Gender-Specific Aspects Of Oncological Diseases: Focus On Stomach Cancer And Colorectal Cancer: A Review of Scientific Research and Literature.

Full Text

Введение

С каждым днем медицина стремится стать более персонализированной, ориентированной непосредственно на пациента; немалая роль в этом направлении отводится половым особенностям человека, от которых зависит его физиология, патогенез развивающихся в нем заболеваний, а также его реакция на лечение.

Исторически сложилось так, что большинство исследований проводятся на мужских клетках, самцах мышей и мужчинах. Женщин детородного возраста исключали из исследований для их безопасности, считая их клетки идентичными мужским, и в результате медицинские исследования были сосредоточены только на мужской физиологии. Однако данный подход был в корне неверным, поскольку представители разных полов отличаются по эпидемиологии, патогенезу, клиническим проявлениям и прогрессированию заболеваний, а также реакциям на оказываемое лечение. Знание данных особенностей может помочь врачу-клиницисту в ведении пациентов в своей практике.

Цель  исследования

Цель данного литературного обзора - изучение особенностей течения онкологических заболеваний у мужчин и женщин, в частности, рака желудка и колоректального рака (КРР), а также зависимости результатов и осложнений при лечении злокачественных новообразований от пола пациента.

При подготовке  статьи использованы базы данных  PubMed и GLOBALCAN, процедура поиска  информации предполагала отбор с помощью фильтров и ключевых слов. 

 

Эпидемиология рака желудка и колоректального рака

Половой диморфизм у людей начинается ещё до рождения и обусловлен наличием XX или XY кариотипа, который определит будущее развитие половых органов плода (примером зависимости онкологических заболеваний на данном этапе является наследование различных онкогенов с Y-хромосомой (RNA-binding motif on Y chromosome)). Далее, гормоны, вырабатываемые в основном половыми железами, направляют развитие клеток и физиологические особенности в определенную сторону уже на эпигенетическом уровне, и влияют на организм до момента прекращения выделения их. Как пример, половой диморфизм здесь проявляется протективным действием эстрогенов по отношению к раку печени и колоректальному раку (КРР), чего не было обнаружено у тестостерона [1].

При этом не только биологические особенности обуславливают разницу полов – в этом не меньшую роль играют социальные и психологические аспекты. Мужчины чаще работают на вредном производстве, больше подвержены пагубным привычкам (алкоголь, курение, неправильное питание), менее охотно посещают врачей и менее комплаентны назначаемому лечению [2, 3]. Причем маловероятно, что только гендерные паттерны поведения определяют риск злокачественных новообразований (ЗНО), поскольку после соответствующей поправки на эти факторы риска взрослые мужчины по-прежнему имеют риск рака выше, чем женщины [4]. Преобладание мужчин в онкологических заболеваниях, поражающих оба пола, очевидно во всем мире, среди представителей всех рас и всех возрастов [5].

С учетом роста распространенности опухолевых заболеваний и интереса к ним назревает вопрос о возможной взаимосвязи пола со злокачественными новообразованиями. ЗНО занимают второе место в числе причин смерти во многих странах, в том числе России, причем в структуре онкологических заболеваний в мире рак желудка (РЖ) и КРР входят в первую десятку как по заболеваемости, так и по смертности для обоих полов.

По данным GLOBOCAN 2020, рак желудка занимает 5 место в структуре заболеваемости ЗНО: было обнаружено 1 089 103 новых случаев рака желудка, что составляет 5,6% от всех ЗНО, причем 719 523(66%) из них – мужчины, и 369 580(34%) – женщины. Смертность от РЖ составила 768 793 случаев – 7,7% от всех ЗНО и четвертое место среди них; при этом 502 788 (65,4%) случаев составили мужчины и 266 005 (34,6%) – женщины. У мужчин РЖ занимает 4-ое место как по заболеваемости (7,1%), так и по смертности (9,1%); у женщин – 7 место по заболеваемости (4%) и 5-ое по смертности(6%). Следует отметить, что около 75% случаев заболеваемости и смертности регистрируются в Азии [6]. В России в 2022 году было обнаружено 29 830 (4,6% от всех ЗНО) случаев РЖ (из них на I стадии - 17,1%, II - 24,4%, III – 19,6%, IV – 37,9% и 1% с неустановленной стадией), 5-летняя выживаемость составила 58,5% [7].

Для КРР в мировой статистике значения были следующими: 3 место по заболеваемости ЗНО, 1 931 590 новых случаев, что составляет примерно 10% от всех ЗНО. Среди них 1 065 960 (55,2%) – мужчины и 865 630 (44,8%) – женщины. По смертности КРР составил 935 173 (9,4%) случаев, и уступает в этом лишь раку легкого, причем из числа умерших 515 637 (55,1%) были мужчины и 419 536 (44,9%) – женщины. Для мужчин КРР занимал 3 место по заболеваемости (10,6%) и смертности (9,3%); у женщин – 2-е место по заболеваемости (9,4%) и 3-е по смертности (9,5%) [6]. В РФ в 2022 году зарегистрировано 40 266 случаев рака ободочной кишки (из них на I стадии - 15,1%, II - 35,4%, III – 22,6%, IV – 26,1% и 0,8% с неустановленной стадией), 5-летняя выживаемость составила 55,4% и 29724 случаев рака прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса (из них на I стадии - 15,7%, II - 31,9%, III – 29,7%, IV – 21,9% и 0,9% с неустановленной стадией), 5-летняя выживаемость – 54,7% [7].

Клинические особенности течения рака желудочно-кишечного тракта в зависимости  от  пола

Большинство случаев рака желудка составляют аденокарциномы (около 90%), в то время как остальные опухоли (саркомы, лимфомы, нейроэндокринные опухоли) довольно редки [8, 9]. Основными гистологическими вариантами аденокарциномы являются кишечный и диффузный типы, которые различаются по эпидемиологическим показателями, в том числе по полу [10, 11] - диффузная аденокарцинома чаще встречается у женщин, тогда как кишечная преобладает у мужчин [12].

Топографически РЖ подразделяется на кардиальный и некардиальный. Обе локализации имеют как общие факторы риска (курение, радиация, наследственность), так и более специфичные для них (ожирение и ГЭРБ для кардиального рака и инфекция H.pylori для некардиального) [11, 13]. Как кардиальный, так и некардиальный рак желудка чаще встречается у мужчин, чем у женщин, причем половые различия более заметно выражены при раке кардии [14]. Данные различия могут быть обусловлены большей инфицированностью H.pylori и приверженностью к табаку у мужчин, а также возможному протективному действию эстрогенов у женщин [15], однако убедительных и исчерпывающих данных по этому вопросу пока не предоставлено. Кроме того, защитное действие эстрогенов преимущественно было показано для кардиального рака и кишечного типа аденокарциномы [16, 17], в то время как для некардиальной локализации и диффузного типа большее влияние оказывают другие факторы риска (H.pylori), особенно их воздействие в раннем возрасте. В пользу данного предположения свидетельствует отсутствие снижения половых различий в заболеваемости некардиальным раком желудка с возрастом [11].

В крупном метаанализе 2022 года с включением 76 исследований с 775 003 пациентами с РЖ были детально рассмотрены аспекты половых различий [18]. РЖ у женщин реже метастазировал в печень, однако не было выявлено разницы в лимфоваскулярной инвазии и метастазировании в лимфоузлы и периневрально [19, 20]. Мужчины чаще подвергались послеоперационным осложнениям, в частности, инфекционного характера, что может быть связано с распределением жировой ткани у мужчин и женщин, а также гормональными особенностями [18, 21, 22]. Кроме того, неоадъювантная химиотерапия имела эффективность у женщин выше, чем у мужчин [18]. Общая выживаемость у женщин средней возрастной группы и старше была выше, чем у мужчин, но обратная ситуация наблюдается в группе молодых лиц, где по данным нескольких исследований, женщины имели прогноз хуже, чем мужчины. Данный факт может быть связан с тем, что у молодых женщин с физиологически высоким уровнем эстрогенов наблюдается более высокий процент низкодифференцированных РЖ [21]. Также, в некоторых странах Азии не было обнаружено значимой разности в общей выживаемости между полами, что требует продолжения исследований в данном регионе [18].

Эпидемиологически для колоректального рака показатели заболеваемости и смертности на первый взгляд не сильно отличаются между мужчинами и женщинами, но это не так. Хотя во всем мире женщины с диагнозом КРР имеют в целом лучшую общую выживаемость по сравнению с мужчинами [6, 17], в некоторых странах, как сообщается, 5-летняя выживаемость среди женщин ниже, чем среди мужчин, особенно после 70 лет [23]. У женщин чаще встречаются правосторонние опухоли, что связано с большей распространенностью среди них BRAF-мутации, а опухоли правой части толстой кишки часто обнаруживаются на более поздней стадии диагностики и менее дифференцированы, что может частично объяснить более низкую 5-летнюю выживаемость у женщин в таких странах [24].

Кроме того, имеется значение половых гормонов в более высокой частоте правостороннего КРР у женщин. Было высказано предположение, что воздействие эстрогена защищает от развития опухолей с микросателлитной нестабильностью (MSI), в то время как недостаток эстрогена у пожилых женщин может увеличить риск развития КРР с высоким уровнем MSI [25]. Мужчины с высоким уровнем MSI  имели значительно худший прогноз по сравнению с их коллегами-женщинами в трех независимых когортах [26]. Мутации PIK3CA, связанные с худшим прогнозом, и метилирование гена онкосупрессора p16 ​​также происходят с большей частотой у женщин [27, 28]. У пациентов с КРР также сообщалось о половом диморфизме микробиома [29]. Предполагается, что мужской микробиом более стабилен, а в женском кишечнике может происходить потеря видов с развитием уязвимых микробных сообществ, что повышает риск КРР [30].

Гендерные особенности фармокинетики при лечении рака желудочно-кишечного тракта

Возможные связи между полом и результатами лечения также не остались без внимания. Половые различия влияют на фармакокинетику цитотоксических химиотерапевтических препаратов из-за различий в составе тела [31], экспрессии ферментов, метаболизирующих лекарства [32] и связывании лекарственного средства с эритроцитами [33]. Большой набор популяционных данных EUROCARE-4 продемонстрировал, что женский пол является независимым предиктором выживаемости при раке пищевода и желудка, а также при ряде других видов рака [34].

В отношении побочных эффектов от лекарственного лечения результаты до конца не ясны. Исследования показывают более высокие показатели токсичности у женщин для ряда различных цитотоксических препаратов, которая связана как с гематологической, так и с негематологической токсичностью [35, 36, 37], при этом существенных различий в выживаемости между мужчинами и женщинами не наблюдалось [37]. Фторпиримидины широко распространены в лечении как РЖ, так и КРР. Известно, что у женщин, получающих фторпиримидины, чаще и тяжелее развиваются лейкопения, стоматит, диарея, тошнота, рвота и алопеция, чем у пациентов мужского пола [38-42]. Также сравнивалась токсичность и эффективность схем SOX и CS [43]. Токсичность, как и ожидалось, проявлялась у женщин чаще, чем у мужчин (за исключением тромбоцитопении, превалирующей у мужчин), при этом никаких существенных различий в эффективности в отношении общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и частоты ответа между полами в обеих группах лечения выявлено не было. У женщин также наблюдается сниженный, по сравнению с мужчинами, клиренс 5-фторурацила (5-ФУ). В отношении таргетной терапии оценить взаимосвязь безопасности и токсичности с полом пациента не предоставлялось возможным из-за частого сочетания таргетных препаратов с химиопрепаратами, однако в современной терапии стало возможным использование первых в монорежиме, что позволило провести необходимые исследования [44]. Результаты показали большую клиническую пользу использования таргетных препаратов у женщин, но с более высокой токсичностью [45]. Данные по эффективности иммунотерапии на сегодняшний день неоднозначны [46-55], и требуют продолжения исследований в данном направлении [44, 56].

Заключение

Несмотря на огромное количество исследований, подтверждающих специфичность течения онкологических заболеваний в зависимости от пола, в эпоху точной медицины пол и гендерные различия по-прежнему игнорируются в клинических исследованиях. Примечательно, что проведенный авторами систематический обзор литературы за последние 10 лет показал, что женщины все еще меньше участвуют в клинических исследованиях, а влияние пола пациентов на заболеваемость и течение болезни все еще недостаточно  изучено по сравнению с другими факторами (возраст, национальность и т.д.). Однако изучение связанных с полом  различий в развитии не только онкологических, но и многих других заболеваний не стоит на месте.  Постоянно появляются новые исследования в сфере эпидемиологии, патогенеза и лечения различных нозологий с учетом половой принадлежности исследуемых, что позволит сделать медицину в будущем более точной, ориентированной на конкретного пациента с учетом его биосоциальных особенностей.

 

About the authors

Ilgiz I Gataullin

Email: ilgizg@list.ru

Rishat M Dinov

Email: rishatdinov@mail.ru

Bulat I Gataullin

Казанская государственная медицинская академия; КФУ ИФМиБ

Author for correspondence.
Email: bulatg@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-1695-168X

 доцент кафедры, хирургии  Института фундаментальной медицины и биологии КФУ

Russian Federation

Yana А Erpert

Email: yana.erpert@bk.ru

References

Supplementary files