ST2 in heart failure with reduced and mid-range ejection fraction: clinical and instrumental relationships and prognostic value

Cover Page

Cite item

Abstract

Objectives – to determine the clinical and instrumental relationships and prognostic value of sST2 in chronic heart failure with reduced and mid-range ejection fraction of ischemic etiology.

Material and methods. The study included examination of 64 patients with heart failure with left ventricular ejection fraction <50% and myocardial infarction in medical history; mean age 55.7 ± 8.7 years.

Results. Higher concentrations sST2 was determined with an increased end-diastolic volume, left ventricular aneurysm, left main coronary artery stenosis, glomerular filtration rate <90 ml/min/1.73 m2 (p < 0.05 for all ). The study confirmed a high predictive significance of increased levels sST2 (p = 0.001); the area under the curve was 0.772; the odds ratio for an adverse outcome with sST2 ≥ 35 ng/ml was 3.93.

Conclusion. sST2 is a predictor of adverse outcome during the first year of follow-up in patients with heart failure with reduced and mid-range ejection fraction of ischemic etiology.

Full Text

СН – сердечная недостаточность; ИБС – ишемическая болезнь сердца; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ИМ – инфаркт миокарда; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; ЭхоКГ – эхокардиография; ОШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал; КДО – конечно-диастолический объем; КАГ – коронарография; ЛКА – левая коронарная артерия.

ВВЕДЕНИЕ

ST2 (growth Stimulation expressed gene 2 – стимулирующий фактор роста, экспрессирующийся геном 2) – маркер миокардиального фиброза и ремоделирования желудочков, принадлежащий к семейству рецепторов интерлейкина-1 и участвующий в кардиопротективной сигнальной системе в миокарде. Ген ST2 активируется в ответ на биомеханическое растяжение фибробластов и кардиомиоцитов, что сопровождается быстрым возрастанием его растворимой формы (sST2) [1]. sST2 связывается с интерлейкином-33, блокируя его взаимодействие с трансмембранной формой ST2 (ST2L), что препятствует реализации антигипертрофического и антифибротического эффектов [2–4].

Согласно имеющимся на сегодняшний день наблюдениям, повышенные уровни sST2 могут быть связаны с фенотипом неблагоприятного ремоделирования и развитием сердечной недостаточности (СН). В исследовании MERLIN-RIMI36 увеличение содержания sST2 при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST ассоциировалось с развитием СН в раннем и долгосрочном периодах [5]. Высокие концентрации sST2 независимо ассоциированы с неблагоприятным исходом у пациентов с различными формами СН и ишемической болезни сердца (ИБС), что позволяет рассматривать применение данного маркера в прогнозировании клинических исходов и стратификации риска [6]. В работе А. Bayes-Genis и соавт. ST2 продемонстрировал себя как достоверный маркер риск-стратификации у пациентов с СН преимущественно ишемической этиологии и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) независимо от концентраций других биомаркеров [7].

ЦЕЛЬ

Определить клинико-инструментальные взаимосвязи и прогностическое значение sST2 при хронической СН со сниженной и промежуточной фракцией выброса (СН-нФВ и СН-срФВ) ишемической этиологии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено проспективное когортное исследование 64 пациентов со стабильным течением СН-нФВ и СН-срФВ с документированным инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе, из них 58 (90,6%) – мужчины, возраст 55,7±8,7 года. Пациенты находились на оптимальной медикаментозной терапии СН и ИБС. Не включались в исследование пациенты с декомпенсированной СН, острым ИМ, онкологическими и системными заболеваниями, тяжелой почечной недостаточностью, заболеваниями системы крови, коронарным шунтированием, гемодинамически значимыми пороками сердца. Клиническая характеристика когорты приведена в таблице 1.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика когорты

Table 1. Clinical characteristics of the cohort

Показатель

Результат

СН-нФВ / СН-срФВ, n (%)

20 (31,2) / 44 (68,8)

Избыточная масса тела или ожирение, n (%)

47 (73,4)

Нарушения углеводного обмена, n (%)

