Opportunity of early detection of hemorrhagic fever with renal syndrome

Mariуa V. Stulova; Стулова М. В.; Dmitrii Yu. Konstantinov; Константинов Д. Ю.; German V. Nedugov; Недугов Г. В.; Larisa L. Popova; Попова Л. Л.; Anna V. Lyubushkina; Любушкина А. В.; Aleksei P. Kudryashov; Кудряшов А. П.

doi:10.35693/2500-1388-2021-6-1-39-44

Opportunity of early detection of hemorrhagic fever with renal syndrome

Authors: Stulova M.V.¹, Konstantinov D.Y.¹, Nedugov G.V.¹, Popova L.L.¹, Lyubushkina A.V.¹, Kudryashov A.P.¹
Affiliations:
1. Samara State Medical University
Issue: Vol 6, No 1 (2021)
Pages: 39-44
Section: Infectious diseases
URL: https://innoscience.ru/2500-1388/article/view/64223
DOI: https://doi.org/10.35693/2500-1388-2021-6-1-39-44
ID: 64223

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Objectives – to develop a method of early differential diagnosis of the hemorrhagic fever with renal syndrome (in 3 days after the onset) from other infectious and non-infectious diseases on the basis of mathematical-statistical analysis of clinical, functional and instrumental data.

Material and methods. The study presented a complex clinical, functional and ultrasound examinations of 276 patients with various infectious and non-infectious diseases performed within 4 or 5 days from the onset of the disease.

Results. Based on the discriminant analysis of the obtained data, a discriminant model for early differential diagnosis of hemorrhagic fever with renal syndrome was developed.

Conclusion. The accuracy index of the differential diagnosis of HFRS using the developed discriminant model is 96%.

Keywords

hemorrhagic fever with renal syndrome, differential diagnosis, discriminant analysis

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) – зоонозная хантавирусная инфекция, характеризующаяся системным поражением микроциркуляторного русла, тромбогеморрагическим синдромом и преимущественным поражением почек. Клинические проявления ГЛПС включают лихорадку, интоксикацию, геморрагический синдром, острое повреждение почек, в тяжелых случаях – развитие острой почечной недостаточности. В клинической практике ГЛПС необходимо дифференцировать с лептоспирозом, острым гломерулонефритом, пиелонефритом, энтеровирусной инфекцией, прочими геморрагическими лихорадками, клещевым энцефалитом, сепсисом, пневмонией. В связи со схожестью ряда клинико-лабораторных синдромов ГЛПС с перечисленными заболеваниями, а также патоморфозом ГЛПС на современном этапе, клинико-лабораторная диагностика ГЛПС характеризуется значительными трудностями, осуществляется в поздние сроки (спустя 6 суток от начала заболевания) и сопровождается большим количеством диагностических ошибок [1–4].

Поскольку от своевременно правильно поставленного диагноза на догоспитальном этапе зависит дальнейшая судьба больного, весьма актуальным является поиск методов ранней дифференциальной диагностики ГЛПС.

Несмотря на то что «золотым стандартом» диагностики ГЛПС являются методы серологического выявления антител к хантавирусам в крови больного, данный подход не может считаться удовлетворительным в целях ранней дифференциальной диагностики ГЛПС. Это объясняется тем, что серологические методы имеют существенное диагностическое значение только при условии их многократного применения с регистрацией нарастания титра антител к хантавирусам в динамике, т.к. на догоспитальном этапе течения ГЛПС указанные антитела могут отсутствовать [5]. В отличие от крови, выявление антител к хантавирусам в моче больного в любой концентрации свидетельствует о манифестной инфекции ГЛПС [6]. Это позволяет осуществлять дифференциальную диагностику ГЛПС путем однократного определения в образце свежесобранной мочи больного антигена хантавируса с помощью твердофазного иммуноферментного анализа и антител к нему с помощью непрямого метода флюоресцирующих антител [7].

Однако указанный метод также делает возможной диагностику ГЛПС лишь на 5–13 сутки от начала заболевания. В этой связи другие исследователи не оставляли попыток разработки иных методов ранней дифдиагностики ГЛПС, в результате которых, например, была создана методика дифференциальной диагностики ГЛПС на догоспитальном этапе с помощью цитологического исследования мазка крови больного [8].

Тем не менее проблема ранней дифференциальной диагностики ГЛПС окончательно еще не решена. Известные методы ранней дифференциальной диагностики ГЛПС характеризуются невысокой точностью, а также ограниченным перечнем дифференцируемых заболеваний. Кроме того, для успешного решения задачи своевременной и точной диагностики ГЛПС и иных инфекционных заболеваний в инфектологии целесообразным считается использование математико-статистических методов, применение которых позволяет создавать вероятностные дифференциально-диагностические и прогностические алгоритмы [9].

