Full Text

Введение

Раннее выявление пароксизмальной фибрилляции предсердий (ФП) играет важную роль в профилактике тромбоэмболических осложнений, позволяя своевременно назначать антикоагулянтную терапию лицам с факторами риска мозгового инсульта [1, 2]. По мнению европейских экспертов, предикторами ФП могут служить признаки предсердной кардиомиопатии, под которой понимают совокупность структурных, функциональных и электрофизиологических изменений миокарда предсердий, способных привести к появлению клинически значимой симптоматики, в частности, к ФП [3, 4].

Одним из ранних, еще доклинических признаков предсердной кардиомиопатии считается изменение формы левого предсердия с относительно вытянутой (эллипсоидной) на шарообразную (сферическую). Шарообразность левого предсердия позволяет оценить индекс сферичности (ИС), то есть отношение фактического объема левого предсердия к объему сферы, диаметр которой равен максимальному диаметру левого предсердия. В исследовании S. Nakamori et al. [5] было показано, что ИС более 0,84 может служит предиктором позднего рецидива ФП после радиочастотной изоляции устьев легочных вен (чувствительность 88%, специфичность 59%).

Для расчета ИС используются данные, полученные при магниторезонансной томографии, однако его можно рассчитать и по данным трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ). Судя по данным литературы, такой подход ранее не использовался, что делает актуальным изучение его прогностических возможностей.

Цель работы — изучить возможность использования ИС, рассчитанного по данным ЭхоКГ, для выявления больных артериальной гипертензией (АГ) с пароксизмальной ФП.

Материал и методы

В период с 01.07.2020 по 30.06.2023 в исследование были последовательно включены 298 пациентов с ранее диагностированной АГ, проходивших обследование для уточнения причины жалоб на сердцебиение, одышку или боли в области сердца. В исследование не включались пациенты с ранее диагностированными или выявленными при обследовании ишемической болезнью сердца, постоянной и персистирующей ФП, патологией клапанного аппарата и систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 50%). При суточном мониторировании электрокардиограммы (ЭКГ) у 77 (25,8%) пациентов была диагностирована пароксизмальная ФП. Критерием диагностики было выявление эпизода аритмии с характерными для ФП признаками длительностью не менее 30 с.

В контрольную группу были включены 58 пациентов без ранее диагностированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и без признаков таких заболеваний на ЭКГ и по данным ЭхоКГ. Мониторирования ритма для исключения пароксизмальной ФП не проводилось, но пациенты с эпизодами сердцебиения в анамнезе в контрольную группу не включались.

Эхокардиографические исследования выполнялись на аппарате Vivid S70 (GE, США). Для оценки структурно-функционального состояния левого желудочка определялись индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и отношение скорости трансмитрального кровотока в раннюю фазу диастолического наполнения к скорости смещения кольца митрального клапана (E/e’), отражающее давление наполнения левого желудочка. Объем левого предсердия (ОЛП) определялся по методу дисков в четырехкамерной и двухкамерной позициях. В этих же позициях измерялась длина левого предсердия. Большее из двух полученных значений (D) использовалось при расчете индекса сферичности: ИС = ОЛП/(πD/6), где πD/6 — объем сферы диаметром D.   

Двухмерная эхокардиография с технологией отслеживания серого пятна (speckle-tracking) и последующий анализ проводился на ультразвуковых изображениях с частотой кадров не менее 50 в секунду. Кривые деформации левого предсердия были созданы путем ручного отслеживания эндокардиальной границы в апикальной четырехкамерной проекции в конце диастолы в соответствии с R–R алгоритмом (нулевой уровень деформации установлен на зубце R). Глобальная продольная деформация левого предсердия (стрейн резервуара) рассчитывалась как среднее значение пиковых значений продольной деформации в фазу резервуара в шести сегментах левого предсердия [6, 7]. МДЛП рассчитывалась как процентное отношение стандартного отклонения времени достижения пикового значения резервуарной фазы продольной деформации миокарда в различных сегментах левого предсердия к продолжительности сердечного цикла [8, 9].

