THE RELATIONSHIP BETWEEN THE LEVEL OF NT-PROBNP AND INDICATORS OF CLINICAL AND METABOLIC STATUS IN COMORBID ELDERLY PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Сахарный диабет 2 типа (СД2) – социально-значимое заболевание, существенно повышающее риски сердечно-сосудистых осложнений с неизбежным клиническим исходом в хроническую сердечную недостаточность (ХСН) [1]. У многих пациентов с СД2 ХСН может проявляться как первое сердечно-сосудистое событие [2], даже клинические проявления преддиабета по сравнению с нормогликемией повышают риск развития ХСН на 9-58% выше [3], а также риск сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин [4].

Обострившаяся в первые десятилетия XXI века проблема глобального постарения человеческой популяции приводит к значимому увеличению бремени сердечно-сосудистых болезней, в том числе и у пациентов с СД. По данным литературных источников, подтвержденная ХСН клинически выраженных стадий имеется у 10-30% пациентов с СД2 и особенно часто она регистрируется в возрасте более 70 лет [5]. В то же время, согласно результатам актуальных эпидемиологических исследований, распространенность нераспознанной ХСН (в том числе предстадии ХСН) у пациентов с СД2 также может быть значительной [5] аналогично ситуации с большой долей недиагностированных нарушений углеводного обмена (НТГ, преддиабет, СД2) в общей популяции [6].

В этой связи в совместном экспертном заключении американского общества сердечной недостаточности, европейского общества кардиологов, японского общества сердечной недостаточности СД2 был признан основным фактором риска возникновения ХСН, а лица с СД2 рекомендовано рассматривать как пациентов, предположительно имеющих ХСН стадии А (по классификации ACC/AHA Guidelines) [7]. Недостаточное и несвоевременное выявление случаев ХСН в общей популяции было подтверждено результатами метаанализа скринингового исследования, выполненного в Нидерландах, в котором было продемонстрировано, что объективные эхоКГ признаки ХСН имели до 4,2% взрослого населения, что значимо превышало показатель официального регистра, где показатель составил 1-2%. В выводах статьи авторы отметили, что диагностика ХСН является сложной задачей, в особенности в условиях отсутствия инструментов эффективного скрининга в учреждениях первичной медицинской помощи [8]. Высокая социальная и прикладная значимость проблемы диагностики бессимптомного течения ХСН на начальных стадиях подтверждена эпидемиологическими данными, согласно которым общая выживаемость пациентов через 10 лет после выявления ХСН составляет 24,5% [9].

Профилактика кардиоваскулярных рисков и смертности выступает одним из приоритетных компонентов стратегии управления СД2 в пожилом возрасте. что требует поиска и изучения методов ранней диагностики подтверждения или исключения ХСН. Исследования клинической значимости определения концентрации натрийуретических пептидов, в том числе Nt-proBNP, для скрининга ХСН подтвердили, что данная методика позволяет достаточно надёжно исключать диагноз ХСН у пациентов [10] и имеет высокую экономическую целесообразность для общественного здравоохранения [11]. С высоким уровнем убедительности доказательств было установлено, что превышение порогового значения Nt-proBNP является показанием для дальнейшей углубленной диагностики, подтверждения наличия, установления формы и выраженности ХСН [12].

Основное предназначение любой скрининговой методики заключается в ответе на простой вопрос: какое пороговое значение биомаркера позволяет с высокой достоверностью установить или исключить тот или иной диагноз? Как показывает мировая практика, для решения подобных задач целесообразно применение более доступных и простых качественных и полуколичественных тестов [13]. При этом целенаправленный поиск информации об исследованиях, содержащих доказательную базу о взаимосвязи уровня НУП с параметрами клинико-метаболического статуса коморбидных пациентов с СД2, для которых характерна крайне высокая угроза развития ХСН, результатов не дал. Можно выделить два ключевых фактора, которые затрудняют определение пороговых значений Nt-proBNP при СД: (1) специфический фенотип ХСН с сохраненной фракцией выброса и преобладанием рестриктивного характера поражения миокарда; (2) наличие у пациента многочисленных коморбидных факторов и состояний, способных оказывать значимое влияние на концентрацию Nt-proBNP: ожирения, диабетической нефропатии, возраста. Перечисленные обстоятельства подчеркивают высокую актуальность комплексного анализа клинических и инструментальных параметров ХСН при СД2 в пожилом возрасте во взаимосвязи с лабораторным биомаркером Nt-proBNP, а также в перспективе уточнение пороговых значений показателя для данной когорты пациентов с учетом клинической специфики.