ЦЕЛЬ

Разработать на основе математико-статистического анализа клинико-функциональных и инструментальных данных метод ранней (уже через 3-е суток от начала заболевания) дифференциальной диагностики ГЛПС от других инфекционных и неинфекционных заболеваний.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Материалом настоящего исследования явились результаты комплексного обследования 276 пациентов с ГЛПС и иными инфекционными и неинфекционными заболеваниями, находившихся на лечении в клинике инфекционных болезней Самарского государственного медицинского университета. Количественная характеристика имевшихся у пациентов заболеваний приведена в таблице 1. Каждый пациент поступал в клинику в период 4–5 суток от начала заболевания.

Таблица 1. Заболевания у обследованных пациентов

Table 1. Diseases in the examined patients

Заболевание	Форма/течение заболевания			Всего
Заболевание	Легкая	Средняя	Тяжелая
ГЛПС	10	59	26	95
Грипп	0	32	8	40
Лептоспироз	0	18	7	25
Клещевой энцефалит	15			15
Пиелонефрит	6	24	5	35
Сепсис	25			25
Пневмония	0	14	10	24
Гломерулонефрит	17			17
Итого	73	147	56	276

В ходе исследования регистрировали полученные на 4–5 сутки от начала заболевания результаты клинического (40 количественных и ранговых показателей, включая жалобы пациента) и ультразвукового (4 количественных показателя) обследования пациента. Группа из 10 клинических показателей (температура тела на момент поступления, количество эпизодов рвоты, выраженность диареи, суточный диурез, комплекс показателей гемодинамики и дыхания), а также все 4 ультразвуковых размерных показателя печени и селезенки имели количественный характер. Для каждого из 30 оставшихся показателей (острое начало, выраженность озноба, сухость во рту, жажда, нарушение зрения, тошнота, икота, кашель, слабость, снижение аппетита, головная боль, головокружение, боль в пояснице, метеоризм, изменение цвета мочи, потливость, бессонница, запор, боль в глазных яблоках, энантема, экзантема, инъекция сосудов склер, абдоминальная боль, гиперемия лица и зева, хрипы в легких, симптом Пастернацкого, менингеальный синдром, пастозность лица, отеки на ногах) неколичественного характера была разработана объективная ранговая шкала, отражающая выраженность показателя. Всего у каждого пациента на 4–5 сутки болезни было зарегистрировано 44 показателя, предназначенных для дискриминатного анализа. Выбывших из-под наблюдения или пациентов с неустановленным в итоге заболеванием в проведенном исследовании не было.

Наличие ГЛПС подтверждали реакцией непрямой иммунофлуоресценции при использовании метода флуоресцирующих антител. Исследование проводили с помощью парных сывороток. Диагностическим считали нарастание титра антител в 4 и более раз.

Полученные данные комплексного обследования 276 пациентов подвергали линейному дискриминантному анализу, используя пошаговый алгоритм с исключением. Целью дискриминатного анализа являлось построение классифицирующих функций, позволяющих по оптимальному набору дискриминирующих переменных отнести каждое новое наблюдение к одному из классов, отражающих либо наличие у пациента ГЛПС, либо отсутствие у него ГЛПС и наличие какого-либо иного инфекционного или неинфекционного заболевания.

В соответствии с указанным алгоритмом на первом этапе анализа все регистрировавшиеся в рамках настоящего исследования клинико-функциональные и инструментальные показатели были включены в дискриминантную модель, а затем на каждом шаге устранялись те из них, которые вносили малый вклад в задачу дифференциальной диагностики ГЛПС. В качестве определяющего фактора для исключения переменных из модели использовали значения их F-статистик. В частности, переменные подлежали исключению из состава модели при F < 10,00.

Тестирование точности итоговой дискриминантной модели ранней дифференциальной диагностики ГЛПС осуществляли по той же выборке из 276 пациентов путем определения таких базовых показателей значимости диагностических методов, как чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного (ПЦПР) и отрицательного (ПЦОР) результатов диагностики и индекса точности. Определяли также и двусторонние интервальные оценки указанных параметров.

Дискриминантный анализ и иные использовавшиеся виды математико-статистической обработки данных выполняли с использованием приложений Microsoft Excel пакета Office 2016 и Statistica (StatSoft) версии 7.0. Созданную дискриминантную модель реализовывали в формате программы для ЭВМ. Код программы составляли на языке программирования С# с использованием приложения Microsoft Visual Studio 2019.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На исходном этапе анализировали потенциальную диагностическую значимость 44 клинико-функциональных и инструментальных показателей. Из них в состав дискриминантной модели ранней дифференциальной диагностики ГЛПС вошли показатель суточного диуреза и ультразвуковые размерные показатели печени и селезенки: вертикальный косой размер (ВКР) правой доли печени, краниокаудальный размер (ККР) левой доли печени и площадь селезенки.

