием. Если первым патогеном был ВИЧ, то наименее благоприятная ситуация возникала, если сроки между заражением разными вирусами были более 5 лет. К этому сроку прогрессирующее течение фиброзного процесса печени наблюдалось уже у половины пациентов и даже более при том, что регресс этих патологических сдвигов либо не регистрировался совсем, либо не превышал 9%. Сдвиги в развитии фиброзного процесса в печени при меньшем интервале между поступлением патогенов были достоверно более благоприятными как по результатам статистической обработки методом ONE WAY ANOVA (p=0,037), так и по частоте регистрации прогрессирующего течения фиброза печени.

Если первым патогеном был ВГС, то результаты сравнения подгрупп пациентов по срокам между коинфицированием не позволяли сделать вывод о нарушении однородности течения патологического процесса. Даже в тех случаях, когда появлялась тенденция к возрастанию частоты регистрации прогрессирующего течения фиброза печени, как, например, наблюдалось при интервале более 10 лет, параллельно возрастала и частота регрессирующего фиброза, что не позволяло сделать вывод о достоверности различий между подгруппами со статистической точки зрения (p=0,075).

Таким образом, полученные данные позволяют сформировать среди пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС группу риска неблагоприятного (прогрессирующего) течения фиброзного процесса. В эту группу должны войти пациенты, у которых первым патогеном служит ВИЧ при интервале между коинфицированием больше 5 лет – 21 человек.

Помимо этих пациентов, есть и другие субъекты, страдающие коинфекцией ВИЧ/ВГС, у которых заболевание имеет прогрессирующее течение фиброза печени, по всей вероятности, вызванное факторами, не предусмотренными целью данного исследования. Тем не менее, для понимания значения рассматриваемого фактора риска было решено использовать этот принцип при оценке эффективности антиретровирусной терапии пациентов группы риска (21 человек) и остальных больных с условным названием «группа сравнения» с использованием разных схем антиретровирусной терапии. Результаты такого исследования представлены на рисунке 2.

Анализ полученных результатов подтверждает целесообразность использования установленного в ходе данного исследования принципа, например, при назначении и/или коррекции схемы проведения антиретровирусной терапии. Так, при применении схемы АРТ с использованием нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сформированной группе риска частота развития прогрессирующего фиброза печени составляла 75% и была в 6,4 раза выше, чем в группе сравнения, при отсутствии регрессирующего течения.

Довольно близкие к этим результаты были получены при назначении пациентам нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании с ингибиторами протеазы. В этом случае частота прогрессирования фиброзного процесса в печени была несколько ниже – 67%, и превышала этот показатель в группе сравнения, хотя и с меньшей, но все-таки довольно высокой кратностью – в 5,2 раза.

Надо отметить, что в группе сравнения при включении в схему АРТ ингибиторов протеазы влияние АРТ на фиброзные изменения в печени были значительно более благоприятными, чем при комбинировании нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, поскольку примерно в 1,5 раза возросла встречаемость регрессирующего течения фиброза печени при том же уровне прогрессирующего процесса.

При антиретровирусной терапии с применением комбинации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов интегразы ситуация с развитием фиброзных сдвигов в печени существенно менялась как в группе риска, так и в группе сравнения. В группе риска частота регистрации прогрессирующего течения фиброза печени сократилась до 33%, а в группе сравнения, наоборот, выросла и достигла 31%, то есть эти показатели примерно сравнялись. Более того, в группе сравнения уменьшилась доля пациентов с регрессирующим течением.

Таким образом, среди всех схем АРТ наиболее оптимальной для пациентов группы риска (первый патоген ВИЧ при интервале между коинфицированием больше 5 лет) является сочетание нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с ингибиторами интегразы. В группе сравнения при использовании этой схемы АРТ был получен прямо противоположный результат – в 2,4 раза возросла частота встречаемости прогрессирующего течения и в 1,5-2 раза снизилась частота регрессии фиброза печени.