Цель: определение специфических особенностей применения иммунохроматографической полуколичественной методики оценки Nt-proBNP для диагностики ХСН у коморбидных пожилых пациентов с СД 2 типа во взаимосвязи с показателями клинико-метаболического статуса.

Выделены следующие задачи:

1. выполнить оценку концентрации Nt-proBNP в сыворотке крови коморбидных пожилых пациентов с СД2 полуколичественным методом и оценить потребность верификации диагноза ХСН в данной группе;
2. сопоставить результаты оценки уровня Nt-proBNP коморбидных пожилых пациентов с СД 2 типа с диагнозом ХСН, выставленным на предшествующих этапах амбулаторного мониторинга, определить отрицательное прогностическое значение метода;
3. выполнить анализ взаимосвязей между уровнем Nt-proBNP и эпидемиологическими, анамнестическими, лабораторно-инструментальными показателями коморбидных пожилых пациентов с СД2, оценить их значимость по следующим позициям:

а) по распространенности микро- и макрососудистых осложнений (нефропатия, ретинопатия, полинейропатия нижних конечностей, ИБС, стенокардия, ОИМ и ОНМК в анамнезе, ХСН, диагностированная кардиологом) и коморбидной патологии (ожирение, АГ, дислипидемия);

б) по лабораторным показателям терапевтического контроля СД и достижению целевых значений гликемического (HbA1c, гликемия и ее вариабельность), липидемического (ХС, ЛПНП) и гемодинамического (САД, ДАД) контроля;

в) по традиционным инструментальным показателям ЭхоКГ (КДР лж, КСР лж, ТЗС лж, ТМЖП д, ИММ_ЛЖ, ЛП, фракция выброса, Е/А).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования. Cross-sectional survey – одномоментное наблюдательное сравнительное клиническое исследование в популяционной выборке коморбидных пожилых пациентов с СД2.

2.2. Клиническая база исследования. Исследование выполнено кафедрой эндокринологии и гериатрии ФГБОУ ВО СамГМУ на базе отделений эндокринологии ГБУЗ СОКБ им. В. Д. Середавина.

2.3. Характеристика группы участников. Соответственно задачам исследования, случайным образом набрана выборка участников, состоящая из коморбидных пожилых пациентов с подтвержденным диагнозом СД2 (n=50), госпитализированных в отделение эндокринологии в плановом порядке с целью коррекции лечения.

Критерии включения: пациенты с СД2 в возрасте от 60 до 74,9 лет, имеющие подтвержденные сопутствующие заболевания (АГ, ИБС, ожирение), уровень СКФ в диапазоне от 30 до 120 мл/мин/1,73м².

Критерии исключения: острые осложнения СД и обострение коморбидных заболеваний на момент госпитализации, острые сосудистые события в течение предшествующих 3 месяцев, наличие объективных признаков выраженного кардиального застоя (2 стадия по классификации экспертов Российского кардиологического общества 2023 г. [14]), ХБП 4 ст. и выше, сопутствующая системная патология, оказывающая значимое влияние на функцию сердца и почек (анемия с концентрацией гемоглобина менее 90 г/л, подагра, злокачественные новообразования), деменция, ограничение функциональной способности к самообслуживанию, отсутствие информированного согласия.

Формирование выборки исследования и определение соответствия участников критериям отбора осуществлялись в том числе на основе медицинских данных предшествующих этапов диспансерного наблюдения, то есть в период до официального принятия новой классификации ХСН. В силу этих обстоятельств для определения стадии ХСН консультанты использовали старую классификацию Стражеско-Василенко.

Клиническая характеристика генеральной выборки участников исследования представлена в таб. 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика генеральной выборки

Участники, n	50
Пол (м/ж), n (%)	13/37 (26,0/74,0)
Средний возраст, лет	65,64±4,01
"Стаж" СД, лет	14,52±8,12
ИМТ, кг/м2	34,07±5,99
HbA1c, %	8,93±2,58
Креатинин, мкмоль/л	94,21±39,97	84,25 [73, 85; 107, 66]
СКФ CKD-EPI (мл/мин/1,73 м2)	65,42±19,15

Данные представлены средним значением, стандартным отклонением (M±SD),

медианой, квартилями [25 процентиль; 75 процентиль] (Me [Q₁; Q₃])

2.3. Лабораторно-инструментальное обследование охватывало классические показатели диспансерного мониторинга пациентов с СЛ, а также включало в себя методики углубленного анализа объективных параметров ХСН:

1) определение концентрации N-терминального мозгового натрийуретического пептида (Nt-proBNP) с применением отечественного полуколичественного иммунохроматографического метода (ООО НПО «БиоТест», Новосибирск); данный тест ранее продемонстрировал высокое диагностическое значение в сравнении с количественной оценкой Nt-proBNP с помощью иммунохимического анализатора в исследовании МЕЧТА [15]), позволяющим выделить пять диапазонов значений: 0-124 пг/мл; 125-449 пг/мл; 450-899 пг/мл; 900-1799 пг/мл; ≥1800 пг/мл;

2) оценку диастолической дисфункции (ДД) и структурно-функциональных нарушений миокарда методом трансторакальной эхокардиографии без контрастирования с использованием ультразвукового сканера Vivid E9.

2.4. Сбор первичного клинического материала. Для сбора первичных данных использована программа для ЭВМ «Автоматизированное рабочее место врача-эндокринолога АРМЭ 2.0», которая обеспечивает их систематизацию и сохранение на цифровом носителе непосредственно в процессе амбулаторного приема. Матрица формализованного протокола консультации АРМЭ 2.0 охватывает 97 анамнестических, клинических и лабораторных показателей пациента с СД, входящих в стандарт диспансерного наблюдения; интегрированные и внешние модули системы поддержки принятия врачебных решений (СППВР) обеспечивают определение расчетных переменных (ИМТ, СКФ по формуле CKD-EPI, стадии ожирения и ХБП, диагноза дислипидемии, группы риска АГ, целевых значений HbA1c, АД, ЛПНП, риска SCORE2 и др.).

2.5. Статистический анализ данных. Выгрузку первичного материала из базы данных АРМЭ СД в файл Microsoft Excel осуществляли с применением инструментов автоматизации по сформированному и сохраненному сценарию запроса. Для статистического анализа и математического моделирования использовали специализированное программное обеспечение: SPSS 26.0 (IBM Corporation, Armonk, New York, USA). Номинальные признаки кодировали числами с присвоением соответствующих меток. Значения текстовых полей медикаментозной терапии валидировали по номинальной шкале с разделением по классам препаратов.

Проверку нормальности распределения для количественных признаков выполняли графоаналитическим методом с использованием визуального анализа гистограмм распределения и критериев Шапиро-Уилка. При наличии значительных отклонений от нормальности применяли непараметрические методы анализа. Описательную статистику для количественных признаков оценивали средним и среднеквадратическим отклонением (M±SD) либо в случае больших отклонений от нормальности, медианой и квартилями [Me (Q1; Q3)]. Номинальные признаки описывали числом наблюдений и процентом от размера группы.

Для сравнения количественных признаков в группах применяли критерии Манна-Уитни, Стьюдента. Частоты номинальных признаков сравнивали посредством вычисления критерия Хи-квадрат (χ²) Пирсона и двустороннего точного критерия Фишера. Тесноту взаимосвязей показателей оценивали с использованием ранговых корреляций Спирмена для количественных признаков и корреляции Кендалла (tau) для пар признаков в порядковой и количественной шкале. Результаты считали значимыми при р<0,05 для всех видов статистического анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Структура сопутствующей патологии и сосудистых осложнений у пожилых пациентов с СД2 представлена в таб. 2.

Таблица 2

Распространенность осложнений СД и коморбидной патологии в генеральной выборке

Клинический параметр	n	% в группе
ХБП 3а-б (СКФ ˂ 60(мл/мин/1,73 м2)	20	40,0
Ретинопатия	15	30,0
Полинейропатия ног	42	84,0
Стенокардия стабильная	20	40,0
ОИМ в анамнезе	4	8,0
ОНМК в анамнезе	9	18,0
ХОЗНК	4	8,0
Подтвержденная ХСН	12	24,0
АГ	45	90,0
Ожирение	37	74,0
Дислипидемия	36	72,0

Данные представлены абсолютным числом пациентов,

относительной долей в группе

Среди микрососудистых осложнений СД обращает на себя внимание высокая распространенность ХБП со снижением фильтрационной функции менее 60 мл/мин/1,73 м², достигающая 40%, и полинейропатии нижних конечностей (84%). Частота хронических форм ИБС составила от 8% до 40%. Диагноз ХСН участников исследования был установлен и верифицирован амбулаторными кардиологами на предшествующих этапах амбулаторного наблюдения. Учитывая профильный характер отделения и декомпенсированное течение СД у большинства пациентов, оценка степени функциональных нарушений миокарда проводилась по стандартным параметрам эхоКГ без использования нагрузочных функциональных проб. Распространенность ХСН по данным анамнеза составила 24%.

