Treatment of cardiotoxicity in patients with invasive breast cancer during neoadjuvant chemotherapy

Full Text

Список сокращений

РМЖ – рак молочной железы; ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание; СОКОД – Самарский областной клинический онкологический диспансер; ИНБГТ – интервальная нормобарическая гипокситерапия; АД – артериальное давление, ЧСС – частота сердечных сокращений; АГ – артериальная гипертензия.

ВВЕДЕНИЕ

В2020 году в мире было зарегистрировано 2,26 млн новых диагнозов рака молочной железы (РМЖ) и 685 тыс. случаев смерти [1]. В Донецкой Народной Республике отмечается рост удельного веса рака молочной железы в структуре заболеваемости новообразованиями среди женщин: с 20,4% в 2016 году до 25,7% в 2022 году, в Самарской области этот показатель составил 20,1% и 21,6% соответственно.

От сердечно-сосудистых заболеваний в 2019 году умерло 17,9 млн человек, что составляет 32% всех смертей в мире. Из этих смертей 85% были вызваны сердечным приступом и инсультом. Из 17 млн преждевременных смертей (в возрасте до 65 лет) от неинфекционных заболеваний в 2019 году 38% были вызваны ССЗ [2].

У пациентов с диагнозом РМЖ с преобладающими сопутствующими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые, результаты выживаемости хуже, чем у пациентов без сопутствующих заболеваний [3].

В когортном исследовании, проведенном в США (n=63 566), пациенты с диагнозом РМЖ с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) имели в 1,24 раза более высокий риск смертности по сравнению с пациентами без ССЗ [4]. Вследствие кардиотоксичности такие методы лечения РМЖ, как лучевая терапия, могут способствовать возникновению кардиоваскулярных осложнений в краткосрочной и долгосрочной перспективе [5].

В 2018 году Американская кардиологическая ассоциация опубликовала научное заявление о ССЗ и РМЖ с целью обзора пересечения обоих заболеваний, включая общие факторы риска и кардиотоксичность лечения. Авторы указали, что у пожилых женщин ССЗ представляют больший риск смертности, чем сам диагноз рака [6].

Через 10 лет после постановки диагноза вероятность смерти от других причин, помимо РМЖ, среди которых наиболее распространены болезни сердца (1727 из 7271 случая смерти), составила 0,20, тогда как вероятность смерти от РМЖ составила всего 0,04 [7]. Кроме того, исследование C. Ramin и соавт. (2021) показало, что выжившие после РМЖ имели более высокий риск смертности от ССЗ более чем через 7 и 8 лет после постановки диагноза соответственно по сравнению с женщинами без РМЖ [8].

Систематический обзор 2017 года, включающий 14 исследований разного дизайна, также показал более высокую смертность от ССЗ среди женщин с диагнозом РМЖ по сравнению с общей популяцией [9].

Специалисты медицинского центра Университета Гамбурга-Эппендорфа проследили смертность почти одиннадцати тысяч женщин от 50 до 74 лет, 3 555 из которых успешно пролечили ранний РМЖ. В группе контроля наблюдались 7 334 женщины без анамнеза злокачественной опухоли. Все женщины были включены в исследование с 2002 по 2005 год, к июлю 2020 года средний срок наблюдения когорт достиг 16,1 года [10]. Ученых интересовало только фатальное течение заболеваний сердечно-сосудистой системы у перенесших карциному и без нее. Сердечно-сосудистая патология в самом начале исследования отмечалась у 15,2% включенных в каждую из групп наблюдения. В течение полутора десятилетий в онкологической группе от сердечного заболевания скончалась каждая третья, в группе контроля – 19,1%, то есть каждая пятая женщина [10].

Наличие ССЗ у женщины моложе 65 лет повышало риск смерти от всех причин на 22%, по сравнению с контрольной группой вероятность смерти пациента с онкологической патологией увеличивалась на 79%.

После 65-летия вероятность смерти при исходной кардиальной патологии возрастала на 44%, при этом у онкологических пациенток она была на 59% выше, чем у женщин в контрольной группе.