10 (15,6)

Перенесенный ИМ с зубцом Q, n (%)

54 (84,4)

Артериальная гипертензия, n (%)

49 (76,6)

Табакокурение, n (%)

35 (54,7)

Хроническая болезнь почек (СКФ <60 мл/мин/1,73м2), n (%)

12 (18,8)

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ),

мл/мин/1,73м2

74 (64-86)

Липопротеины низкой плотности, ммоль/л

3,4 (2,8-4,0)

Липопротеины высокой плотности, ммоль/л

1,0 (0,9-1,3)

Ме (Р25-Р75)

 

При включении в исследование проводились трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), анализ данных коронарографии (КАГ), однократно методом ИФА в крови определялись биомаркеры sST2 (Critical Diagnostics, США) и N-концевой фрагмент прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) (Biomedica Slovakia, Словакия). Оценивались случаи госпитализации по поводу неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и летальности в течение одногодичного периода наблюдения.

Данные приведены в виде медианы (Ме) и интер-квартильного размаха (Р25–Р75), абсолютного числа объектов (n) и процентов от общего числа объектов в выборке. Статистический анализ включал применение таблиц сопряженности, расчет критерия Манна – Уитни и Краскела – Уоллиса, критерия независимости хи-квадрат (÷2) или точного критерия Фишера; корреляционный анализ по Спирмену; однофакторный регрессионный анализ с определением отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ) для достижения конечных точек исследования, ROC-анализ с вычислением площади под кривой (AUC). Различия величин и корреляционные взаимосвязи считали значимыми при p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

По данным ЭхоКГ определены следующие параметры: ФВ ЛЖ – 44% (40–47), индекс нарушения локальной сократимости ЛЖ – 1,5 (1,4–1,8), конечно-диастолический размер – 51 (54–59) мм, конечно-диастолический объем (КДО) – 141 (113–169) мл, конечно-систолический размер – 41 (35–45) мм, конечно-систолический объем – 70 (62–94) мл, размер левого предсердия – 39 (36–43) мм, систолическое давление в легочной артерии – 30 (28–35) мм рт. ст.; гипертрофия ЛЖ – у 45 (70,3%) пациентов, аневризма ЛЖ – 13 (20,3%). Согласно анализу показателей КАГ, у 31 (48,4%) участника отмечалось гемодинамически значимое поражение 2 и более сосудистых бассейнов, 8 (12,5) – стеноз ствола левой коронарной артерии (ЛКА), Syntax Score – 16,5 (12–28) баллов. Концентрации биомаркеров sST2 и NT-proBNP составили 41,37 (34,03–49,37) нг/мл и 391,16 (219,71–928,7) пг/мл соответственно.

sST2 продемонстрировал более высокие уровни при увеличенном КДО (p =0,018), сформированной аневризме ЛЖ (p =0,004), стенозе ствола ЛКА (p =0,028), СКФ <90 мл/мин/1,73м2 (p =0,005). Содержание sST2 возрастало с выраженностью поражения коронарного русла и оказалось наибольшим при 3-сосудистом характере поражения (÷2 =6,2, p =0,046) (рисунок 1). Получены положительные корреляции sST2 с Syntax Score (r =+0.45, p <0,001) и NT-proBNP (r =+0.27, p =0,039), отрицательные – с СКФ (r =-0.26, p =0,049). Ассоциации sST2 с полом, возрастом, индексом массы тела установлены не были (для всех р >0,05).

 

Рисунок 1. Содержание sST2 в зависимости от показателей ЭхоКГ и КАГ.

 

В течение года наблюдения в 27 случаях фиксировалось достижение конечных точек исследования, в 5 случаях контакт с участниками установить не удалось. Пациенты с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями имели выше уровень sST2 в сравнении с пациентами без повторных событий: 47,99 (39,41–56,64) нг/мл против 39,14 (30,15–43,45) нг/мл соответственно (p =0,001). ОШ наступления неблагоприятного исхода для sST2 составило 1,12 (95% ДИ 1,05–1,21, p =0,001), AUC – 0,772 (95% ДИ 0,647–0,897, p=0,001) (рисунок 2). При содержании sST2 ≥35 нг/мл ОШ =3,93 (95% ДИ 1,1–14,086, p =0,035) (рисунок 3).