Сопутствующие коморбидные заболевания имелись у всех участников выборки: распространенность АГ приближалась к 100%, ИМТ превышал пороговый уровень диагностики ожирения в 74% наблюдений, дислипидемия выявлена в 72% случаев.

Количественные показатели терапевтического контроля коморбидных пожилых пациентов с СД2 представлены в таб. 3.

Таблица 3

Показатели терапевтического контроля СД в генеральной выборке

Клинический параметр	M±SD
HbA1c, %	9,47±2,92
delta HbA1c = HbA1c-ЦУ, %	1,48±2,59
Гликемия на приеме, ммоль/л	8,49±3,53
Самоконтроль гликемии, min, ммоль/л	7,31±2,51
Самоконтроль гликемии, max ммоль/л	15,54±3,80
Вариабельность гликемии, ммоль/л	8,23±4,06
ХС_ммоль/л	5,00±1,27
ЛПНП_ммоль/л	2,82±1,01
delta ЛПНП = ЛПНП-ЦУ, %	1,41±0,96
САД_офис	131,60±6,50
ДАД_офис	78,48±12,99

Средние значения HbA1c (9,47±2,92%), разницы между его целевым и реальным значениями (delta HbA1c 1,48±2,59%), гликемии на приеме (8,49±3,53 ммоль/л), а также ее высокая вариабельность при самоконтроле (8,23±4,06 ммоль/л) свидетельствуют о неудовлетворительном контроле гликемического статуса пациентов с СД2. Один из важнейших параметров липидемического профиля, ЛПНП, также не укладывается в пределы целевого диапазона, его среднее значение составляет 2,82±1,01 ммоль/л и на 1,41±0,96 ммоль/л отличается от целевого. Согласно действующими рекомендациям, целевой уровень САД составляет 120-130 мм рт.ст. и при оценке его среднего уровня создается впечатление, что его среднее значение (131,60±6,50 мм рт.ст.) приближено к целевому. Однако при анализе качественного признака соответствия САД целевому диапазону можно констатировать менее благоприятную картину (см. таб. 4).

Таблица 4

Частота достижения целевых уровней терапевтического контроля

 у пожилых пациентов с СД

Клинический параметр	n	% в группе
Гликемический контроль (HbA1c ˂7,5%)	17	34,0
Липидемический контроль (ЛПНП ˂1,4 ммоль/л)	3	6,0
САД ˂ 130 мм рт.ст.	7	14,0
ДАД ˂ 80 мм рт.ст.	41	82,0
По всем позициям (HbA1c, ЛПНП, АД)	0	0,0

Данные представлены абсолютным числом пациентов,

относительной долей в группе

Представленные данные свидетельствуют о том, что цели гликемического контроля были формально достигнуты у 34% обследованных пожилых пациентов с СД2, липидемического у 6%, САД у 14%, при этом ДАД соответствует целевому у большинства участников (82%). Таким образом, локализованы две наиболее серьезные проблемы эффективной компенсации СД в пожилом возрасте: достижение параметров целевого САД и ЛПНП.

Анализ препаратов, использованных для контроля углеводного обмена в группе пожилых пациентов с СД2, представлен в таб. 5.

Таблица 5.

Структура гипогликемической терапии пожилых пациентов с СД2

Препараты	n (%)	% в группе
Инсулинотерапия	40	80,0
Сульфонилмочевина	18	36,0
Бигуаниды	29	58,0
иДПП-4	6	12,0
Глифлозины	27	54,0
Монотерапия	7	14,0
Два таблетированных препарата	21	42,0
Три и более таблетированных препарата	10	20,0

Данные представлены абсолютным числом пациентов,

относительной долей в группе

Подавляющее большинство госпитализированных пожилых пациентов с СД2 получали инсулинотерапию (80%), среди таблетированных препаратов первое место занимали бигуаниды (58%), на втором – ингибиторы НГЛТ-2 (54%), чаще всего пациенты получали два лекарственных средства (в 42% случаев). Анализ таблицы свидетельствует о том, что достаточно часто использовались глюкозонезависимые стимуляторы секреции инсулина и нерациональные схемы лекарственной терапии.

Частота распределения участников выборки по группам диапазонов Nt-proBNP, определенным полуколичественным способом, представлена в таб. 6.