Немецкие исследователи заключили, что ССЗ являются частой причиной осложнений любой патологии и достоверно связаны со смертностью, но чаще всего они возникают у онкологических больных, в частности, больных карциномой молочной железы [10].

Лечение рака включает традиционные антрациклиновые препараты, а также некоторые новые таргетные препараты. Эти препараты могут прямо или косвенно вызывать сердечно-сосудистые повреждения посредством различных механизмов и приводить к увеличению риска ССЗ. Кардиотоксичность служит одним из основных факторов, влияющих на качество жизни и прогноз онкологических больных [11].

В настоящее время интенсивно развивается воздействие на организм человека газовыми гипоксическими смесями (с пониженным до 10–12% содержания кислорода) в целях терапии и профилактики многих заболеваний. В частности, одним из эффективных способов профилактики развития кардиоваскулярных осложнений является «Нормобарическая гипокситерапия» (метод повышения резистентности организма с помощью прерывистой гипоксической стимуляции). Суть метода интервальной гипоксической терапии – циклическое снижение уровня кислорода в крови до индивидуального адаптационного уровня с последующим возвращением к исходным, комфортным для пациента, значениям. При этом замена в период реоксигенации нормоксических периодов на гипероксические (30–40% О₂) существенно увеличивает амплитуду воздействующего тренирующего фактора без углубления гипоксии и как следствие – без развития побочных эффектов, а также позволяет в процессе терапевтического воздействия добиться максимального восстановления функционального состояния пациента после полученной нагрузки (гипоксическое воздействие). Проведение базисных и поддерживающих сеансов интервальной нормобарической гипокситерапии (ИНБГТ) предполагает комплексное воздействие, включающее клинические проявления гипертензивного синдрома, оптимизацию величины и суточной вариабельности АД, уменьшения ЧСС, нарушений сердечного ритма, улучшение микроциркуляторных, метаболических, адгезивно-агрегационных, воспалительных параметров, лежащих в основе длительной комплексной кардио- и вазопротекции, улучшения комплаентности и качества жизни [12].

Основой в механизме действия газовых гипоксических смесей является усиление транспорта кислорода к тканям, а также тренировка ферментативных процессов биологического окисления и воспроизводство макроэргических соединений. Это ведет к активации всей группы антиоксидантных ферментов. Применение гипокситерапии у онкологических больных основано на нивелировании оксигенации нормальных и опухолевых тканей.

Эффективность использования ИНБГТ в лечении кардиоваскулярных заболеваний неоднократно подтверждена многими исследованиями, в частности, в лечении артериальной гипертонии и сердечно-сосудистой патологии [13, 14].

Принимая во внимание сердечно-сосудистые реакции среди различных компенсаторных механизмов и физиологических реакций на гипоксическую терапию, они могут предоставить достаточные доказательства пользы для сердечно-сосудистой системы и терапевтического эффекта при ССЗ.

ЦЕЛЬ

Оценка эффективности применения комплексной терапии с целью уменьшения развития ранних кардиоваскулярных осложнений.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В основе данного многоцентрового проспективного исследования проанализированы сведения из историй болезни и амбулаторных карт диспансерного наблюдения 139 пациенток с инвазивным РМЖ, которые в соответствии со стандартами лечения получали неоадъювантную полихимиотерапию. Из них 64 пациентки (основная и контрольная группы) проходили лечение в РОЦ имени профессора Г.В. Бондаря. 75 пациенток (дополнительная группа сравнения) проходили лечение в СОКОД.

Возраст пациентов основной и контрольной групп варьировался от 21 года до 65 лет. Средний возраст больных составил 49,31 ± 6,40 года, медиана – 50 лет. Пациентки дополнительной группы сравнения представлены в возрастной категории от 25 до 65 лет, средний возраст составил 48,3±6,4 года, медиана – 49 лет.

Отбор пациентов для участия в исследовании осуществлялся согласно критериям включения / исключения с учетом принципов рандомизации. Все отобранные пациенты детально ознакомлены с задачами исследования, программой лечебно-диагностических мероприятий и дали свое письменное информированное согласие на лечение и динамическое наблюдение.

Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, стадии заболевания IIA-IIIС, морфологическая верификация РМЖ, отсутствие беременности и лактации. Критерии исключения: наличие противопоказаний для назначения препаратов доксорубицин и/или циклофосфамид, непереносимость гипоксии, сердечная недостаточность 2B – 3 степени, ФК 3-4 степень по NYHA, артериальная гипертензия (АГ) 3 степени и гипертоническая болезнь (ГБ) 3 стадии, инфаркт миокарда/инсульт в анамнезе/статусе, I и IV стадии заболевания РМЖ, в анамнезе синхронное/метахронное злокачественное новообразование.

После скринингового и инициализирующего этапов методом случайной выборки больные были рандомизированы в три однотипные по возрасту, длительности и тяжести заболевания группы (таблица 1).

 

Таблица 1. Распределение пациентов по стадиям заболевания в группах сравнения

Table 1. Patient distribution by disease stages on comparison groups

	Группы сравнения
Стадия заболевания	Группы РОЦ им. проф. Г.В. Бондаря		Группа СОКОД (n=75)
	Контрольная (n=33)	Основная (n=31)
IIA (T1-2N0-1M0)	10 (30,3%)	10 (32,3%)	22 (29,3%)
IIB (T2-3N0-1M0)	12 (36,3%)	11 (35,6%)	28 (37,3%)
IIIA (T1-3N1-2M0)	8 (24,4%)	7 (22,4%)	18 (24,0%)
IIIВ (T4N0-2M0)	3 (9,0%)	2 (6,5%)	6 (8,0%)
IIIС (T1-4N3M0)	0 (0%)	1 (1,3%)	1 (1,4%)

 

Пациенты контрольной группы (33 человека) и группы СОКОД (75 человек) получали стандартную терапию (RUSSCO, рекомендации 2023): доксорубицин 60 мг/м² в/в в первый день + циклофосфамид 600 мг/м² в/в в первый день – 4 курса.

31 пациентке основной группы наблюдения, кроме аналогичного медикаментозного лечения, с целью профилактики развития ранних кардиоваскулярных осложнений был использован метод ИНБГТ по стандартной методике при помощи гипоксикаторов («ГИП 10–1000–0», «Трейд Медикал», Россия и «Тибет-4», Newlife, Россия), включающий в себя 7 курсов перед началом 1 цикла химиотерапии + по 3 курса ИНБГТ перед началом каждого последующего цикла химиотерапии (рисунок 1).

 

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Figure 1. Study design.

 

Для коррекции явлений кардиотоксичности во всех группах с учетом индивидуального титрования использовались препараты рамиприл (2,5 мг/сут – 10 мг/сут) и/или бисопролол (1,25 мг/сут – 10 мг/сут) согласно рекомендациям RUSSCO «Кардиоваскулярная токсичность», 2023.

При оценке кардиотоксичности проводимой терапии, согласно рекомендациям ESMO 2016, использован комплекс следующих методов: перед каждым циклом химиотерапии – общеклинические исследования (опрос, осмотр, перкуссия, пальпация, аускультация, измерение артериального давления, подсчет частоты сердечных сокращений); клинический анализ крови и мочи; определение концентрации уровня РФМК, Д-димера, фибриногена; инструментальные исследования (ЭКГ покоя); ведение дневника контроля АД.

В процессе проведения инициирующего обследования и в последующем после 2, 4 циклов полихимиотерапии в ходе динамического оценивания: исследование уровня маркеров – тропонин I, натрийуретический пептид В-типа, инструментальные – трансторакальная эхокардиография, допплерография, холтеровское мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование ВСР.

Также перед началом каждого цикла химиотерапевтического лечения производилась оценка состояния пациента с учетом его общего состояния, статуса ECOG, показателей анализов крови и токсичности химиотерапии. Для оценки параметров качества жизни использовали русскоязычный кардиологический опросник SF-36.

В процессе проведения инициирующего обследования и в последующем в ходе динамического повторения исследований оценивали следующие показатели кардиотоксичности: фракцию выброса левого желудочка, систолическое и диастолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений, сердечный маркер тропонин I, мозговой натрий-уретический пептид сердечного типа. Оценивали показатели гемостаза: концентрацию уровня РФМК, концентрацию фибриногена, уровень гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов.