Рис. 2. Взаимосвязь между эффективностью различных схем антиретровирусной терапии и риском прогрессирующего течения фиброза печени при коинфекции ВИЧ/ВГС

 

Fig. 2. The relationship between the efficacy of different antiretroviral regimens and the risk of progressive liver fibrosis in HIV/HCV co-infection 

 

В случае коинфекции ВИЧ/ВГВ закономерности были несколько иными, хотя по-прежнему зависели от порядка и сроков инфицирования патогенами, как это показано на рисунке 3. В эту группу за многолетний период наблюдения попали всего 30 пациентов, из которых у 9 человек первым патогеном был ВИЧ, а у 21 пациента – ВГВ.

 

Рис. 3. Взаимосвязь между порядком и интервалами поступления в организм хозяина патогенов ири коинфекции ВИЧ/ВГВ и характером течения фиброза печени

 

Fig. 3. The relationship between the order and intervals of entry into the host of pathogens

in HIV/HBV coinfection and the course of liver fibrosis

Анализ влияния порядка поступления патогенов на течение фиброза печени показал следующее. Если первым патогеном был ВИЧ, частота регистрации прогрессирующего течения фиброзного процесса в печени была в 2,4 выше, чем в ситуации, когда первым патогеном был ВГВ. Что касается регрессирования фиброзных изменений, то они отмечались в 43% случаев только у пациентов, у которых первым патогеном был ВГВ. Различия между группами исследованиями в соответствии со значениями критерия Фишера были достоверными.

Таким образом, как и при коинфекции ВИЧ/ВГС, в случае коинфицирования ВИЧ и ВГВ наименее благоприятной является ситуация, если первым патогеном служит ВИЧ. В связи с тем, что число пациентов в этой группе было относительно небольшим, то число интервалов между коинфицированием при сочетании ВИЧ/ВГВ было неполным. Если первым патогеном был ВИЧ, то у всех 9 пациентов, попавших в эту группу, был отмечен только один промежуток между попаданием патогенов – 5-10 лет. Если первым патогеном был ВГВ, то единственный интервал, который сочетался с прогрессирующим течением фиброза печени в 33% случаев, был больше 10 лет. При наличии остальных временных промежутков отмечался очень высокий процент регрессирующего течения фиброзного процесса – от 67% до 100%, при отсутствии прогрессирующих сдвигов. Эти различия также носили достоверный характер.

В целом при коинфекции ВИЧ/ВГВ диапазон ситуаций неблагоприятного течения фиброзных изменений в печени, а следовательно, и показаний для формирования группы риска, был шире, чем при коинфекции ВИЧ/ВГС: (1) если первый патоген ВИЧ с интервалом между коинфицированием 5-10 лет; (2) если первый патоген ВГВ с интервалом между попаданием патогенов более 10 лет. В группе риска при этом оказалось 18 человек, а остальные 12 человек составили группу сравнения.

Как и в случае ВИЧ/ВГС, была сделана попытка апробировать значение новых принципов выделения группы риска при коинфекции ВИЧ/ВГВ на примере сравнения противофиброзной эффективности разных схем для антиретровирусной терапии (рисунок 4).

У пациентов группы риска при ретроспективном анализе оказалось так, что были использованы только 2 схемы лечения: (1) сочетание нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы; (2) сочетание нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы. В качестве нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы отбирались препараты, сочетающие антиретровирусный эффект и способность блокировать репликацию ДНК ВГВ (ламивудин, тенофовир, эмтрицитабин). Из рисунка следует, что более рациональным было использование сочетания указанных нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы, при котором частота встречаемости прогрессирующего фиброза печени уменьшалась в 2 раза (до 25%), однако случаев регрессирующего течения фиброза в группе риска отмечено не было.  