Таблица 6

Структура распределения пожилых пациентов с СД2

по диапазонам Nt-proBNP

Nt-proBNP	диапазон	n	% в выборке
0-124 пг/мл	1	12	24,0
125-449 пг/мл	2	7	14,0
450-899 пг/мл	3	16	32,0
900-1799 пг/мл	4	10	20,0
≥1800 пг/мл	5	5	10,0

Данные представлены абсолютным числом пациентов,

относительной долей в группе

Большинство коморбидных пожилых пациентов с СД2 принадлежат к третьему диапазону со значением Nt-proBNP от 450 до 899 пг/мл, что согласно актуальным клиническим рекомендациям [12] можно рассматривать как необходимость дальнейшего углубленного дообследования ХСН.

Гистограмма распределения участников выборки по диапазонам Nt-proBNP представлена на рис. 1.

Рисунок 1

Гистограмма распределения выборки по диапазонам Nt-proBNP

 

Учитывая ограничения полуколичественного метода определения Nt-proBNP, для оценки взаимосвязей с клинико-метаболическими показателями выборка была разделена на группы с пороговым значением 450 пг/мл; выделены группа А (Nt-proBNP ˂ 450 пг/мл, n=19) и группа Б (Nt-proBNP ≥ 450 пг/мл, n=31).

Гистограмма распределения участников выборки по выделенным группам Nt-proBNP в зависимости от диагноза ХСН, поставленного по данным анамнеза, представлена на рис. 2.

Рисунок 2

Гистограмма распределения групп NT-proBNP с пороговым значением 450 пг/мл по ранее установленным стадиям ХСН

 

 

Предварительный анализ данной гистограммы позволяет выдвинуть следующее предположение: полуколичественный иммунохроматографический метод определения Nt-proBNP демонстрирует высокую чувствительность, в особенности на субклиническом этапе развития ХСН (у 22 участников (44%), не имеющих диагноза ХСН в анамнезе, выявлено значение Nt-proBNP ≥ 450 пг/мл), что может свидетельствовать о недостаточной выявляемости начальных проявлений ХСН у пожилых пациентов с СД2.

Если же построить диаграмму частот, взяв за пороговое значение 125 пг/мл, стандартную отрезную точку скрининга ХСН для общей популяции (см. рис. 3), то полученные результаты ярко демонстрируют, что более половины участников исследования (72%), не имеющих подтвержденного диагноза ХСН по данным предшествующих этапов диспансерного наблюдения, нуждаются в углубленной диагностике [12].

Рисунок 3

Гистограмма распределения групп NT-proBNP с пороговым значением 125 пг/мл по ранее установленным стадиям ХСН

 

Более точную оценку тесноты взаимосвязей выделенных групп Nt-proBNP с ранее установленными стадиями ХСН позволяет анализ таблиц сопряженности (см. таб. 7).

Таблица 7

Частота ранее установленных стадий ХСН в группах Nt-proBNP

	Nt-proBNP ˂ 450 пг/мл, n=19		Nt-proBNP ≥ 450 пг/мл, n=31		р
	n	%	n	%
нет Ds ХСН	14	73,7%	24	77,4%	1,000
ХСН 1 ст.	5	26,3%	2	6,5%	0,089
ХСН 2а ст.	0	0,0%	5	16,1%	0,142

р – значимость различий между группами: по точному критерию Фишера

Общий χ² Пирсона для таблицы сопряженности в целом составил χ²=6,4; р=0,041, что позволяет сделать заключение о значимой ассоциации между группой Nt-proBNP и клинической стадией ХСН. Число пациентов с ХСН 2а составило всего 5 человек, при этом все они принадлежали к группе повышенного значения Nt-proBNP. При оценке парных таблиц сопряженности в соответствие со строгими правилами медстатистики был использован точный критерий Фишера, однако, если применить χ² Пирсона в форме максимального правдоподобия, его значение составило р=0,024, то выявлена тенденция к более высокой частоте ХСН 2а стадии у пациентов с уровнем Nt-proBNP ≥ 450 пг/мл.

С целью уточнения взаимосвязей групп, выделенных по категории Nt-proBNP, с осложнениями СД и коморбидной патологией, выполнен анализ парных таблиц сопряженности по номинальным признакам, результаты которого представлены в таб. 8.

