ST2 при сердечной недостаточности со сниженной и промежуточной фракцией выброса: клинико-инструментальные взаимосвязи и прогностическое значение

Полный текст

СН – сердечная недостаточность; ИБС – ишемическая болезнь сердца; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ИМ – инфаркт миокарда; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; ЭхоКГ – эхокардиография; ОШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал; КДО – конечно-диастолический объем; КАГ – коронарография; ЛКА – левая коронарная артерия.

ВВЕДЕНИЕ

ST2 (growth Stimulation expressed gene 2 – стимулирующий фактор роста, экспрессирующийся геном 2) – маркер миокардиального фиброза и ремоделирования желудочков, принадлежащий к семейству рецепторов интерлейкина-1 и участвующий в кардиопротективной сигнальной системе в миокарде. Ген ST2 активируется в ответ на биомеханическое растяжение фибробластов и кардиомиоцитов, что сопровождается быстрым возрастанием его растворимой формы (sST2) [1]. sST2 связывается с интерлейкином-33, блокируя его взаимодействие с трансмембранной формой ST2 (ST2L), что препятствует реализации антигипертрофического и антифибротического эффектов [2–4].

Согласно имеющимся на сегодняшний день наблюдениям, повышенные уровни sST2 могут быть связаны с фенотипом неблагоприятного ремоделирования и развитием сердечной недостаточности (СН). В исследовании MERLIN-RIMI36 увеличение содержания sST2 при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST ассоциировалось с развитием СН в раннем и долгосрочном периодах [5]. Высокие концентрации sST2 независимо ассоциированы с неблагоприятным исходом у пациентов с различными формами СН и ишемической болезни сердца (ИБС), что позволяет рассматривать применение данного маркера в прогнозировании клинических исходов и стратификации риска [6]. В работе А. Bayes-Genis и соавт. ST2 продемонстрировал себя как достоверный маркер риск-стратификации у пациентов с СН преимущественно ишемической этиологии и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) независимо от концентраций других биомаркеров [7].

ЦЕЛЬ

Определить клинико-инструментальные взаимосвязи и прогностическое значение sST2 при хронической СН со сниженной и промежуточной фракцией выброса (СН-нФВ и СН-срФВ) ишемической этиологии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено проспективное когортное исследование 64 пациентов со стабильным течением СН-нФВ и СН-срФВ с документированным инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе, из них 58 (90,6%) – мужчины, возраст 55,7±8,7 года. Пациенты находились на оптимальной медикаментозной терапии СН и ИБС. Не включались в исследование пациенты с декомпенсированной СН, острым ИМ, онкологическими и системными заболеваниями, тяжелой почечной недостаточностью, заболеваниями системы крови, коронарным шунтированием, гемодинамически значимыми пороками сердца. Клиническая характеристика когорты приведена в таблице 1.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика когорты

Table 1. Clinical characteristics of the cohort

Показатель	Результат
СН-нФВ / СН-срФВ, n (%)	20 (31,2) / 44 (68,8)
Избыточная масса тела или ожирение, n (%)	47 (73,4)
Нарушения углеводного обмена, n (%)	10 (15,6)
Перенесенный ИМ с зубцом Q, n (%)	54 (84,4)
Артериальная гипертензия, n (%)	49 (76,6)
Табакокурение, n (%)	35 (54,7)
Хроническая болезнь почек (СКФ <60 мл/мин/1,73м2), n (%)	12 (18,8)
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), мл/мин/1,73м2	74 (64-86)
Липопротеины низкой плотности, ммоль/л	3,4 (2,8-4,0)
Липопротеины высокой плотности, ммоль/л	1,0 (0,9-1,3)
Ме (Р25-Р75)

 

При включении в исследование проводились трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), анализ данных коронарографии (КАГ), однократно методом ИФА в крови определялись биомаркеры sST2 (Critical Diagnostics, США) и N-концевой фрагмент прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) (Biomedica Slovakia, Словакия). Оценивались случаи госпитализации по поводу неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и летальности в течение одногодичного периода наблюдения.

Данные приведены в виде медианы (Ме) и интер-квартильного размаха (Р25–Р75), абсолютного числа объектов (n) и процентов от общего числа объектов в выборке. Статистический анализ включал применение таблиц сопряженности, расчет критерия Манна – Уитни и Краскела – Уоллиса, критерия независимости хи-квадрат (÷2) или точного критерия Фишера; корреляционный анализ по Спирмену; однофакторный регрессионный анализ с определением отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ) для достижения конечных точек исследования, ROC-анализ с вычислением площади под кривой (AUC). Различия величин и корреляционные взаимосвязи считали значимыми при p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

По данным ЭхоКГ определены следующие параметры: ФВ ЛЖ – 44% (40–47), индекс нарушения локальной сократимости ЛЖ – 1,5 (1,4–1,8), конечно-диастолический размер – 51 (54–59) мм, конечно-диастолический объем (КДО) – 141 (113–169) мл, конечно-систолический размер – 41 (35–45) мм, конечно-систолический объем – 70 (62–94) мл, размер левого предсердия – 39 (36–43) мм, систолическое давление в легочной артерии – 30 (28–35) мм рт. ст.; гипертрофия ЛЖ – у 45 (70,3%) пациентов, аневризма ЛЖ – 13 (20,3%). Согласно анализу показателей КАГ, у 31 (48,4%) участника отмечалось гемодинамически значимое поражение 2 и более сосудистых бассейнов, 8 (12,5) – стеноз ствола левой коронарной артерии (ЛКА), Syntax Score – 16,5 (12–28) баллов. Концентрации биомаркеров sST2 и NT-proBNP составили 41,37 (34,03–49,37) нг/мл и 391,16 (219,71–928,7) пг/мл соответственно.

sST2 продемонстрировал более высокие уровни при увеличенном КДО (p =0,018), сформированной аневризме ЛЖ (p =0,004), стенозе ствола ЛКА (p =0,028), СКФ <90 мл/мин/1,73м² (p =0,005). Содержание sST2 возрастало с выраженностью поражения коронарного русла и оказалось наибольшим при 3-сосудистом характере поражения (÷2 =6,2, p =0,046) (рисунок 1). Получены положительные корреляции sST2 с Syntax Score (r =+0.45, p <0,001) и NT-proBNP (r =+0.27, p =0,039), отрицательные – с СКФ (r =-0.26, p =0,049). Ассоциации sST2 с полом, возрастом, индексом массы тела установлены не были (для всех р >0,05).

 

Рисунок 1. Содержание sST2 в зависимости от показателей ЭхоКГ и КАГ.

 

В течение года наблюдения в 27 случаях фиксировалось достижение конечных точек исследования, в 5 случаях контакт с участниками установить не удалось. Пациенты с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями имели выше уровень sST2 в сравнении с пациентами без повторных событий: 47,99 (39,41–56,64) нг/мл против 39,14 (30,15–43,45) нг/мл соответственно (p =0,001). ОШ наступления неблагоприятного исхода для sST2 составило 1,12 (95% ДИ 1,05–1,21, p =0,001), AUC – 0,772 (95% ДИ 0,647–0,897, p=0,001) (рисунок 2). При содержании sST2 ≥35 нг/мл ОШ =3,93 (95% ДИ 1,1–14,086, p =0,035) (рисунок 3).

 

Рисунок 2. ROC-кривые для sST2 и NT-proBNP.

 

Рисунок 3. Частота неблагоприятных событий при пороговом значении sST2 35 нг/мл (горизонтальная линия соответствует пороговому значению).

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В проведенном нами исследовании sST2 слабо коррелировал с лабораторными показателями гемодинамического стресса и почечной дисфункции, но оказался значимым предиктором негативного исхода у пациентов со стабильным течением СН. Полученные результаты согласуются с данными отечественных и зарубежных ученых, доложивших о прогностической ценности sST2 у пациентов с СН [8, 9]. Данные метаанализа, проведенного A. Aimo и соавт. и включившего 6372 пациента, подтвердили использование sST2 в качестве предиктора смерти от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов со стабильным течением хронической СН [8]. В исследовании Л.В. Прокоповой и соавт. в когорте пациентов с СН с ФВ ЛЖ ≤35 % (Simpson) ишемической и неишемической этиологии также была продемонстрирована высокая прогностическая значимость повышенной концентрации sST2, однако при пошаговом включении sST2 в модель определения вероятности одногодичного исхода при СН-нФВ с рутинными показателями из-за проявленной взаимосвязи регрессионных коэффициентов модель с данным биомаркером получена не была [9].

В качестве порогового значения, ассоциированного с наступлением неблагоприятных событий, в настоящее время предложено рассматривать содержание sST2 ≥35 нг/мл [5, 6], что сопоставимо с результатами проведенного нами исследования. У пациентов без повторных событий медиана sST2 составила 39,14 нг/мл, у пациентов с повторными событиями – 47,99 нг/мл. ОШ для порогового значения биомаркера ≥35 нг/мл – 3,93.

На сегодняшний день выявлению предикторов неблагоприятных событий и прогнозированию сердечно-сосудистого риска посвящены многочисленные клинические изыскания [5, 6, 10]. ST2 и связанный с ним патогенетический путь заслуживают изучения в качестве потенциальных терапевтических мишеней при СН. Так, у пациентов с хронической СН отмечалось снижение уровня ST2 при повышении дозы бета-блокатора, наибольший же эффект от высоких доз препарата наблюдался у пациентов с ST2 >35 нг/мл [11]. Несомненно, для определения места данного биомаркера в реальной клинической практике необходимы дальнейшие грамотно спланированные, многоцентровые исследования, учитывающие в том числе серийные измерения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов со стабильным течением СН со сниженной и промежуточной ФВ ишемической этиологии нами выявлена зависимость содержания sST2 от инструментальных и биохимических параметров: повышения КДО ЛЖ, наличия аневризмы ЛЖ, стеноза ствола ЛКА, степени поражения коронарных бассейнов и почечной дисфункции. Определены значимые ассоциации данного биомаркера с шкалой Syntax, NT-proBNP и СКФ. sST2 в настоящем исследовании подтвердил свое прогностическое значение при хронической сердечной недостаточности и возможность применения в качестве предиктора неблагоприятного исхода.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Об авторах

Наталия Валерьевна Компанец

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: rogdestvenskaja@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-8763-9629

канд. мед. наук, доцент, ассистент кафедры пропедевтической терапии

Россия, Самара

Олеся Ю. Айдумова

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: volga.rassvet@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5673-7958

врач-кардиолог, старший лаборант кафедры пропедевтической терапии

Россия, Самара

Юрий В. Щукин

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: yu.v.schukin@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0387-8356

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтической терапии

Россия, Самара

Список литературы

Дополнительные файлы