Статистический анализ выполнен в приложении MedCalc^® Statistical Software version 20.218 (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgium). Поскольку распределение большинства числовых переменных отличалось от нормального, для характеристики средних значений использовались медианы и их 95% доверительные интервалы — Ме (95% ДИ), а для оценки влияния группирующей переменной на числовую — критерий Крускала-Уоллиса. Посттестовый анализ межгрупповых различий выполнялся по методу Коновера. Разности медиан также представлены с их 95% ДИ. Для оценки влияния группирующего фактора на распределение категориальных переменных использовался критерий хи-квадрат, а для посттестового сравнения выборочных долей — критерий хи-квадрат с внесением поправки Бонферрони на множественность межгрупповых сравнений. Для выявления факторов, оказывающих независимое влияние на показатели структурно-функционального состояния левого предсердия, использовался анализ множественной линейной регрессии, выполненный методом последовательного исключения независимых переменных. Прогностические возможности показателей структурно-функционального состояния левого предсердия, как предикторов пароксимзальной ФП и обусловленных АГ изменений левого желудочка, изучались с помощью анализа характеристических кривых (ROC-анализа) на «обучающей» когорте» (238 пациентов). Площадь под кривыми ошибок (AUC) и их разности представлены с 95% ДИ. Характеристики прогностические критериев оценивались на «экзаменующей» когорте (118 пациентов). Во всех случаях результаты статистического анализа признавались значимыми при вероятности нулевой гипотезы менее 5% (р <0,05).

Результаты

            В таблице 1 представлены результаты обследования 58 пациентов контрольной группы (1-я группа), 221 больного АГ без пароксизмальной ФП (2-я группа) и 77 больных АГ с пароксизмальной ФП (3-я группа).

Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов

Table 1. Characteristics of the examined patients

Показатель	1-я группа (n = 58)	2-я группа (n = 221)	3-я группа (n = 77)	р
Возраст, лет	50,5 (45,0–54,0)2,3	61,0 (60,0–63,0)1,3	66,0 (64,0–67,0)1,2	<0,0001
Женщины, n (%)	32 (55,2)3	147 (66,5)	58 (75,3)1	0,0488
Ожирение, n (%)	8 (13,8)2,3	115 (52,0)1	42 (54,5)1	<0,0001
ИММЛЖ, г/м2	86,5 (82,1–90,9)2,3	117,0 (116,0–120,0)1	120,0 (117,0–126,1)1	<0,0001
Е/е’	8,0 (7,1–8,6)2,3	10,0 (9,6–10,5)1	10,2 (9,5–10,6)1	<0,0001
ИОЛП, мл/м2	25,0 (24,0–27,0)2,3	29,0 (27,3 30,0)1,3	37,0 (34,2–40,0)1,2	<0,0001
Стрейн ЛП, %	32,0 (28,0–33,0)2,3	22,0 (21,0–22,4)1,3	20,0 (19,0–20,7)1,2	<0,0001
МДЛП, %	0,89 (0,72–1,01)2,3	1,00 (0,95–1,14)1,3	3,02 (2,87–3,28)1,2	<0,0001
ИС	0,68 (0,64–0,72)2,3	0,71 (0,69–0,72)1,3	0,92 (0,91–0,94)1,2	<0,0001
Примечания: р — статистическая значимость влияния группирующего фактора на значения переменной; верхний индекс соответствует номеру группы, с которой при посттестовом анализе выявлено статистически значимое различие показателей (р <0,05). ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, Е/е’ — отношение скорости раннего трансмитрального кровотока к скрости смещения кольца митрального клапана, ИОЛП — индекс объема левого предсердия, ЛП — левое предсердие, МДЛП — механическая дисперсия левого предсердия, ИС — индекс сферичности

 

Независимо от наличия ФП, больные АГ в среднем были старше пациентов контрольной группы, среди них было больше женщин и лиц с ожирением, значительно выше были средние значения ИММЛЖ и отношения Е/е’.  При этом между больными АГ с ФП и без таковой не отмечалось статистически значимых различий в состоянии левого желудочка сердца.

Характеристики левого предсердия статистически значимо различались во всех трех группах, но межгрупповые различия были выражены в разной мере. Так, разность медиан ИОЛП между 1-й и 2-й группами была в 2 раза меньше, чем между 2-й и 3-й группами: 4,0 (2,0–5,6) и 8,0 (6,0–9,6) мл/м². Разность медиан МДЛП между 1-й и 2-й группами была на порядок меньше, чем между 2-й и 3-й группами: 0,18 (0,02–0,33) и 1,99 (1,80–2,18) процентных пункта (п.п.). Столь же резко различались аналогичные разности медиан ИС: 0,04 (0,01–0,06) и 0,22 (0,21–0,24). Стрейн резервуара во 2-й группе был в среднем меньше, чем в 1-й, а в 3-й меньше, чем во второй, однако разность между 1-й и 2-й группами была в два с лишним раза меньше, чем между 2-й и 3-й группами: 7,0 (9,0–5,0) и 2,9 (4,0–2,0) п.п.