Таблица 8

Структура осложнений СД и сопутствующей патологии

в группах Nt-proBNP

Клинические параметры	Группа А, n (%)	Группа Б, n (%)	p
ХБП 3а-б (СКФ ˂ 60(мл/мин/1,73 м2)	6 (31,6)	14 (45,2)	0,387
Ретинопатия	4 (21,1)	11 (35,5)	0,351
ИБС	12 (63,2)	18 (58,1)	0,774
Стенокардия стабильная 2 ФК	10 (52,6)	10 (32,3)	0,235
ОИМ в анамнезе	2 (10,5)	2 (6,5)	0,629
ОНМК в анамнезе	2 (10,5)	7 (22,6)	0,452
ХОЗНК	1 (5,3)	3 (9,7)	1,000
АГ	19 (100,0)	30 (96,8)	1,000
Ожирение	14 (73,7)	23 (76,7)	1,000
Дислипидемия	14 (52,6)	26 (32,3)	0,474

р – значимость различий между группами по точному критерию Фишера.

По данным литературных источников сопутствующая патология может оказывать разнонаправленное влияние на концентрацию Nt-proBNP. Избыточная масса тела и ожирение способны снижать уровень Nt-proBNP, маскируя ХСН [16]; у пациентов со сниженной фильтрационной функцией почек происходит накопление Nt-proBNP, что оказывает обратное влияние на уровень показателя [17]. В нашем исследовании выполнена проверка частоты сопутствующих заболеваний в выделенных группах Nt-proBNP, однако значимых различий не выявлено, что могло быть связано с невключением в выборку пациентов с крайними проявлениями данных патологий. Взаимодействие данных разнонаправленных факторов (высокий ИМТ и снижение СКФ), характерных для большинства пожилых пациентов с СД2, и их совокупное влияние на концентрацию Nt-proBNP требует отдельного углубленного анализа на больших объемах выборки.

Для уточнения влияния традиционных показателей терапевтического контроля СД на параметр Nt-proBNP, в выделенных группах выполнено сравнение их средних значений (см. таб. 9).

Таблица 9

Показатели терапевтического контроля СД в группах Nt-proBNP

Клинические параметры	Группа А M±SD	Группа Б M±SD	р
HbA1c, %	8,58±1,66	9,14±3,01	0,395
delta HbA1c = HbA1c-ЦУ, %	1,10±1,65	1,71±3,02	0,365
Гликемия на приеме, ммоль/л	8,51±3,79	8,48±3,43	0,977
Самоконтроль гликемии, min, ммоль/л	7,66±2,46	7,08±2,55	0,436
Самоконтроль гликемии, max ммоль/л	14,63±2,93	16,14±4,22	0,151
Вариабельность гликемии, ммоль/л	6,97±3,29	9,06±4,35	0,065
ЛПНП_ммоль/л	2,62±0,95	2,93±0,96	0,284
delta ЛПНП = ЛПНП-ЦУ, %	1,22±0,95	1,53±0,96	0,283
САД_офис	132,11±6,31	131,29±6,70	0,667
ДАД_офис	79,47±5,24	80,97±5,98	0,374

р – значимость различий; * - р<0,05; ** - р<0,01

Значимых различий по средним значениям критериев гликемического, липидемического и гемодинамического контроля, а также расчетным параметрам достижения их целевых значений, ассоциированных уровнем Nt-proBNP, не выявлено. Можно предположить, что несмотря на общие звенья патогенеза СД и ХСН, концентрация Nt-proBNP отражает исключительно увеличение растяжения камер сердца и не имеет непосредственной взаимосвязи с компенсацией СД. При этом обращает на себя внимание не достигшая порогового значения тенденция к значимости показателя вариабельности гликемии (р=0,065), нового показателя гликемического контроля, показавшего значимую взаимосвязь с развитием сосудистых осложнений у пациентов с СД в актуальных работах [18, 19]. Данные об отсутствии взаимосвязи между HbA1c и Nt-proBNP были проверены методом корреляционного анализа, выявлена единственная взаимосвязь между относительной долей лиц, достигших целевого показателя гликемического контроля и принадлежностью к выделенным группам Nt-proBNP, корреляция Спирмена имела обратный знак и приближалась к порогу значимости (r=-0,276; р=0,052).

Следующим этапом выполнено сравнение средних значений стандартных показателей биохимического анализа крови в группах Nt-proBNP (см. таб. 10).

