An increase of the left atrium sphericity index can serve as a marker of paroxysmal atrial fibrillation in patients with hypertension

Full Text

Введение

Раннее выявление пароксизмальной фибрилляции предсердий (ФП) играет важную роль в профилактике тромбоэмболических осложнений, позволяя свое-временно назначать антикоагулянтную терапию лицам с факторами риска мозгового инсульта [1, 2]. По мнению европейских экспертов, предикторами ФП могут служить признаки предсердной кардиомиопатии, под которой понимают совокупность структурных, функциональных и электрофизиологических изменений миокарда предсердий, способных привести к появлению клинически значимой симптоматики, в частности к ФП [3, 4].

Одним из ранних, еще доклинических, признаков предсердной кардиомиопатии считается изменение формы левого предсердия с относительно вытянутой (эллипсоидной) на шарообразную (сферическую). Шарообразность левого предсердия позволяет оценить индекс сферичности (ИС), то есть отношение фактического объема левого предсердия к объему сферы, диаметр которой равен максимальному диаметру левого предсердия. В исследовании S. Nakamori и соавт. [5] было показано, что ИС более 0,84 может служит предиктором позднего рецидива ФП после радиочастотной изоляции устьев легочных вен (чувствительность 88%, специфичность 59%).

Для расчета ИС используются данные, полученные при магнитно-резонансной томографии, однако его можно рассчитать и по данным трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ). Судя по данным литературы, такой подход ранее не использовался, что делает актуальным изучение его прогностических возможностей.

Цель

Изучить возможность использования ИС, рассчитанного по данным ЭхоКГ, для выявления больных артериальной гипертензией (АГ) с пароксизмальной ФП.

Материал и методы

В период с 01.07.2020 по 30.06.2023 гг. в исследование были последовательно включены 298 пациентов с ранее диагностированной АГ, проходивших обследование для уточнения причины жалоб на сердцебиение, одышку или боли в области сердца. В исследование не включались пациенты с ранее диагностированными или выявленными при обследовании ишемической болезнью сердца, постоянной и персистирующей ФП, патологией клапанного аппарата и систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 50%). При суточном мониторировании электрокардиограммы (ЭКГ) у 77 (25,8%) пациентов была диагностирована пароксизмальная ФП. Критерием диагностики было выявление эпизода аритмии с характерными для ФП признаками длительностью не менее 30 с.

В контрольную группу были включены 58 пациентов без ранее диагностированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и без признаков таких заболеваний на ЭКГ и по данным ЭхоКГ. Мониторирования ритма для исключения пароксизмальной ФП не проводилось, но пациенты с эпизодами сердцебиения в анамнезе в контрольную группу не включались.

Эхокардиографические исследования выполнялись на аппарате Vivid S70 (GE, США). Для оценки структурно-функционального состояния левого желудочка определялись индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и отношение скорости трансмитрального кровотока в раннюю фазу диастолического наполнения к скорости смещения кольца митрального клапана (E/e’), отражающее давление наполнения левого желудочка. Объем левого предсердия (ОЛП) определялся по методу дисков в четырехкамерной и двухкамерной позициях. В этих же позициях измерялась длина левого предсердия. Большее из двух полученных значений (D) использовалось при расчете индекса сферичности: ИС = ОЛП/(πD/6), где πD/6 – объем сферы диаметром D.

Двухмерная эхокардиография с технологией отслеживания серого пятна (speckle-tracking) и последующий анализ проводились на ультразвуковых изображениях с частотой кадров не менее 50 в секунду. Кривые деформации левого предсердия были созданы путем ручного отслеживания эндокардиальной границы в апикальной четырехкамерной проекции в конце диастолы в соответствии с R–R алгоритмом (нулевой уровень деформации установлен на зубце R). Глобальная продольная деформация левого предсердия (стрейн резервуара) рассчитывалась как среднее значение пиковых значений продольной деформации в фазу резервуара в шести сегментах левого предсердия [6, 7]. МДЛП рассчитывалась как процентное отношение стандартного отклонения времени достижения пикового значения резервуарной фазы продольной деформации миокарда в различных сегментах левого предсердия к продолжительности сердечного цикла [8, 9].

Статистический анализ выполнен в приложении MedCalc^® Statistical Software version 20.218 (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgium). Поскольку распределение большинства числовых переменных отличалось от нормального, для характеристики средних значений использовались медианы и их 95% доверительные интервалы Ме (95% ДИ), а для оценки влияния группирующей переменной на числовую – критерий Краскела – Уоллиса. Посттестовый анализ межгрупповых различий выполнялся по методу Коновера. Разности медиан также представлены с их 95% ДИ. Для оценки влияния группирующего фактора на распределение категориальных переменных использовался критерий хи-квадрат, а для посттестового сравнения выборочных долей – критерий хи-квадрат с внесением поправки Бонферрони на множественность межгрупповых сравнений. Для выявления факторов, оказывающих независимое влияние на показатели структурнофункционального состояния левого предсердия, использовался анализ множественной линейной регрессии, выполненный методом последовательного исключения независимых переменных. Прогностические возможности показателей структурно-функционального состояния левого предсердия как предикторов пароксизмальной ФП и обусловленных АГ изменений левого желудочка изучались с помощью анализа характеристических кривых (ROC-анализа) на «обучающей» когорте (238 пациентов). Площадь под кривыми ошибок (AUC) и их разности представлены с 95% ДИ. Характеристики прогностических критериев оценивались на «экзаменующей» когорте (118 пациентов). Во всех случаях результаты статистического анализа признавались значимыми при вероятности нулевой гипотезы менее 5% (р <0,05).

Результаты

Результаты обследования 58 пациентов контрольной группы (первая группа), 221 больного АГ без пароксизмальной ФП (вторая группа) и 77 больных АГ с пароксизмальной ФП (третья группа) представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов

Table 1. Characteristics of the examined patients

Показатель	Первая группа (n = 58)	Вторая группа (n = 221)	Третья группа (n = 77)	р
Возраст, лет	50,5 (45,0–54,0)2, 3	61,0 (60,0–63,0)1, 3	66,0 (64,0–67,0)1, 2	<0,0001
Женщины, n (%)	32 (55,2)3	147 (66,5)	58 (75,3)1	0,0488
Ожирение, n (%)	8 (13,8)2, 3	115 (52,0)1	42 (54,5)1	<0,0001
ИММЛЖ, г/м2	86,5 (82,1–90,9)2, 3	117,0 (116,0–120,0)1	120,0 (117,0–126,1)1	<0,0001
Е/е’	8,0 (7,1–8,6)2, 3	10,0 (9,6–10,5)1	10,2 (9,5–10,6)1	<0,0001
ИОЛП, мл/м2	25,0 (24,0–27,0)2, 3	29,0 (27,3 30,0)1, 3	37,0 (34,2–40,0)1, 2	<0,0001
Стрейн ЛП, %	32,0 (28,0–33,0)2, 3	22,0 (21,0–22,4)1, 3	20,0 (19,0–20,7)1, 2	<0,0001
МДЛП, %	0,89 (0,72–1,01)2, 3	1,00 (0,95–1,14)1, 3	3,02 (2,87–3,28)1, 2	<0,0001
ИС	0,68 (0,64–0,72)2, 3	0,71 (0,69–0,72)1, 3	0,92 (0,91–0,94)1, 2	<0,0001

Примечания: р – статистическая значимость влияния группирующего фактора на значения переменной; верхний индекс соответствует номеру группы, с которой при посттестовом анализе выявлено статистически значимое различие показателей (р <0,05). ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка, Е/е’ – отношение скорости раннего трансмитрального кровотока к скорости смещения кольца митрального клапана, ИОЛП – индекс объема левого предсердия, ЛП – левое предсердие, МДЛП – механическая дисперсия левого предсердия, ИС – индекс сферичности.

 

Независимо от наличия ФП больные АГ в среднем были старше пациентов контрольной группы, среди них было больше женщин и лиц с ожирением, значительно выше были средние значения ИММЛЖ и отношения Е/е’. При этом между больными АГ с ФП и без таковой статистически значимых различий в состоянии левого желудочка сердца не отмечалось.

Характеристики левого предсердия статистически значимо различались во всех трех группах, но межгрупповые различия были выражены в разной мере. Так, разность медиан ИОЛП между первой и второй группами была в два раза меньше, чем между второй и третьей группами: 4,0 (2,0–5,6) и 8,0 (6,0–9,6) мл/м². Разность медиан МДЛП между первой и второй группами была на порядок меньше, чем между второй и третьей группами: 0,18 (0,02–0,33) и 1,99 (1,80–2,18) процентных пункта (п.п.). Столь же резко различались аналогичные разности медиан ИС: 0,04 (0,01–0,06) и 0,22 (0,21–0,24). Стрейн резервуара во второй группе был в среднем меньше, чем в первой, а в третьей – меньше, чем во второй, однако разность между первой и второй группами была в два с лишним раза меньше, чем между второй и третьей группами: 7,0 (9,0–5,0) и 2,9 (4,0–2,0) п.п.

Таким образом, на ИОЛП, МДЛП и ИС пароксизмальная ФП оказывает более сильное влияние, чем обусловленные АГ структурно-функциональные изменения левого желудочка, а на стрейн резервуара более сильное влияние оказывает состояние левого желудочка, а не ФП (рисунки 1–4). К такому же выводу приводят и результаты множественной линейной регрессии, в которой изучалась зависимость характеристик левого предсердия от возраста и пола пациента, наличия у него ожирения, АГ и пароксизмальной ФП (таблица 2).

 

Рисунок 1. Индекс объема левого предсердия (ИОЛП) у пациентов без заболевания сердечно-сосудистой системы (Контроль) и больных артериальной гипертензией без нарушений ритма (Только АГ) и с пароксизмальной фибрилляцией предсердия (АГ и ФП).

Figure 1. Left atrium volume index (LAVI) in patients without cardiovascular disease (Control) and patients with arterial hypertension without rhythm disturbances (AH only) and with paroxysmal atrial fibrillation (AH+AF).

  

Рисунок 2. Механическая дисперсия левого предсердия (МДЛП) у пациентов без заболевания сердечно-сосудистой системы (Контроль) и больных артериальной гипертензией без нарушений ритма (Только АГ) и с пароксизмальной фибрилляцией предсердия (АГ и ФП).

Figure 2. Mechanical dispersion of the left atrium (MDLA) in patients without cardiovascular disease (Control) and patients with arterial hypertension without rhythm disturbances (AH only) and with paroxysmal atrial fibrillation (AH+AF).

  

Рисунок 3. Индекс сферичности левого предсердия у пациентов без заболевания сердечно-сосудистой системы (Контроль) и больных артериальной гипертензией без нарушений ритма (Только АГ) и с пароксизмальной фибрилляцией предсердия (АГ и ФП).

Figure 3. Left atrium sphericity index in patients without cardiovascular disease (Control) and patients with arterial hypertension without rhythm disturbances (AH only) and with paroxysmal atrial fibrillation (AH+AF).

  

Рисунок 4. Стрейн левого предсердия в фазу резервуара у пациентов без заболевания сердечно-сосудистой системы (Контроль) и больных артериальной гипертензией без нарушений ритма (Только АГ) и с пароксизмальной фибрилляцией предсердия (АГ и ФП).

Figure 4. Strain of the left atrium in the reservoir phase in patients without cardiovascular disease (Control) and patients with arterial hypertension without rhythm disturbances (AH only) and with paroxysmal atrial fibrillation (AH+AF).

 

Таблица 2. Коэффициенты в уравнениях множественной линейной регрессии, отражающих зависимость характеристик левого предсердия от клинических особенностей пациента

Table 2. Factors in multiple linear regression equations reflecting the dependence of the characteristics of the left atrium on the clinical characteristics of the patient

Зависимая переменная	Независимые переменные					Константа
	Возраст, лет	Пол	Ожирение	АГ	ФП
Стрейн, %	-0,2018	–	-2,1290	-4,5478	-2,0624	41,254
ИОЛП, мл/м2	0,1636	–	–	3,0849	6,6060	17,309
МДЛП, %	0,0160	–	–	–	1,8193	0,1893
ИС	0,0015	–	0,0241	–	0,2031	0,6099

Примечания: ИОЛП – индекс объема левого предсердия, МДЛП – механическая дисперсия левого предсердия, ИС – индекс сферичности, АГ – артериальная гипертензия, ФП – фибрилляция предсердий.

 

Как следует из представленных в таблице данных, возраст пациента оказывает независимое, статистически значимое и достаточно выраженное влияние на все изучаемые характеристики левого предсердия. С каждым десятилетием жизни стрейн резервуара снижается в среднем на 2 п.п., ИОЛП возрастает на 1,6 мл/м², МДЛП – на 0,16 п.п., а ИС – на 0,015 единицы. Пол пациента независимого влияния на характеристики левого предсердия не продемонстрировал и ни в одну из созданных моделей не вошел. Наличие ожирения не оказывает значимого влияния на ИОЛП и МДЛП, но ассоциируется со снижением стрейна резервуара и повышением индекса сферичности. ФП оказывает влияние на все изучаемые характеристики левого предсердия, а АГ – лишь на стрейн резервуара и ИОЛП. Причем на стрейн резервуара АГ влияет сильнее, чем ФП, а на ИОЛП более выраженное влияние оказывает ФП.

Для изучения возможности использования характеристик левого предсердия в качестве предикторов пароксизмальной ФП все включенные в исследование пациенты случайным образом были разделены на «обучающую» и «экзаменующую» когорты в соотношении 2:1 (238 и 118 пациентов). В «обучающую» когорту вошли 39 (16,4%) пациентов контрольной группы, 148 (62,2%) больных АГ без ФП и 51 (21,4%) больной АГ с пароксизмальной ФП. Для «экзаменующей» когорты соответствующие значения составили 19 (16,1%), 73 (61,9%) и 26 (22,0%) пациентов.

Полученные на «обучающей» когорте кривые ошибок для характеристик левого предсердия как предикторов пароксизмальной ФП представлены на рисунке 5.

 

Рисунок 5. Кривые ошибок для индекса сферичности (ИС), механической дисперсии левого предсердия (МДЛП), индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и стрейна резервуара как предикторов фибрилляции предсердий («обучающая» когорта).

Figure 5. Receiver operating characteristic curves for the sphericity index (SI), left atrium mechanical dispersion (LAMD), left atrium volume index (LAVI), and reservoir strain as predictors of atrial fibrillation (derivation cohort).

 

Площади под кривыми ошибок (AUC) для ИС и МДЛП между собой не различались и существенно превышали AUC для ИОЛП и стрейна резервуара (таблица 2). Полученные на «обучающей» когорте критерии предсказания пароксизмальной ФП по ИС и МДЛП продемонстрировали на «экзаменующей» когорте высокую дискриминирующую способность (таблица 3). При этом дискриминирующая способность ИОЛП и стрейна резервуара в отношении пароксизмальной ФП оказалась весьма низкой.

 

Таблица 3. Характеристики показателей структурно-функционального состояния левого предсердия как предикторов пароксизмальной фибрилляции предсердий

Table 3. Characteristics of the structural and functional state of the left atrium as predictors of paroxysmal atrial fibrillation

Переменная	«Обучающая» когорта (n = 238)		«Экзаменующая» когорта (n = 118)
	AUC (95% ДИ)	Критерий	Se	Sp	+LR	-LR
ИС, единиц	0,955 (0,920–0,977)	>0,82	100,0	93,5	15,33	0,00
МДЛП, %	0,937 (0,899–0,965)	>1,91	92,3	85,9	6,53	0,090
ИОЛП, мл/м2	0,791 (0,734–0,841)	>32,0	76,9	71,7	2,72	0,32
Стрейн, %	0,732 (0,671–0,787)	≤20,3	61,5	80,4	3,15	0,48

Примечания: AUC – площадь под кривой ошибок, Se – чувствительность, Sp – специфичность, +LR – отношение правдоподобия для положительного результата, -LR – отношение правдоподобия для отрицательного результата, ДИ – доверительный интервал, ИС – индекс сферичности, МДЛП – механическая дисперсия левого предсердия, ИОЛП – индекс объема левого предсердия.

 

Полученные на «экзаменующей» когорте кривые ошибок для характеристик левого предсердия как предикторов АГ, вернее связанных с АГ изменений структурно-функ-ционального состояния левого желудочка, представлены на рисунке 6. В данном случае наибольшую дискриминирующую способность продемонстрировал стрейн резервуара, наименьшую – МДЛП (таблица 4).

 

Рисунок 6. Кривые ошибок для индекса сферичности (ИС), механической дисперсии левого предсердия (МДЛП), индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и стрейна резервуара как предикторов артериальной гипертензии («экзаменующая» когорта).

Figure 6. Receiver operating characteristic curves for the sphericity index (SI), left atrium mechanical dispersion (LAMD), left atrium volume Index (LAVI), and reservoir strain as predictors of hypertension (validation cohorts).

 

Таблица 4. Характеристики показателей структурно-функционального состояния левого предсердия как предикторов артериальной гипертензии

Table 4. Characteristics of indicators of the structural and functional state of the left atrium as predictors of arterial hypertension

Переменная	«Обучающая» когорта (n = 238)		«Экзаменующая» когорта (n = 118)
	AUC (95% ДИ)	Критерий	Se	Sp	+LR	-LR
Стрейн, %	0,875 (0,826–0,914)	≤22,5	59,6	84,2	3,77	0,48
ИОЛП, мл/м2	0,787 (0,730–0,837)	>29	53,5	89,5	5,09	0,52
ИС, единиц	0,709 (0,647–0,766)	>0,65	82,8	42,1	1,43	0,41
МДЛП, %	0,690 (0,627–0,748)	>1,05	63,6	52,6	1,34	0,69

Примечания: AUC – площадь под кривой ошибок, Se – чувствительность, Sp – специфичность, +LR – отношение правдоподобия для положительного результата, -LR – отношение правдоподобия для отрицательного результата, ДИ – доверительный интервал, ИС – индекс сферичности, МДЛП – механическая дисперсия левого предсердия, ИОЛП – индекс объема левого предсердия.

 

Таким образом, ИС и МДЛП продемонстрировали весьма высокую дискриминирующую способность в отношении пароксизмальной ФП и низкую в отношении АГ, что позволяет использовать эти показатели для выявления лиц с высокой вероятностью наличия недиагностированной ФП как среди больных АГ, так и среди лиц без сердечно-сосудистой патологии.

Обсуждение

В настоящей работе изучалась возможность использования ИС, рассчитанного по данным ЭхоКГ, для выявления пароксизмальной ФП у больных АГ. Основанием для проведения такого исследования послужили результаты ряда работ, показавших, что увеличение ИС, рассчитанного по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии, ассоциируется с возрастанием риска развития поздних рецидивов ФП после радиочастотной аблации устьев легочных вен [5, 10, 11].

Дискриминирующая способность ИС в отношении наличия ФП у больных АГ сравнивалась с дискриминирующей способностью еще трех показателей ремоделирования левого предсердия – ИОЛП, стрейна резервуара и МДЛП. Дискриминирующая способность ИС оказалась сопоставима с дискриминирующей способностью МДЛП (AUC = 0,955 и 0,937) и существенно превосходила показатели ИОЛП и стрейна резервуара (AUC = 0,791 и 0,732). Причина столь выраженных различий заключается в том, что на значения ИОЛП и стрейна резервуара выраженное влияние оказывает не только пароксизмальная ФП, но и обусловленные АГ структурно-функциональные изменения левого желудочка. Так, по данным анализа множественной линейной регрессии, наличие ФП ассоциируется с повышением ИОЛП в среднем на 6,6 мл/м² и со снижением стрейна резервуара на 2,1 п.п., а наличие АГ – с повышением ИОЛП на 3,1 мл/м² и снижением стрейна резервуара на 4,5 п.п. На ИС и МДЛП наличие АГ не оказывает статистически значимого влияния, в то время как наличие ФП ведет к увеличению ИС на 0,2 единицы и повышению МДЛП на 1,8 п.п. Таким образом, ИС и МДЛП отражают особенности ремоделирования левого предсердия, связанные с наличием ФП, в то время как ИОЛП и стрейн резервуара такой специфичностью не обладают.

Результаты настоящего исследования находят приемлемое объяснение в рамках концепции предсердной кардиомиопатии (atrial cardiomyopathy), под которой понимают совокупность структурных, функциональных и электрофизиологических изменений миокарда предсердий различного происхождения [3]. Причиной развития предсердной кардиомиопатии могут стать повышение нагрузки на предсердия при нарушении диастолической функции желудочков или пороках сердца, длительно сохраняющиеся тахиаритмии, а также ряд внесердечных факторов, включая старение, общее и эпикардиальное ожирение, сахарный диабет и генетическую предрасположенность. Самыми частыми клиническими проявлениями предсердной кардиомиопатии являются ФП [4] и, возможно, не связанный с ФП тромбоз ушка левого предсердия [12].

В зависимости от доминирующих гистологических изменений миокарда выделяют четыре класса предсердной кардиомиопатии. Для I класса характерны изменения кардиомиоцитов в виде их гипертрофии и миоцитолиза, для II – преимущественно фиброзные изменения, для III – сочетание изменений кардиомиоцитов и фиброза, для IV – внеклеточная инфильтрация амилоидом (IVa), жиром (IVf) или воспалительными клетками (IVi) без выраженного накопления коллагеновых волокон. Границы между выделяемыми классами достаточно условны, поскольку при прогрессировании кардиомиопатии характер гистологической картины может меняться. Более того, гистологическая картина в разных отделах миокарда предсердия может соответствовать разным классам кардиомиопатии [3].

АГ ведет к развитию гипертрофии и нарушению диастолической функции левого желудочка, что увеличивает нагрузку на левое предсердие и служит причиной развития предсердной кардиомиопатии I класса. Судя по результатам настоящего исследования, проявлением такой кардиомиопатии служит увеличение ИОЛП и снижение стрейна резервуара. Морфологическим субстратом ФП служит фиброз миокарда, то есть предсердная кардиомиопатия II класса. В ряде исследований было показано, что МДЛП позволяет оценить выраженность предсердного фиброза даже более точно, чем результаты магнитно-резонансной томографии [13, 14]. Этим, на наш взгляд, и объясняется высокая дискриминирующая способность МДЛП в отношении ФП. Столь же высокую дискриминирующую способность в настоящем исследовании продемонстрировал ИС, что позволяет рассматривать «сферизацию» левого предсердия в качестве признака предсердного фиброза.

Следует отметить, что в отличие от МДЛП, для определения которой требуется технология отслеживания серого пятна (спекл-трекинг эхокардиография), ИС рассчитывается по результатам рутинной ЭхоКГ. Это позволяет использовать определение ИС в широкой клинической практике для выявления больных АГ с высокой вероятностью наличия недиагностированной пароксизмальной ФП.

Ограничения исследования

В настоящем исследовании ИС продемонстрировал высокую дискриминирующую способность в отношении пароксизмальной ФП у больных АГ с гипертрофией левого желудочка. Вопросы о возможности использования этого показателя для выявления изолированной ФП, а также ФП у лиц с систолической дисфункцией левого желудочка остаются открытыми и требуют дальнейшего изучения [15]. Требует уточнения и значение ИС, превышение которого указывает на высокую вероятность наличий пароксизмальной ФП. Это тем более актуально, что значения ИС зависят от метода определения объема левого предсердия. Метод «площадь – длина» обычно дает более высокие значения объема левого предсердия, чем метод дисков, вследствие чего значения ИС, рассчитанные при использовании метода «площадь – длина», в среднем выше, чем при использовании метода дисков.

Заключение

ИС, рассчитанный по данным ЭхоКГ, обладает высокой дискриминирующей способностью в отношении пароксизмальной ФП у больных АГ. Чувствительность критерия «ИС >0,82» как предиктора пароксизмальной ФП достигает 100% (95% ДИ 86,8–100,0), а специфичность составляет 93,5% (65% ДИ 86,3–97,6).

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ	ADDITIONAL INFORMATION
Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.	Study funding. The study was the authors’ initiative without external funding.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.	Conflict of interest. The authors declare that there are no obvious or potential conflicts of interest associated with the content of this article.
Соответствие нормам этики. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России, протокол №7 от 20.04.2019 г. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на использование результатов выполненных им исследований в научных целях.	Compliance with Ethical Standards. The study was approved by the local Ethics Committee of the Tver State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Protocol No. 7 dated 04.20.2019; all patients signed a voluntary informed consent to use the results of their research for scientific purposes.
Участие авторов. В.В. Мазур – дизайн исследования, получение и интерпретация результатов. О.В. Нилова – получение данных, интерпретация результатов и написание статьи. Т.О. Николаева – получение, анализ данных и написание статьи. Н.Д. Баженов – получение результатов и внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи. Е.С. Мазур – концепция исследования, анализ данных и интерпретация результатов, внесение в рукопись существенной важной правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.	Contribution of individual authors. V.V. Mazur: study design, obtaining and interpreting of results. O.V. Nilova: collection of data, interpreting of results and writing of the article. T.O. Nikolaeva: data collection and analysis, writing of the article. N.D. Bazhenov: compilation of results and making of significant edits of the manuscript in order to increase the scientific value of the article. E.S. Mazur: research concept, data analysis and interpretation of results, making of significant edits of the manuscript in order to increase the scientific value of the article. The authors gave their final approval of the manuscript for submission, and agreed to be accountable for all aspects of the work, implying proper study and resolution of issues related to the accuracy or integrity of any part of the work.

 

About the authors

Vera V. Mazur

Tver State Medical University

Email: vera.v.mazur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4818-434X

MD, Dr. Sci. (Medicine), Associate professor, Professor the Department of Hospital Therapy and Occupational Diseases

Russian Federation, Tver

Oksana V. Nilova

Tver State Medical University

Email: tevirp69@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0648-5358

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate professor, Associate professor of the Department of General Medical practice and Family Medicine

Russian Federation, Tver

Tatyana O. Nikolaeva

Tver State Medical University

Author for correspondence.
Email: nikolaevato@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1103-5001

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate professor, Head of the Department of internal diseases

Russian Federation, Tver

Nikolai D. Bazhenov

Tver State Medical University

Email: bazhenovnd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0511-7366

MD, Dr. Sci. (Medicine), Associate professor, Head of the Department of Emergency Medical Care

Russian Federation, Tver

Evgenii S. Mazur

Tver State Medical University

Email: mazur-tver@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8879-3791

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Head of the Department of Hospital Therapy and Occupational Diseases

Russian Federation, Tver

References

Supplementary files