Сравнение распределения по группам эффективности выполнялось с использованием критерия χ²-Пирсона. Достоверность различий средних значений исследуемых параметров до и после проведения ИНБГТ, а также между исследуемыми группами верифицировали с применением t-критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Контрольная и основная группы больных были статистически однородными по возрасту (t=1,2, р=0,38), длительности гипертензивного синдрома (t=1,4, р=0,22), стадии ГБ и степени АГ (χ²=0,8, р=0,11 и χ²=1,3, р=0,55), стадии ХСН (χ²=0,3, р=0,65), стадии заболевания. Также группы пациентов статистически не различались от группы условно здоровых людей по возрасту (χ²=0,8, р=0,56) и полу (χ²=2,1, р=0,11). Статистически значимых различий между контрольной группой пациентов и группой СОКОД выявлено не было (p=0,3).

В зависимости от наиболее часто встречаемой сопутствующей патологии у больных РМЖ были выделены следующие группы (таблица 2).

 

Таблица 2. Сопутствующая патология у больных РМЖ в группах сравнения

Table 2. Concomitant pathology in breast cancer patients in comparison groups

Сопутствующая патология	Группы сравнения
	Контрольная (n=33)	Основная (n=31)	Группа СОКОД (n=75)
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в неактивной фазе	5 (15,1%)	6 (18,1%)	11 (14,7%)
Ожирение	18 (54,5%)	17 (54,8%)	42 (56,0%)
Сахарный диабет	9 (27,2%)	10 (32,3%)	24 (32,0%)
Остеоартроз суставов/позвоночника	13 (39,4%)	12 (38,7%)	28 (37,3%)
Варикозная болезнь вен нижних конечностей	8 (24,2%)	7 (22,6%)	20 (26,7%)
Ишемическая болезнь сердца	14 (42,4%)	12 (38,7%)	31 (41,3%)
Атеросклероз экстракраниальных сосудов	20 (60,6%)	19 (61,3%)	49 (65,3%)
Артериальная гипертензия	25 (75,6%)	23 (74,2%)	58 (77,3%)
Без сердечно-сосудистых заболеваний	8 (22,2%)	6 (19,3%)	16 (21,3%)

Примечания: p<0,001.

 

Анализ сопутствующей патологии у пациентов РОЦ имени профессора Г.В. Бондаря и группы СОКОД указывает на доминирование артериальной гипертензии у исследуемых, которая встречается более чем у 70% пациентов в трех группах. Атеросклерозом экстракраниальных сосудов страдает более 60% больных: 20 и 19 пациентов в контрольной и основной группе соответственно и 49 пациентов в группе СОКОД. У более чем половины исследуемых в трех группах встречается ожирение. Более 40% пациентов страдает ишемической болезнью сердца. Сахарный диабет встречается у трети исследуемого контингента.

Доминирующими жалобами пациентов трех групп исследования явились повышенная утомляемость и сердцебиение. Почти половина (46%) исследуемых предъявляли жалобы на нарушение сна. Более трети опрошенных в каждой группе исследования жаловались на страх / тревогу и раздражительность (таблица 3).

 

Таблица 3. Жалобы пациентов с РМЖ в группах сравнения

Table 3. Complaints of patients with breast cancer in comparison groups

Жалобы	Группы сравнения
	Контрольная (n=33)		Основная (n=31)		Группа СОКОД (n=75)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Повышенная утомляемость	26	78,8	20	64,5	65	86,6
Сердцебиение	18	54,5	13	41,2	45	60,0
Головная боль	10	30,3	7	22,6	26	34,7
Боль в прекардиальной области	7	21,2	3	9,7	21	28,0
Онемение рук и стоп	10	30,3	8	25,8	23	30,6
Перебои в работе сердца	11	33,3	8	25,8	26	34,7
Страх / тревога	14	42,4	10	32,3	30	40,0
Нарушение сна	15	45,5	13	41,9	40	53,3
Раздражительность	13	39,4	9	29,0	26	34,7

Примечания: p<0,001.