Таким образом, на ИОЛП, МДЛП и ИС пароксизмальная ФП оказывает более сильное влияние, чем обусловленные АГ структурно-функциональные изменения левого желудочка, а на стрейн резервуара более сильное влияние оказывает состояние левого желудочка, а не ФП. (рис. 1–4). К такому же выводу приводят и результаты множественной линейной регрессии, в котором изучалась зависимость характеристик левого предсердия от возраста и пола пациента, наличия у него ожирения, АГ и пароксизмальной ФП (табл. 2).

 

 

Рисунок 1. Индекс объема левого предсердия (ИОЛП) у пациентов без заболевания сердечно-сосудистой системы (Контроль) и больных артериальной гипертензией без нарушений ритма (Только АГ) и с пароксизмальной фибрилляцией предсердия (АГ и ФП)

Figure 1. Left atrium volume index (ИОЛП) in patients without cardiovascular disease (Контроль) and patients with arterial hypertension without rhythm disturbances (Только АГ) and with paroxysmal atrial fibrillation (АГ и ФП)

 

 

Рисунок 2. Механическая дисперсия левого предсердия (МДЛП) у пациентов без заболевания сердечно-сосудистой системы (Контроль) и больных артериальной гипертензией без нарушений ритма (Только АГ) и с пароксизмальной фибрилляцией предсердия (АГ и ФП)

Figure 2. Mechanical dispersion of the left atrium (МДЛП) in patients without cardiovascular disease (Контроль) and patients with arterial hypertension without rhythm disturbances (Только АГ) and with paroxysmal atrial fibrillation (АГ и ФП)

 

 

 Рисунок 3. Индекс сферичности левого предсердия у пациентов без заболевания сердечно-сосудистой системы (Контроль) и больных артериальной гипертензией без нарушений ритма (Только АГ) и с пароксизмальной фибрилляцией предсердия (АГ и ФП)

Figure 3. Left atrium sphericity index in patients without cardiovascular disease (Контроль) and patients with arterial hypertension without rhythm disturbances (Только АГ) and with paroxysmal atrial fibrillation (АГ и ФП)

 

Рисунок 4. Стрейн левого предсердия в фазу резервуара у пациентов без заболевания сердечно-сосудистой системы (Контроль) и больных артериальной гипертензией без нарушений ритма (Только АГ) и с пароксизмальной фибрилляцией предсердия (АГ и ФП)

Figure 4. Strain of the left atrium in the reservoir phase in patients without cardiovascular disease (Контроль) and patients with arterial hypertension without rhythm disturbances (Только АГ) and with paroxysmal atrial fibrillation (АГ и ФП)

 

Таблица 2. Коэффициенты в уравнениях множественной линейной регрессии, отражающих зависимость характеристик левого предсердия от клинических особенностей пациента

Table 2. Coefficients in multiple linear regression equations reflecting the dependence of the characteristics of the left atrium on the clinical characteristics of the patient

Зависимая переменная	Независимые переменные					Константа
	Возраст, лет	Пол	Ожирение	АГ	ФП
Стрейн, %	-0,2018	–	-2,1290	-4,5478	-2,0624	41,254
ИОЛП, мл/м2	0,1636	–	–	3,0849	6,6060	17,309
МДЛП, %	0,0160	–	–	–	1,8193	0,1893
ИС	0,0015	–	0,0241	–	0,2031	0,6099
Примечания: ИОЛП — индекс объема левого предсердия, МДЛП — механическая дисперсия левого предсердия, ИС — индекс сферичности, АГ — артериальная гипертензия, ФП — фибрилляция предсердий

 