Рис. 4. Взаимосвязь между эффективностью различных схем антиретровирусной терапии и риском прогрессирующего течения фиброза печени при коинфекции ВИЧ/ВГВ

 

Fig. 4. The relationship between the efficacy of different antiretroviral regimens and the risk

of progressive liver fibrosis in HIV/HCB co-infection 

 

В группе сравнения (12 человек) реакция на антиретровирусную терапию была совершенно иной, хотя анализу подвергались противофиброзное действие той же схемы, что и в группе риска (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы), а также схемы, включающей комбинацию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов интегразы. Обе схемы не показывали сочетания с прогрессирующим течением фиброзного процесса в печени при явной склонности к регрессирующему течению. Более того, при комбинации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов интегразы регресс фиброзных изменений отмечался у всех трех человек, получавших эти препараты..

Таким образом, при коинфекции ВИЧ/ВГВ, как и в случае коинфекции ВИЧ/ВГС, имел значение порядок поступления патогенов. Неблагоприятное влияния на течение фиброза печени также было связано с ситуацией при которой ВИЧ – первый патоген. Однако, в отличие от коинфекции ВИЧ/ВГС, прогрессирующее течение фиброза печени показывало высокую встречаемость, если первым патогеном был ВГВ, но промежуток между поступлением патогенов был выше 10 лет. Это наблюдение имело не только теоретическое, но и клиническое значение, поскольку могло быть использовано при выборе схемы АРТ для лечения коинфекции.

Обсуждение

В данном исследовании речь идет о новом методологическом подходе к оценке риска выраженного прогрессирования фиброзного процесса в печени при коинфекциях ВИЧ/ВГС. И ВИЧ/ВГВ. Было установлено, что независимо от вируса-ассоцианта, наименее благоприятная ситуация возникает, если первым патогеном служит ВИЧ при интервале между коинфицированием более 5 лет. При коинфекции ВИЧ/ВГВ более активное прогрессирование фиброза печени может наблюдаться и в тех случаях, когда первым патогеном служит ВГВ при интервале между коинфицированием более 10 лет. Все эти факты отличаются новизной и нуждаются в обсуждении.

В соответствии с данными литературы патогенез прогрессирующего фиброза печени у лиц с коинфекцией ВИЧ и вирусов гепатитов следует оценивать как сложный и многофакторный. Наиболее важные механизмы включают прямое вирусное воздействие, иммунную/цитокиновую дисрегуляцию, изменение уровней матриксных металлопротеиназ и биомаркеров фиброза, усиление окислительного стресса и апоптоза гепатоцитов, ВИЧ-ассоциированное истощение клеток CD4 в кишечнике и микробную транслокацию [12].

В первом десятилетии текущего столетия появился целый ряд публикаций по результатам преимущественно экспериментальных исследований, которые показывали возможность влияния персистирующих хронических коинфекций на ряд стадий развивающегося иммунного ответа. Например, отмечалось, что на первоначальное проникновение микробов может повлиять состояние  слизистых оболочек, измененное персистенцией первого патогена [13]. Кроме того, персистирующие инфекции могут усиливать репликацию неродственных патогенов, что приводит к увеличению патогенной нагрузки у коинфицированных лиц [14]. В результате возбудитель первичной персистирующей инфекции может служить адъювантом для последующих инфекций, индуцируя костимулирующие молекулы и рецепторы, которые усиливают функцию и рекрутирование антигенпрезентирующих клеток. В ответ на поступление второго патогена уже активированные дендритные клетки значительно усиливают свое влияние на дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в поляризованные клетки – Т-хелперы первого или второго типа, а также регуляторные СD4+ или СD8+ T-клетки с их иммуносупрессорным эффектом [15]. Позднее было отмечено, что коинфекции ВИЧ/вирусы гепатитов сопровождаются наиболее активным ростом числа именно регуляторных Т-клеток [16]. В результате при инфицировании вторым патогеном значительно усиливается уже существующее иммуносупрессивное состояние, вызванное первым патогеном, которое при сохранении естественного течения иммунного ответа на первый патоген может ограничить способность иммунной реакции организма-хозяина избавиться от второго патогена [17].  Позднее появились единичные клинические данные, показывающие, что одним из ведущих факторов риска при коинфекции ВИЧ/ВГС может служить порядок поступления патогенов [11].

Если применить эти данные к ситуации, рассматриваемой в данной работе, то можно предположить, что ВИЧ как первый патоген со склонностью к персистенции, да еще и способный к прямому подавлению  Т-хелперного иммунного ответа, может в значительной степени способствовать проявлению патогенетического воздействия вирусов гепатитов и усугублять фиброзное поражение печени. Это предположение удалось подтвердить как на примере коинфекции ВИЧ/ВГС, так и ВИЧ/ВГВ. Единственное, что требовало дополнительной интерпретации, это довольно длительный промежуток между коинфицированием – выше 5-10 лет.

Для объяснения этого явления можно использовать следующие данные, содержащиеся в источниках литературы разных лет.

Так, есть сведения о том, что в дополнение к ранним изменениям в развитии врожденного иммунитета измененная цитокиновая среда в ответ на первичную персистирующую инфекцию может существенно искажать дифференцировку, пролиферацию и эффекторную функцию Т-клеток на более поздних этапах иммунного реагирования, включая их участие в механизмах формирования иммунологической памяти [18]. Эпидемиологические и экспериментальные данные демонстрируют, что персистирующая хроническая инфекция может влиять либо на функцию ранее сформированных CD8 ⁺ Т-клеток памяти, либо активировать неантиген-специфические T-клетки памяти посредством процесса, известного как «активация свидетеля» [19]. В результате наряду с клетками памяти с их долгоживущей направленностью, как это отмечено в данном исследовании в форме значительного временного промежутка между коинфицированием, появляется более дифференцированный эффекторный Т-клеточный фенотип, нарушающий в организме механизмы формирования иммунологической памяти на вновь поступающие патогены [20] и приводящий, как можно предположить по нашим данным, к прогрессирующему течению фиброзного процесса в печени из-за повреждения гепатоцитов цитотоксическими (CD8⁺) Т-лимфоцитами.

Подобные особенности влияют не только на нежелательный характер течения присоединившегося вирусного гепатита, но и сказываются на эффективности проводимой антиретровирусной терапии, поскольку  гепатотоксичность препаратов антиретровирусного действия  может способствовать еще большему прогрессированию фиброзных изменений в печени, связанных с персистенцией ВГВ или ВГС. В связи с этим при коинфекции возникает необходимость разумного выбора противовирусной терапии [21], что подтвердили результаты данного исследования по определению эффективности разных схем АРТ.

Выводы

1. У пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС риск неблагоприятного (прогрессирующего) течения фиброзного процесса в печени связан с ситуацией, когда первым инфицирующим патогеном служит ВИЧ при интервале между коинфицированием больше 5 лет.
2. В группе риска при коинфекции ВИЧ/ВГС среди схем антиретровирусной терапии наиболее оптимальным является сочетание нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с ингибиторами интегразы.
3. При коинфицировании ВИЧ/ВГВ группа риска по прогрессирующему течению фиброза печени включает пациентов, у которых первым патогеном служит ВИЧ при интервале между коинфицированием 5-10 лет, а также ситуация, если первым патогеном был ВГВ при интервале между попаданием инфицирующих агентов больше 10 лет.
4. У пациентов группы риска, коинфицированных ВИЧ/ВГВ, наибольшая эффективность по сокращению частоты прогрессирования фиброзного процесса в печени достигалась при назначении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, сочетающих антиретровирусное действие и способность блокировать репликацию ДНК ВГВ, с ингибиторами протеазы.

About the authors

Ekaterina P. Feoktistova

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: kateefratova@mail.ru

Ассистент кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией

Russian Federation, Clinics of Samara State Medical University

Dmitry Yu. Konstantinov

Samara State Medical University

Email: d.u.konstantinov@samsmu.ru

Doctor of Medical Sciences, Director of the Institute of Clinical Medicine, Head of the Department of Infectious Diseases

Russian Federation, Clinics of Samara State Medical University

References

Supplementary files