Разработанная на основе указанных показателей дискриминантная модель содержала следующие функции классификации:

$F_{1} = 0, 0378 x_{1} + 2, 4513 x_{2} - 0, 6687 x_{3} + 0, 0449 x_{4} - 187, 981$

где F₁ и F₂ – значения функций классификации соответственно отсутствия и наличия ГЛПС у пациента; х₁ – суточный диурез, мл; х₂ – ВКР правой доли печени, мм; х₃ – ККР левой доли печени, мм; х₄ – площадь селезенки, см².

Полученные значения функций классификации позволяют вычислять вероятности отсутствия и наличия ГЛПС у пациента по формуле

$P_{1} = \frac{e^{F_{1}}}{e^{F_{1}} + e^{F_{2}}} = 1 - P_{2} = \frac{e^{F_{2}}}{e^{F_{1}} + e^{F_{2}}} = 1 - P_{1}$

где Р₁ и Р₂ – вероятности соответственно отсутствия и наличия ГЛПС. Разработанная дискриминантная модель в целом являлась статистически значимой (F = 224,63, p < 0,00001). Остальные оценки качества полученной дискриминантной модели приведены в таблице 2.

Таблица 2. Характеристики переменных дискриминантной функции дифференциальной диагностики ГЛПС

Table 2. Characteristics of variables of the discriminant function of differential diagnostics of HFRS

Диагноз	ГЛПС		Всего
Диагноз	имелась	не имелась
ГЛПС	94	7	101
Иное заболевание	1	174	175
Итого	95	181	276

Полученные данные позволяют осуществлять раннюю дифференциальную диагностику ГЛПС. Для этого необходимо оценить у пациента с подозрением на ГЛПС комплекс из 4 указанных показателей и решить классифицирующие функции, подставив в них полученные значения. Затем нужно сравнить полученные значения. По результатам сравнения делается вывод об отсутствии или наличии ГЛПС у пациента. В частности, результат F₁ > F₂ свидетельствует об отсутствии ГЛПС у пациента и наличии у него иного заболевания. Результат сравнения F₁ < F₂ указывает на наличие ГЛПС у пациента. При необходимости можно вычислить вероятность сделанного вывода путем вычисления отношения экспоненты большей классифицирующей функции к сумме экспонент обеих классифицирующих функций по вышеприведенной формуле.

Практическое использование разработанного метода ранней дифференциальной диагностики ГЛПС целесообразно показать на следующих клинических примерах.

Пример 1. У пациента с синдромом лихорадки на 4-е сутки от начала заболевания определены следующие значения суточного диуреза и ультразвуковых показателей печени и селезенки: суточный диурез – 500 мл; ВКР правой доли печени – 165 мм; ККР левой доли печени – 105 мм; площадь селезенки – 38 см².

Получаем следующие значения классифицирующих функций:

$F_{1} = 0, 0378 \cdot 500 + 2, 4513 \cdot 165 - 0, 6687 \cdot 105 + 0, 0449 \cdot 38 - 187, 981 = 166, 8762$

$F_{2} = 0, 0308 \cdot 500 + 2, 1792 \cdot 165 - 0, 3094 \cdot 0, 3791 \cdot 38 - 154, 777 = 173, 2982$

Поскольку F₁ < F₂ , то делается вывод о наличии ГЛПС у данного пациента. Вероятность указанного вывода равна

$P_{2} = \frac{e^{173, 2982}}{e^{166, 8762} + e^{173, 2982}} = 0, 998$

В последующем у данного пациента на основании комплексного клинико-лабораторного исследования была диагностирована среднетяжелая форма ГЛПС.

Пример 2. У пациента с синдромом лихорадки на 5-е сутки от начала заболевания определены следующие значения суточного диуреза и ультразвуковых показателей печени и селезенки: суточный диурез – 300 мл; ВКР правой доли печени – 165 мм; ККР левой доли печени – 105 мм; площадь селезенки – 60 см².

Значения классифицирующих функций равны:

$F_{1} = 0, 0378 \cdot 300 + 2, 4516 \cdot 165 - 0, 6687 \cdot 105 + 0, 0449 \cdot 60 - 187, 981 = 160, 304 F_{2} = 0, 0308 \cdot 300 + 2, 192 \cdot 165 - 0, 3094 \cdot 105 - 0, 3791 \cdot 60 - 154, 777 = 158, 798$

Поскольку F₁ > F₂ , то делается вывод об отсутствии ГЛПС у данного пациента и наличии у него иного заболевания с вероятностью

$P_{2} = \frac{e^{160, 304}}{e^{158, 798} + e^{160, 304}} = 0, 818$

В последующем у данного пациента на основании комплексного клинико-лабораторного исследования был диагностирован лептоспироз.