            Как следует из представленных в таблице данных, возраст пациента оказывает независимое, статистически значимое и достаточно выраженное влияние на все изучаемые характеристики левого предсердия. С каждым десятилетием жизни стрейн резервуара снижается в среднем на 2 п.п., ИОЛП возрастает на 1,6 мл/м², МДЛП на 0,16 п.п., а ИС на 0,015 единицы. Пол пациента не продемонстрировал независимого влияния на характеристики левого предсердия и не вошел ни в одну из созданных моделей. Наличие ожирения не оказывает значимого влияния на ИОЛП и МДЛП, но ассоциируется со снижением стрейна резервуара и повышением индекса сферичности. ФП оказывает влияние на все изучаемые характеристики левого предсердия, а АГ — лишь на стрейн резервуара и ИОЛП. Причем на стрейн резервуара АГ влияет сильнее, чем ФП, а на ИОЛП более выраженное влияние оказывает ФП.

            Дли изучения возможности использования характеристик левого предсердия в качестве предикторов пароксизмальной ФП все включенные в исследование пациенты случайным образом были разделены на обучающую и экзаменующую когорты в соотношении 2:1 (238 и 118 пациентов). В обучающую когорту вошли 39 (16,4%) пациентов контрольной группы, 148 (62,2%) больных АГ без ФП и 51 (21,4%) больной АГ с пароксизмальной ФП. Для экзаменующей когорты соответствующие значения составили 19 (16,1%), 73 (61,9%) и 26 (22,0%) пациентов.

 На рисунке 5 представлены полученные на обучающей когорте кривые ошибок для характеристик левого предсердия, как предикторов пароксизмальной ФП.

 

 

Рисунок 5. Кривые ошибок для индекса сферичности (ИС), механической дисперсии левого предсердия (МДЛП), индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и стрейна резервуара как предикторов фибрилляции предсердий (обучающая когорта)

Figure 5. Receiver operating characteristic curves for the sphericity index (ИС), left atrium mechanical dispersion (МДЛП), left atrium volume index (ИОЛП), and reservoir strain as predictors of atrial fibrillation (derivation cohort)

 

Площади под кривыми ошибок (AUC) для ИС и МДЛП между собой не различались и существенно превышали AUC для ИОЛП и стрейна резервуара (табл. 2). Полученные на обучающей когорте критерии предсказания пароксизмальной ФП по ИС и МДЛП продемонстрировали на экзаменующей когорте высокую дискриминирующую способность (табл. 3). При этом дискриминирующая способность ИОЛП и стрейна резервуара в отношении пароксизмальной ФП оказалась весьма низкой.

 

Таблица 3. Характеристики показателей структурно-функционального состояния левого предсердия как предикторов пароксизмальной фибрилляции предсердий

Table 3. Characteristics of the structural and functional state of the left atrium as predictors of paroxysmal atrial fibrillation

Переменная	Обучающая когорта (n = 238)		Экзаменующая когорта (n = 118)
	AUC (95% ДИ)	Критерий	Se	Sp	+LR	-LR
ИС, единиц	0,955 (0,920–0,977)	>0,82	100,0	93,5	15,33	0,00
МДЛП, %	0,937 (0,899–0,965)	>1,91	92,3	85,9	6,53	0,090
ИОЛП, мл/м2	0,791 (0,734–0,841)	>32,0	76,9	71,7	2,72	0,32
Стрейн, %	0,732 (0,671–0,787)	≤20,3	61,5	80,4	3,15	0,48
Примечания: AUC — площадь под кривой ошибок, Se — чувствительность, Sp — специфичность, +LR — отношение правдоподобия для положительного результата, -LR — отношение правдоподобия для отрицательного результата, ДИ — доверительный интервал, ИС — индекс сферичности, МДЛП — механическая дисперсия левого предсердия, ИОЛП — индекс объема левого предсердия

 

На рисунке 6 представлены полученные на экзаменующей когорте кривые ошибок для характеристик левого предсердия, как предикторов АГ, вернее, связанных с АГ изменений структурно-функционального состояния левого желудочка. В данном случае наибольшую дискриминирующую способность продемонстрировал стрейн резервуара, наименьшую — МДЛП (табл. 4)

 

Рисунок 6. Кривые ошибок для индекса сферичности (ИС), механической дисперсии левого предсердия (МДЛП), индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и стрейна резервуара как предикторов артериальной гипертензии (экзаменующая когорта)

Figure 6. Receiver operating characteristic curves for the sphericity index (ИС), left atrium mechanical dispersion (МДЛП), left atrium volume Index (ИОЛ), and reservoir strain as predictors of hypertension (validation cohorts)