 

Рисунок 2. ROC-кривые для sST2 и NT-proBNP.

 

Рисунок 3. Частота неблагоприятных событий при пороговом значении sST2 35 нг/мл (горизонтальная линия соответствует пороговому значению).

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В проведенном нами исследовании sST2 слабо коррелировал с лабораторными показателями гемодинамического стресса и почечной дисфункции, но оказался значимым предиктором негативного исхода у пациентов со стабильным течением СН. Полученные результаты согласуются с данными отечественных и зарубежных ученых, доложивших о прогностической ценности sST2 у пациентов с СН [8, 9]. Данные метаанализа, проведенного A. Aimo и соавт. и включившего 6372 пациента, подтвердили использование sST2 в качестве предиктора смерти от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов со стабильным течением хронической СН [8]. В исследовании Л.В. Прокоповой и соавт. в когорте пациентов с СН с ФВ ЛЖ ≤35 % (Simpson) ишемической и неишемической этиологии также была продемонстрирована высокая прогностическая значимость повышенной концентрации sST2, однако при пошаговом включении sST2 в модель определения вероятности одногодичного исхода при СН-нФВ с рутинными показателями из-за проявленной взаимосвязи регрессионных коэффициентов модель с данным биомаркером получена не была [9].

В качестве порогового значения, ассоциированного с наступлением неблагоприятных событий, в настоящее время предложено рассматривать содержание sST2 ≥35 нг/мл [5, 6], что сопоставимо с результатами проведенного нами исследования. У пациентов без повторных событий медиана sST2 составила 39,14 нг/мл, у пациентов с повторными событиями – 47,99 нг/мл. ОШ для порогового значения биомаркера ≥35 нг/мл – 3,93.

На сегодняшний день выявлению предикторов неблагоприятных событий и прогнозированию сердечно-сосудистого риска посвящены многочисленные клинические изыскания [5, 6, 10]. ST2 и связанный с ним патогенетический путь заслуживают изучения в качестве потенциальных терапевтических мишеней при СН. Так, у пациентов с хронической СН отмечалось снижение уровня ST2 при повышении дозы бета-блокатора, наибольший же эффект от высоких доз препарата наблюдался у пациентов с ST2 >35 нг/мл [11]. Несомненно, для определения места данного биомаркера в реальной клинической практике необходимы дальнейшие грамотно спланированные, многоцентровые исследования, учитывающие в том числе серийные измерения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов со стабильным течением СН со сниженной и промежуточной ФВ ишемической этиологии нами выявлена зависимость содержания sST2 от инструментальных и биохимических параметров: повышения КДО ЛЖ, наличия аневризмы ЛЖ, стеноза ствола ЛКА, степени поражения коронарных бассейнов и почечной дисфункции. Определены значимые ассоциации данного биомаркера с шкалой Syntax, NT-proBNP и СКФ. sST2 в настоящем исследовании подтвердил свое прогностическое значение при хронической сердечной недостаточности и возможность применения в качестве предиктора неблагоприятного исхода.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

×

About the authors

Natalya V. Kompanets

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: rogdestvenskaja@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-8763-9629

PhD, Assistant professor, Chair of Introduction to internal medicine

Russian Federation, Samara

Olesya Yu. Aidumova

Samara State Medical University

Email: volga.rassvet@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5673-7958

cardiologist, senior laboratory assistant of the Chair of Introduction to internal medicine

Russian Federation, Samara

Yurii V. Shchukin

Samara State Medical University

Email: yu.v.schukin@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0387-8356