Таблица 10

Биохимические показатели в группах Nt-proBNP

Клинические параметры	Группа А M±SD	Группа Б M±SD	р
ХС, ммоль/л	4.82±1,27	5,16±1,20	0,342
ЛПВП, ммоль/л	1,22±0,23	1,26±0,41	0,699
ТГ, ммоль/л	2,18±0,92	1,99±0,85	0,445
Креатинин, мкмоль/л	87,32±27,99	98,44±45,72	0,345
СКФ, CKD-EPI, мл/мин/1,73 м2	69,35±20,82	63,02±17,98	0,261
ИС_СКФ, мл/мин/1,73 м2 за год	1,20±1,14	2,92±3,71	0,023*

р – значимость различий; * - р<0,05

Концентрация всех изученных биомаркеров не продемонстрировала значимых различий в выделенных группах Nt-proBNP. Эти данные лишний раз подтверждают высокую диагностическую значимость показателя Nt-proBNP, который предоставляет исследователю уникальную высокоизбирательную информацию о патологическом процессе развития ХСН, который не находит специфического отражения ни в каких иных биохимических параметрах крови. Исключение составил расчетный показатель ИС_СКФ (р=0,023), оригинальный диагностический параметр, разработанный на кафедре эндокринологии и гериатрии СамГМУ, который позволяет дать количественную характеристику темпа прогрессирования ХБП при СД. В наших более ранних исследованиях дано развернутое клиническое обоснование прогностического значения превышения ИС_СКФ порога 3,83 мл/мин/1,73м² за год в качестве нового биомаркера неблагоприятного исхода у пожилых пациентов с СД2 [20]. Проверочный анализ парной таблицы сопряженности подтвердил выявленную корреляцию групп ИС_СКФ с пороговым значением 3,83 мл/мин/1,73м² и групп Nt-proBNP с пороговым значением 450 пг/мл с высоким уровнем значимости (точный критерий Фишера составил 0,018).

Наибольший интерес представляет анализ средних значений показателей эхоКГ в группах Nt-proBNP, представленный в таб. 11.

Таблица 11

Показатели инструментальных обследований

 в группах Nt-proBNP с пороговым значением 450 пг/мл

Клинические параметры	Группа А M±SD	Группа Б M±SD	р
КДР лж, мм	48,28±4,60	48,61±3,71	0,790
КСР лж, мм	32,11±4,56	31,46±3,60	0,595
ТЗС лж, мм	11,14±1,19	11,52±1,15	0,287
ТМЖП д, мм	11,88±1,39	12,52±1,41	0,138
ИММ_ЛЖ, г/м2	117,24±40,21	119,98±30,16	0,807
ЛП, мл	34,84±4,29	37,56±11,75	0,366
Фракция выброса, мл	61,89±6,88	62,68±6,04	0,684
Е/А	0,83±0,24	0,89±0,25	0,528
TAPSE, мм	21,62±1,19	22,76±4,04	0,328
ЛА, мм	22,13±1,89	22,77±1,99	0,305

р – значимость различий

Ключевые эхоКГ-индикаторы ХСН продемонстрировали монотонный ряд значений без каких-либо значимых различий в группах Nt-proBNP. При этом корреляционный анализ выявил высокозначимую положительную взаимосвязь с ключевым показателем диастолической дисфункции миокарда соотношением скоростей трансмитрального кровотока в раннюю и позднюю диастолу Е/А (r=0,309; р=0,003) при полном отсутствии взаимосвязи с фракцией выброса (r=-0,031; р=0,784). Можно выдвинуть предположение о том, что данные результаты обусловлены специфическим фенотипом ХСН с сохраненной фракцией выброса с преимущественно рестриктивным поражением миокарда, характерным для пациентов СД2 [21] и больных с ожирением [22]. В недавно проведённом исследовании [23] была предпринята попытка выявить независимые эхоКГ показатели, определяющие прогноз больных ХСН при сохранной фракции выброса. Авторы указывают, что такими показателями являются только глобальный продольный стрейн левого желудочка и соотношение систолической экскурсии кольца трёхстворчатого клапана и систолического давления в лёгочной артерии. В любом случае, полученные данные подчеркивают насущную необходимость изучения и уточнения изменений параметров эхоКГ, специфичных для пожилых пациентов с СД2, а также более широкого применения современных методик инструментального подтверждения ХСН (тканевая допплерометрия с определением соотношения Е/e', оценка систолического давления в легочной артерии, глобального продольного стрейна ЛЖ, индекса ЛП), показания к проведению которых помогает определить полуколичественный тест Nt-proBNP.

Одним из важнейших факторов, определяющих динамику развития ХСН, является своевременное назначение комплексной многокомпонентной медикаментозной терапии. В нашей работе выполнена оценка структуры гипогликемических препаратов в группах разного уровня NT-proBNP, определены частоты их назначения по фармакологическим классам, а также значимости их различий в выделенных группах (см. таб. 12).

Таблица 12

Структура гипогликемической терапии в группах Nt-proBNP с пороговым значением 450 пг/мл

Препараты	Группа А M±SD	Группа Б M±SD	р
Инсулинотерапия	15 (78,9)	25 (80,6)	0,884
Сульфонилмочевина	6 (31,6)	12 (38,7)	0,610
Бигуаниды	13 (68,4)	16 (51,6)	0,242
иДПП-4	2 (10,5)	4 (12,9)	0,802
Глифлозины	12 (63,2)	15 (48,4)	0,309
Монотерапия	5 (26,3)	2 (6,5)	0,049*
Два таблетированных препарата	8 (42,1)	13 (41,9)	0,991
Три и более таблетированных препарата	4 (21,1)	6 (19,3)	0.884

р – значимость различий; * - р<0,05

Значимые различия в группах Nt-proBNP продемонстрировала только частота назначения монотерапии, которая преимущественно используется на ранних стадиях течения СД. Вполне очевидно, что такие пациенты менее подвержены развитию макрососудистых осложнений и тем более клинически выраженной ХСН. Этим можно объяснить тот факт, что в группе А относительная доля больных, получающих один сахароснижающий препарат, выше, чем среди пациентов, превысивших порог 450 пг/мл.

В завершение статьи необходимо отметить, что представленная работа носила характер этапного анализа и имела свои ограничения в клинической интерпретации результатов, обусловленные недостаточной выборкой клинического материала. Применение более глубоких методов медицинской статистики, в частности, логистической регрессии, требует более обширного массива первичных данных и дополнительного набора участников, который ведется в настоящее время.

ВЫВОДЫ

1. У трёх из четырёх коморбидных пожилых пациентов с СД2 выявлен уровень Nt-proBNP выше общепопуляционного порогового значения, что определяет потребность дальнейшей верификации и уточнения стадии ХСН у подобных больных.
2. Все коморбидные пожилые пациенты с СД2, имеющие диагноз ХСН, установленный на предшествующих этапах амбулаторного мониторинга, продемонстрировали повышение уровня Nt-proBNP выше 125 пг/мл, что позволяет оценить чувствительность полуколичественного теста Nt-proBNP величиной 100%.
3. Применение методики полуколичественной оценки Nt-proBNP у пожилых пациентов с СД2 имеет свою специфику, обусловленную полиморбидной патологией и наличием множественных разнонаправленных «возмущающих» факторов: ИМТ, СКФ, возраст.
4. Недостаточная специфичность методики полуколичественной оценки Nt-proBNP у пожилых пациентов с СД2 может быть обусловлена как низкой выявляемостью ХСН ранних стадий при СД2, так и влиянием сопутствующих заболеваний (ожирение и ХБП).
5. При планировании амбулаторного ведения коморбидных пожилых пациентов с СД2 и сопутствующей АГ следует учитывать, что данной группе показан скрининг Nt-proBNP, а в случае положительного результата, углубленное эхоКГ обследование.

About the authors

Nikolai A. Pervyshin

State budgetary institution "Samara city Polyclinic No. 4 of the Kirovsky district"

Author for correspondence.
Email: depoanalgin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9609-2725

Endocrinologist of the highest qualification category

Russian Federation

Svetlana V. Svetlana

Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Samara, Russia)

Email: s.v.bulgakova@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0027-1786

заведующий кафедрой эндокринологии и гериатрии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, д.м.н., доцент

Russian Federation, 443099, Samara, Chapaevskaya st., 89

Oleg A. Shtegman

Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voino-Yasenetsky of the Ministry of Health of the Russian Federation (Krasnoyarsk, Russia).

Email: cvb2@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5913-7333

заведующий кафедрой мобилизационной подготовки здравоохранения, медицины катастроф и скорой помощи с курсом ПО, д.м.н., доцент

Russian Federation

Volga N. Vasilkova

Gomel State Medical University Educational Institution (Gomel, Belarus)

Email: olga.n.vasilkova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6956-9014

доцент кафедры внутренних болезней №1 с курсами эндокринологии и гематологии, к.м.н., доцент 

Belarus

Ludmila A. Sharonova

Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Samara, Russia)

Email: l.a.sharonova@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8827-4919

доцент кафедры эндокринологии и гериатрии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, к.м.н., 

Russian Federation

References

Supplementary files