 

Таблица 4. Характеристики показателей структурно-функционального состояния левого предсердия как предикторов артериальной гипертензии

Table 4. Characteristics of indicators of the structural and functional state of the left atrium as predictors of arterial hypertension

Переменная	Обучающая когорта (n = 238)		Экзаменующая когорта (n = 118)
	AUC (95% ДИ)	Критерий	Se	Sp	+LR	-LR
Стрейн, %	0,875 (0,826–0,914)	≤22,5	59,6	84,2	3,77	0,48
ИОЛП, мл/м2	0,787 (0,730–0,837)	>29	53,5	89,5	5,09	0,52
ИС, единиц	0,709 (0,647–0,766)	>0,65	82,8	42,1	1,43	0,41
МДЛП, %	0,690 (0,627–0,748)	>1,05	63,6	52,6	1,34	0,69
Примечания: AUC — площадь под кривой ошибок, Se — чувствительность, Sp — специфичность, +LR — отношение правдоподобия для положительного результата, -LR — отношение правдоподобия для отрицательного результата, ДИ — доверительный интервал, ИС — индекс сферичности, МДЛП — механическая дисперсия левого предсердия, ИОЛП — индекс объема левого предсердия

           

Таким образом, ИС и МДЛП продемонстрировали весьма высокую дискриминирующую способность в отношении пароксизмальной ФП и низкую — в отношении АГ, что позволяет использовать эти показатели для выявления лиц с высокой вероятностью наличия недиагностированной ФП как среди больных АГ, так и среди лиц без сердечно-сосудистой патологии.

Обсуждение

            В настоящей работе изучалась возможность использования ИС, рассчитанного по данным ЭхоКГ, для выявления пароксизмальной ФП у больных АГ. Основанием для проведения такого исследования послужили результаты ряда работ, показавших, что увеличение ИС, рассчитанного по данным компьютерной или магниторезонансной томографии, ассоциируется с возрастанием риска развития поздних рецидивов ФП после радиочастотной аблации устьев легочных вен [5, 10, 11].

            В настоящей работе дискриминирующая способность ИС в отношении наличия ФП у больных АГ сравнивалась с дискриминирующей способностью еще трех показателей ремоделирования левого предсердия — ИОЛП, стрейна резервуара и МДЛП. Дискриминирующая способность ИС оказалась сопоставима с дискриминирующей способностью МДЛП (AUC = 0,955 и 0,937) и существенно превосходила показатели ИОЛП и стрейна резервуара (AUC = 0,791 и 0,732). Причиной столь выраженных различий заключается в том, что на значения ИОЛП и стрейна резервуара выраженное влияние оказывает не только пароксизмальная ФП, но и обусловленные АГ структурно-функциональных изменения левого желудочка. Так, по данным анализа множественной линейной регрессии, наличие ФП ассоциируется с повышением ИОЛП в среднем на 6,6 мл/м² и со снижением стрейна резервуара на 2,1 п.п., а наличие АГ — с повышением ИОЛП на 3,1 мл/м² и снижением стрейна резервуара на 4,5 п.п. На ИС и МДЛП наличие АГ не оказывает статистически значимого влияния, в то время как наличие ФП ведет к увеличению ИС на 0,2 единицы и повышению МДЛП на 1,8 п.п.  Таким образом, ИС и МДЛП отражают особенности ремоделирования левого предсердия, связанные с наличием ФП, в то время как ИОЛП и стрейн резервуара такой специфичностью не обладают.

Результаты настоящего исследования находят приемлемое объяснение в рамках концепции предсердной кардиомиопатии (atrial cardiomyopathy), под которой понимают совокупность структурных, функциональных и электрофизиологических изменений миокарда предсердий различного происхождения [3]. Причиной развития предсердной кардиомиопатии могут стать повышение нагрузки на предсердия при нарушении диастолической функции желудочков или пороках сердца, длительно сохраняющиеся тахиаритмии, а также ряд внесердечных факторов, включая старение, общее и эпикардиальное ожирение, сахарный диабет и генетическую предрасположенность. Самыми частыми клиническими проявлениями предсердной кардиомиопатии являются ФП [4] и, возможно, не связанный с ФП тромбоз ушка левого предсердия [12].