 

Анализ результатов у больных, проходивших лечение в РОЦ имени профессора Г.В. Бондаря, показал, что после применения ИНБГТ в основной группе отмечалось достоверное снижение частоты сердечных сокращений: с 72,8±9,6 до 68,1±6,7 уд./мин. (p=0,03, t=-2,24, χ²=33,68), фракция выброса ЛЖ в основной группе снизилась на 5,8% по окончании курсов терапии (р<0,001). В ходе исследования в группе с гипокситерапией систолическое АД снизилось со 176,7±2,22 до 150,8±2,1 мм рт. ст. (p<0,001, t=-47,2, χ²=12,2), а диастолическое АД – со 108,1±2,0 до 80,4±1,71 мм рт. ст. (p<0,001, t=-58,6, χ²=57,07).

У пациентов контрольной группы и группы СОКОД, находившихся только на медикаментозном лечении, отмечается незначительное снижение ЧСС: с 78,8±9,6 до 76,8±9,6 уд./мин. (p=0,4, t=-0,846, χ²=2,3) и с 80,2±8,5 до 78,1±5,6 уд./мин. (p=0,076, t=-1,78, χ²=3,41) в контрольной группе и группе СОКОД соответственно, ФВ левого желудочка снизилась лишь на 2,8 и 2,3% в указанных группах (p=0,042). Также наблюдалось несущественное снижение САД: с 177,8±2,1 до 175,2±2,01 мм рт. ст. (p=0,12, t=1,3, χ²=2,5) и с 180,4±2,3 до 178,8±2,2 мм рт. ст. (p=0,042, t=-1,75, χ²=1,82) в контрольной группе и группе СОКОД, при этом ДАД снижалось с 110,2±2,8 до 108,6±2,2 мм рт. ст. (p=0,21, t=-1,91, χ²=0,24) в контрольной группе, с 115,2±1,9 до 113,7±3,1 мм рт. ст. в группе СОКОД (p=0,57, t=-0,832, χ²=1,74) (таблица 4).

 

Таблица 4. Динамика функциональных показателей и показателей гемостаза в группах сравнения

Table 4. Dynamics of functional indicators and hemostasis indicators in comparison groups

Показатели	Этапы обсле-дования	Группы исследуемых			Здоровые люди (n=39)
		Контрольная (n=33)	Основная (n=31)	СОКОД (n=75)
ФВ, %	I	70,9±2,24	69,9±1,1	72,5±2,4	64,9±2,22
	II	68,1±1,9	64,09±2,4*	70,2±1,5
САД, мм рт. ст.	I	177,8±2,1	176,7±2,22	180,4±2,3	139,0±1,0
	II	175,2±2,01	150,8±2,1*	178,8±2,2
ДАД, мм рт. ст.	I	110,2±2,8	108,1±2,0	115,2±1,9	79,8±2,1
	II	108,6±2,2	80,4±1,71*	113,7±3,1
ЧСС, уд./мин.	I	78,8±9,6	72,8±9,4	80,2±8,5	70,1±2,7
	II	76,8±9,6	68,1±6,7*	78,1±5,6
Тропонин I (Tl, нг/мл, 0,03-50)	I	1,03±0,48	1,56±0,97	1,04±0,6	0,879±2,0
	II	0,86±0,037	0,853±0,035	0,9±0,05
NT-proBNP (пмоль/л, 0-14,29)	I	43,43±12,48	42,56±13,97	44,5±12,6	39,0±11,8
	II	29,6±7,38*	28,88±8,53*	30,7±7,4
РФМК, мг/мкл	I	9,7±6,58	9,7±6,58	10,2±6,2	3,95±2,5
	II	8,9±5,68	4,8±2,8*	9,1±5,5
Фибриноген, г/л	I	6,8±0,01	6,9±0,18	6,9±0,04	3,35±1,17
	II	6,9±0,09	5,2±0,06*	7,0±0,1
Гемоглобин, г/л	I	125±1,05	126±1,15	127±1,1	120,4±2,4
	II	118±1,25	124±2,2	120±1,3
Лейкоциты, х109/л	I	9,3±1,24	8,1±1,04	9,5±1,3	7,6±0,72
	II	7,5±2,1	6,7±2,01	7,7±2,2
Тромбоциты, х109/л	I	345,2±1,5	346,4±1,85	347,5±1,5	248±15,6
	II	340,5±1,81	330,6±0,28	342,2±1,7
Критерий Пирсона = 11,995, р = 0,002

Примечания. 1. Этапы обследования: I – до лечения, II – после 4 курсов; 2. * – различия между аналогичными показателями на I и II этапах лечения статистически достоверны (p<0,001).

 

Средние значения NT-proBNP до начала лечения превышали референсные нормы. Однако на фоне проведения терапии наблюдалось достоверное его снижение (p<0,001). Исходные значения маркера тропонина I находились в пределах нормальных значений. В процессе прохождения всех курсов терапии статистически значимой динамики этого параметра не наблюдалось (p=0,71).

К моменту окончания лечения уменьшилось число пациентов с высоким и очень высоким риском за счет перехода в группу низкого и среднего риска и составило 64,5%. При этом 35,5% пациентов оказались с низким или средним риском. Это свидетельствует о значительном снижении сердечно-сосудистого риска.

Повышение концентрации уровня РФМК выявлено у 48 (75%) из 64 обследованных пациентов обеих групп в РОЦ имени профессора Г.В. Бондаря и у 59 (78,7%) из 75 пациентов по данным СОКОД, что указывает на повышенное тромбообразование у большего количества больных даже при первичном обследовании.

Снижение концентрации уровня РФМК наблюдалось в обеих группах, однако статистически значимая динамика наблюдалась в группе пациентов с курсом гипокситерапии (p=0,02). Также были отмечены тенденция к снижению концентрации фибриногена между первым и вторым этапами обследования в контрольной группе и статистически значимое снижение в основной группе (p=0,031). Полученные результаты в основной группе, по нашему мнению, отражают меньший риск тромботических осложнений.

Таким образом, при сравнении динамики функциональных показателей и показателей гемостаза пациентов в трех группах исследования имеются статистически значимые отличия в пользу основной группы.

Гипокситерапия как компонент комплексной терапии оказывала чуть большее воздействие на сокращение частоты желудочковой экстрасистолии – 4,4% в основной группе против 2,2% в контрольной группе и 3,6% в группе СОКОД (рисунок 2).

 

Примечания: НЭ – наджелудочковая экстрасистолия; ЖЭ – желудочковая экстрасистолия; ПФ – пароксизмы фибрилляции предсердий; СТ – синусовая тахикардия; СБ – синусовая брадикардия; СА – синусовая аритмия.

Рисунок 2. Динамика нарушений ритма у больных РМЖ до и после лечения в группах сравнения.

Figure 2. Dynamics of rhythm disturbances in patients with breast cancer in comparison groups before and after treatment.

 

Относительно синусовой тахикардии выявлено, что лечение в основной группе оказалось более эффективным с разницей до и после лечения 12,8% против 6,7% и 5,1% (p<0,001, t=-23,1, χ²=41,7). Оба способа лечения практически идентично влияли на частоту синусовой аритмии. Снижение частоты при этом составило в основной группе 4,3%, в контрольной – 6,6%, группе СОКОД – 5,3%.

Качество жизни является одной из наиболее важных, но зачастую плохо достижимых целей лечения. У больных контрольной группы были получены менее оптимистичные результаты по сравнению с группой здоровых. Показатели качества жизни пациентов представлены на рисунке 3.

 

Примечания: ПРФФ – показатель ролевого физического функционирования; ПФФ – показатель физического функционирования; ПБ – показатель боли; ПОЗ – показатель общего здоровья; ПЖ – показатель жизнеспособности; ПСФ – показатель социального функционирования; ПРЭФ – показатель ролевого эмоционального функционирования; ППЗ – показатель психологического здоровья.

Рисунок 3. Показатели качества жизни обследованных больных в группах сравнения до лечения и после, а также у здоровых (шкала SF-36).

Figure 3. Quality of life indicators of the examined patients in the comparison groups before and after treatment, as well as in healthy people (SF-36 scale).

 

Согласно результатам анализа пациентов из РОЦ имени профессора Г.В. Бондаря, нарушения сна имели место в 49% (30 пациентов из 64) случаев. На фоне лечения в контрольной группе наметилась тенденция к снижению частоты этого симптома (на 13,3%). Вместе с тем более интенсивная редукция наблюдалась в основной группе (на 30,8%). По данным СОКОД, нарушения сна встречались в 53,3% (40 пациентов из 75) случаев, отмечается снижение частоты данного явления на 7,5% (рисунок 4).

 

Рисунок 4. Сонология исследованных больных РМЖ до и после лечения в группах сравнения.

Figure 4. Sonology of the examined patients with breast cancer in comparison groups before and after treatment.

 

Произведена оценка эффективности проводимого лечения у всех пациентов. По данным РОЦ имени профессора Г.В. Бондаря, в контрольной группе полный ответ наблюдался у четырех (12,1%) пациентов, частичный ответ – у двадцати (60,6%) пациентов, стабилизации достигли восемь (24,2%) пациентов, прогрессии – один пациент (3,1%). В основной группе полный ответ наблюдался у четырех (12,9%) пациентов, частичный ответ – у двадцати одного (67,7%) пациента, стабилизации достигли шесть (19,4%) пациентов, прогрессии не наблюдалось.

Анализируя результаты лечения пациентов в СОКОД, можно определить следующее: полный ответ наблюдался у восьми (10,7%) пациентов, частичный ответ – у пятидесяти двух (69,3%) пациентов, стабилизации достигли тринадцать (17,3%) пациентов, прогрессии – два пациента (2,7%).

Дозозависимый режим был соблюден у всех пациентов с диагнозом РМЖ. Удлинение межкурсового промежутка было вынужденным у двух пациентов основной группы, у пяти пациентов контрольной группы и у девяти пациентов группы СОКОД. Одна пациентка основной группы была госпитализирована в связи с пароксизмом фибрилляций предсердий. У пяти пациенток контрольной группы, у одной пациентки основной группы и у шести пациенток СОКОД наблюдались неконтролируемые показатели артериального давления, в связи с чем была определена коррекция гипотензивной терапии с целью достижения целевых уровней АД. У трех (4,0%) пациентов СОКОД были выявлены симптомные умеренные дисфункции сердца, в связи с чем у этих пациентов была назначена коррекция сердечной недостаточности.

ВЫВОДЫ

1. Прерывистая нормобарическая гипоксия, развивающаяся при дыхании газовой гипоксической смесью, содержащей 10% кислорода и 90% азота, приводит к нормализации эколого-физиологических механизмов адаптации к факторам окружающей среды, лежащим в основе развития патологических состояний организма. ИНБГТ является клинически эффективным методом профилактики и лечения кардиотоксичности у 87,9% больных РМЖ IIA-ШC стадии. Выраженный положительный клинический эффект адаптации к интервальной нормобарической гипоксии и коррекция показателей функций сердечно-сосудистой системы достигнуты у 80% больных с диагнозом РМЖ при проведении гипокситерапии в дополнение к стандартному неоадъювантному лечению.
2. Курс гипоксической терапии приводит к достоверному улучшению основных показателей количества и качества здоровья.
3. При адаптации к интервальной нормобарической гипоксии у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы отмечается достоверное уменьшение количества неблагоприятных адаптационных реакций, в частности, нарушения сна у больных РМЖ с 41,2% до 29,0% (р<0,05) основной группы исследования со стандартной схемой лечения и дополнительным курсом ИНБГТ.
4. При суточном мониторировании артериального давления после курса гипоксической терапии отмечается уменьшение гипертонической нагрузки ниже 15,5% и сокращение продолжительности эпизодов подъема артериального давления в большей степени, чем после курса медикаментозной терапии.
5. Адаптация к прерывистой нормобарической гипоксии обладает защитным действием против слишком низкого падения артериального давления в ночное время. При повышенной вариабельности артериального давления наблюдается менее выраженный эффект гипоксической и медикаментозной терапии.
6. У больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы адаптация к нормобарической гипоксии приводит к нормализации ряда клинико-лабораторных показателей. После курса адаптации к интервальной нормобарической гипоксии у больных с ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью отмечаются сдвиги в системе гемостаза, отражающие уменьшение активности свертывающей системы крови и активацию фибринолиза. При анализе суммарной эффективности лечения между группами больных были получены статистически достоверные различия. Сравнивая контрольную и основную группу: χ²=5,4, р=0,03, группу СОКОД и основную группу: χ²=3,45, р=0,076.
7. Гипоксическая терапия достоверно влияет на уровень качества жизни больных. По всем показателям, отражающим качество жизни, традиционное лечение уступало комбинированной медикаментозной терапии с ИНБГТ.
8. Лечение с включением ИНБГТ оказалось более эффективным, поскольку оказывало позитивное влияние на физические, настроенческие и социальные факторы качества жизни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Профилактика уменьшения развития кардиотоксичности, связанной с лечением онкопатологий, может довольно успешно осуществляться при помощи ИНБГТ, обладающей комплексом патогенетически обоснованных корригирующих эффектов, способствующих снижению АД, системной артериальной вазодилатации, оптимизации органной макро- и микроциркуляции, улучшению диастолических характеристик левого желудочка сердца, эукинезации системной гемодинамики.

Гипокситерапия как компонент лечебной программы позволит оптимизировать количество рекомендуемой дозовой интенсивности, избежать редукции доз препаратов и увеличения интервалов между курсами.

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ	ADDITIONAL INFORMATION
Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.	Study funding. The study was the authors' initiative without external funding.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.	Conflict of Interest. The authors declare that there are no obvious or potential conflicts of interest associated with the content of this article.
Участие авторов. Г.К. Игнатенко – руководство сбором материала в Донецке, редактирование статьи. И.Е. Седаков – сбор и обработка материала в Донецке. О.В. Колычева, Н.Н. Бондаренко – написание статьи. А.Е. Орлов – руководство сбором материала в Самаре, редактирование статьи. О.И. Каганов – сбор и обработка материала в Самаре. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.	Contribution of individual authors. G.K. Ignatenko – supervision of material collection in Donetsk, article editing. I.E. Sedakov – material collection and processing in Donetsk. O.V. Kolycheva, N.N. Bondarenko – article writing. A.E. Orlov – supervision of material collection in Samara, article editing O.I. Kaganov – material collection and processing in Samara. The authors gave their final approval of the manuscript for submission, and agreed to be accountable for all aspects of the work, implying proper study and resolution of issues related to the accuracy or integrity of any part of the work.

About the authors

Grigorii A. Ignatenko

M. Gorkiy Donetsk State Medical University

Email: gai-1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3611-1186

A.M. of NAMSU, PhD, MD, Professor, Rector

Russian Federation, Donetsk

Igor E. Sedakov

M. Gorkiy Donetsk State Medical University; G.V. Bondar Republican Cancer Center

Email: kolycheva.olga@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0500-3940

PhD, MD, Professor of the G.V. Bondar Department of Oncology and Radiology; head physician

Russian Federation, Donetsk; Donetsk

Olga V. Kolycheva

M. Gorkiy Donetsk State Medical University; G.V. Bondar Republican Cancer Center

Author for correspondence.
Email: kolycheva.olga@googlemail.com
ORCID iD: 0009-0004-7372-9465

PhD, Associate professor of the G.V. Bondar Department of Oncology and Radiology; oncologist at the department of antitumor drug therapy №1

Russian Federation, Donetsk; Donetsk

Oleg I. Kaganov

Samara State Medical University; Samara Regional Clinical Oncology Center

Email: o.i.kaganov@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-4569-1031

PhD, MD, Professor, Head of the Department of Oncology; Deputy Chief Physician for Research

Cyprus, Samara; Samara

Andrei E. Orlov

Samara State Medical University; Samara Regional Clinical Oncology Center

Email: info@samaraonco.ru
ORCID iD: 0000-0003-3957-9526

PhD, Associate professor of the Department of Quality Management in Healthcare; head physician

Russian Federation, Samara; Samara

Nadezhda N. Bondarenko

M. Gorkiy Donetsk State Medical University

Email: kolycheva.olga@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7452-7006

PhD, MD, Professor, Head of the V.N. Kazakov Department of Physiology with the Laboratory of Theoretical and Applied Neurophysiology

Russian Federation, Donetsk

References

Supplementary files