Результаты тестирования точности разработанной дискриминантной модели ранней дифференциальной диагностики ГЛПС указаны в таблице 3.

Таблица 3. Результаты тестирования точности ранней дифференциальной диагностики ГЛПС

Table 3. Results of testing the accuracy of early differential diagnosis of HFRS

Дискриминирующая переменная	Wilks' ë	Partial ë	F	p	Толерантность
Суточный диурез	0,329	0,704	114,179	1,801·10^-22	0,720
ВКР правой доли печени	0,289	0,803	66,640	1,239·10^-14	0,381
ККР левой доли печени	0,415	0,559	213,978	0	0,282
Площадь селезенки	0,313	0,740	95,367	1,697·10^-19	0,394

Полученные данные были использованы для определения таких базовых параметров диагностической значимости разработанной дискриминантной модели, как ее чувствительность, специфичность, ПЦПР и ПЦОР, индекс точности. Итоговые точечные и двусторонние 95% интервальные оценки указанных показателей приведены в таблице 4.

Таблица 4. Точечные и 95% двусторонние интервальные оценки диагностической значимости дискриминантной модели ранней дифференциальной диагностики ГЛПС

Table 4. Point estimates and 95% two-sided confidence intervals of the diagnostic significance of the discriminant model of early differential diagnosis of HFRS

Оценки	Точечные	95% интервальные
Чувствительность	0,989	0,943	1,000
Специфичность	0,961	0,922	0,984
ПЦПР	0,931	0,862	0,972
ПЦОР	0,994	0,959	0,999
Индекс точности	0,971	0,944	0,987

Для удобства практического использования разработанная дискриминантная модель ранней дифференциальной диагностики ГЛПС была реализована в формате программы для ЭВМ (рисунки 1, 2).

Рисунок 1. Стартовое окно программы «Калькулятор ранней дифференциальной диагностики ГЛПС» с введенными в текстовые поля данными из примера 1.

Figure 1. Starting window of the program "Calculator for early differential diagnosis of HFRS" with data entered in the text fields from example 1.

Рисунок 2. Окно калькулятора с количественным вероятностным выводом о наличии ГЛПС у пациента с показателями из примера 1.

Figure 2. Calculator window with a quantitative probabilistic conclusion about the presence of HFRS in a patient with indicators from example 1.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Итоговый результат дискриминантного анализа не является случайным. Видимо, вхождение показателя суточного диуреза и размерных характеристик печени и селезенки в диагностическую модель объясняется их количественным характером, более полно отражающим выраженность любого симптома по сравнению с его ранговым аналогом. Кроме того, известным является факт вовлечения печени в патологический процесс в остром периоде ГЛПС, сопровождающийся ее увеличением при сохранении исходных показателей селезенки. Следует полагать, что указанное обстоятельство позволяет дифференцировать изолированное увеличение печени при ГЛПС от гепатоспленомегалии или, наоборот, отсутствия существенных изменений размерных характеристик печени и селезенки при иных дифференцируемых заболеваниях [10].

В целом предлагаемый метод по сравнению с иными альтернативными диагностическими технологиями, не являющимися «золотым стандартом», обладает наилучшими характеристиками точности и своевременности дифференциальной диагностики ГЛПС, что подтверждается наличием соответствующего патента на изобретение (2683955 С1 RU). Индекс точности метода составляет 94–99%, что в сочетании с его простотой, возможностью формулирования вероятностных выводов в количественной форме и наличием программной реализации позволяет рекомендовать его для практического применения в клинической практике для ранней дифференциальной диагностики ГЛПС от иных инфекционных и неинфекционных заболеваний.

ВЫВОДЫ

Разработанная дискриминантная модель позволяет путем определения 4 объективных количественных показателей (суточный диурез, ВКР правой доли печени, ККР левой доли печени, площадь селезенки) осуществлять раннюю (через 3 суток от начала болезни) дифференциальную диагностику ГЛПС от других инфекционных и неинфекционных заболеваний.
Индекс точности дифференциальной диагностики ГЛПС с помощью разработанной дискриминантной модели составляет 97%. При этом чувствительность, специфичность и ПЦПР метода составляют соответственно 99, 96 и 93%.
Предложенную дискриминантную модель, в т.ч. и в формате разработанной программы для ЭВМ, целесообразно использовать в клинической практике для ранней дифференциальной диагностики ГЛПС от иных инфекционных и неинфекционных заболеваний.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.