В зависимости от доминирующих гистологических изменений миокарда выделяют четыре класса предсердной кардиомиопатии. Для I класса характерны изменения кардиомиоцитов в виде их гипертрофии и миоцитолиза, для II — преимущественно фиброзные изменения, для III — сочетание изменений кардиомиоцитов и фиброза, для IV — внеклеточная инфильтрация амилоидом (IVa), жиром (IVf) или воспалительными клетками (IVi) без выраженного накопления коллагеновых волокон. Границы между выделяемыми классами достаточно условны, поскольку при прогрессировании кардиомиопатии характер гистологической картины может меняться. Более того, гистологическая картина в разных отделах миокарда предсердия может соответствовать разным классам кардиомиопатии [3]. 

АГ ведет к развитию гипертрофии и нарушению диастолической функции левого желудочка, что увеличивает нагрузку на левое предсердие и служит причиной развития предсердной кардиомиопатии I класса. Судя по результатам настоящего исследования, проявлением такой кардиомиопатии служит увеличение ИОЛП и снижение стрейна резервуара. Морфологическим субстратом ФП служит фиброз миокарда, то есть предсердная кардиомиопатия II класса. В ряде исследований было показано, что МДЛП позволяет оценить выраженность предсердного фиброза даже более точно, чем результаты магниторезонансной томографии [13, 14]. Этим, на наш взгляд, и объясняется высокая дискриминирующая способность МДЛП в отношении ФП. Столь же высокую дискриминирующую способность в настоящем исследовании продемонстрировал ИС, что позволяет рассматривать «сферизацию» левого предсердия в качестве признака предсердного фиброза.

Следует отметить, что в отличие от МДЛП, для определения которой требуется технология отслеживания серого пятна (спекл-трекинг эхокардиография), ИС рассчитывается по результатам рутинной ЭхоКГ. Это позволяет использовать определение ИС в широкой клинической практике для выявления больных АГ с высокой вероятностью наличия недиагностированной пароксизмальной ФП.

Ограничения исследования

            В настоящем исследовании ИС продемонстрировал высокую дискриминирующую способность в отношении пароксизмальной ФП у больных АГ с гипертрофией левого желудочка. Вопросы о возможности использования этого показателя для выявления изолированной ФП, а также ФП у лиц с нарушением систолической дисфункцией левого желудочка остаются открытыми и требуют дальнейшего изучения [15]. Требуют уточнения и значение ИС, превышение которого указывает на высокую вероятность наличий пароксизмальной ФП. Это тем более актуально, что значения ИС зависят от метода определения объема левого предсердия. Метод «площадь-длина» обычно дает более высокие значения объема левого предсердия, чем метод дисков, вследствие чего значения ИС, рассчитанные при использовании метода «площадь-длина», в среднем выше, чем при использовании метода дисков.

Заключение

            ИС, рассчитанный по данным ЭхоКГ, обладает высокой дискриминирующей способностью в отношении пароксизмальной ФП у больных АГ. Чувствительность критерия «ИС >0,82», как предиктора пароксизмальной ФП, достигает 100% (95% ДИ 86,8–100,0), а специфичность составляет 93,5% (65% ДИ 86,3–97,6).

About the authors

Vera V. Mazur

ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России

Email: vera.v.mazur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4818-434X

доктор медицинских наук, доцент; профессор кафедры госпитальной терапии и профессиональных болезней

Russian Federation, 170100, г.Тверь, ул. Советская, д. 4

oksana V. nilova

ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России

Email: tevirp69@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0648-5358

кандидат медицинских наук, доцент; доцент кафедры общей врачебной практики и семейной медицины

Russian Federation, 170100, г.Тверь, ул. Советская, д. 4

tat'yana O. nikolaeva

ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России

Author for correspondence.
Email: nikolaevato@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1103-5001

кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней

Russian Federation, 170100, г.Тверь, ул. Советская, д. 4

Nikolaj D. Bazhenov

ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России

Email: bazhenovnd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0511-7366

доктор медицинских наук, доцент; заведующий кафедрой скорой медицинской помощи

Russian Federation, 170100, г.Тверь, ул. Советская, д. 4

Evgenij S. Mazur

ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России

Email: mazur-tver@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8879-3791

доктор медицинских наук, профессор; заведующий кафедрой госпитальной терапии и профессиональных болезней

Russian Federation, 170100, г.Тверь, ул. Советская, д. 4

References

Supplementary files