PhD, Professor, Head of the Chair of Introduction to internal medicine

Russian Federation, Samara

References

  1. Dieplinger B, Mueller T. Soluble ST2 in heart failure. Clinica Chimica Acta. 2015;443:57–70. doi: 10.1016/j.cca.2014.09.021
  2. Khoreva MV, Gankovskaya LV, Smirnova AD, et al. IL-33/ST2: new biomarker and therapeutic target. Russian Journal of Immunology. 2016;19(1):16–24. (In Russ.). [Хорева М.В., Ганковская Л.В., Смирнова А.Д. и др. IL-33/ST2: Новый биомаркер и терапевтическая мишень. Российский иммунологический журнал. 2016;19(1):16–24].
  3. Pascual-Figal DA, Januzzi JL. The biology of ST2: the International ST2 Consensus Panel. The American Journal of Cardiology. 2015;115(7):3B–7B. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.01.034
  4. McCarthy CP, Januzzi JL. Soluble ST2 in Heart Failure. Heart Failure Clinics. 2018;14(1):41–48. doi: 10.1016/j.hfc.2017.08.005
  5. Kohli P, Bonaca MP, Kakkar R, et al. Role of ST2 in non-ST-elevation acute coronary syndrome in the MERLIN-TIMI 36 trial. Clinical Chemistry. 2012;58(1):257–266. doi: 10.1373/clinchem.2011.173369
  6. Chow SL, Maisel AS, Anand I, et al. Role of biomarkers for the prevention, assessment, and management of heart failure: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2017;135(22):e1054-e1091. doi: 10.1161/CIR.0000000000000490
  7. Bayes-Genis A, Januzzi JL, Gaggin HK, et al. ST2 pathogenetic profile in ambulatory heart failure patients. Journal of Cardiac Failure. 2015;21(4):355–361. doi: 10.1016/j.cardfail.2014.10.014
  8. Aimo A, Vergaro G, Passino C, et al. Prognostic Value of Soluble Suppression of Tumorigenicity-2 in Chronic Heart Failure: A Meta-Analysis. JACC. Heart Failure. 2017;5(4):280–286. doi: 10.1016/j.jchf.2016.09.010
  9. Prokopova LV, Sitnikova MYu, Dorofeykov VV, et al. The place of non-routine HF-lEF in evaluation of one-year survival: where does the road go from “available prognosis”? Serdechnaya nedostatochnost. 2016;17(2):82–90. (In Russ.). [Прокопова Л.В., Ситникова М.Ю., Дорофейков В.В. и др. Место нерутинных биомаркеров СН-нФВ в оценке одногодичной выживаемости: куда ведет дорога от «доступного прогноза»? Сердечная недостаточность. 2016;17(2):82–90]. doi: 10.18087/rhfj.2016.2.2193
  10. Vukolova YuYu, Gubareva IV, Kiselyova GI, et al. Association of proprotein convertase subtilisine/kexin type 9 (PCSK9) with vessel atherosclerosis of carotid and coronary basins in patients with arterial hypertension. Aspirantskiy Vestnik Povolzhiya. 2019;5–6:54–59. (In Russ.). [Вуколова Ю.Ю., Губарева И.В., Киселева Г.И. и др. Связь пропротеина конвертазы субтилизин кексинового типа 9 с атеросклерозом сосудов каротидного и коронарного бассейнов у больных артериальной гипертонией. Аспирантский вестник Поволжья. 2019;5–6:54–59]. doi: 10.17816/2072-2354.2019.19.3.54-59
  11. Gaggin HK, Motiwala S, Bhardwaj A, et al. Soluble concentrations of the interleukin receptor family member ST2 and -blocker therapy in chronic heart failure. Circulation. Heart Failure. 2013;6(6):1206–1213. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.113.000457

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Figure 1. The level of sST2 depending on the parameters of echocardiography and CAG.

Download (77KB)
2. Figure 2. ROC curves for sST2 and NT-proBNP.

Download (76KB)
3. Figure 3. The frequency of adverse events at the threshold level of sST2 is 35 ng/ml (the horizontal line corresponds to the threshold value).

Download (55KB)

Copyright (c) 2021 Kompanets N.V., Aidumova O.Y., Shchukin Y.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-65957 от 06 июня 2016 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies