Email this article The role of single nucleotide variants of folate cycle genes of a mother with epilepsy in the occurrence of congenital malformations of the fetus
- Authors: Yakunina A.V., Usoltseva A.A., Kalinin V.A., Poverennova I.E., Myakisheva Y.V.
- Section: Original Studies
- URL: https://innoscience.ru/2500-1388/article/view/629862
- DOI: https://doi.org/10.35693/SIM629862
- ID: 629862
Cite item
Full Text
Abstract
Aim - To study the frequency of single-nucleotide variants (ONV) rs1801133 and rs1801131 of the MTHFR gene; rs1801394 of the MTRR gene, rs1805087 of the MTR gene and rs1051266 of the SLC19A1 gene in women with epilepsy and to evaluate their associations with major congenital malformations (MCM) of the fetus.
Material and methods. The study included 61 women with epilepsy who have children: 20 had different fetal MCM (main group), 41 patients had children born without MCM (comparison group). DNA was extracted from blood, and the genotyping of five ONV into four genes was analyzed by polymerase chain reaction. The frequencies of genotypes and alleles in the mothers of the main and the comparison group were determined, the differences were assessed using Pearson's chi-squared criterion (χ2) and Fisher's exact criterion.
Results. There were no statistically significant differences in the frequencies of genotypes and alleles for all analyzed ONV between the main group and the comparison group. There were no statistically significant differences in the frequencies of genotypes and alleles of ONV genes of the folate cycle in mothers of children with malformations (n = 14) and without malformations (n = 22), taking valproic acid. A statistically significant relationship was revealed between the carrier of a certain haplogroup of the mother and the formation of fetal MCM.
Conclusion. The MCM in a child is a multifactorial phenomenon in which genetic factors with a small effect size can play a significant role only in the case of certain unfavorable combinations.
Full Text
Актуальность. Проблема возникновения врожденных пороков развития (ВПР) у детей женщин с эпилепсией изучается с начала 60-х годов [1, 2]. Установлено, что уровень тератогенеза у женщин с эпилепсией, не получающих лечение противоэпилептическими препаратами (ПЭП), не превышает общепопуляционные значения в 3,5-5,0% [3], в то же время терапия ПЭП повышает риск пороков развития у плода в 2-3 раза [3, 4]. Факторами риска возникновения ВПР считается политерапия, прием определенных ПЭП, в первую очередь вальпроевой кислоты и топирамата, высокая суточная доза ПЭП [5, 6, 7].
Механизмы тератогенного влияния ПЭП до сих пор не известны. Предполагается эмбриотоксическое действие эпоксид-метаболитов ПЭП, которые опосредованно могут негативно влиять на синтез РНК и ДНК. В качестве тератогенного механизма рассматривается также фетальный оксидативный стресс [8]. Одним из наиболее важных факторов формирования ВПР в настоящее время принято считать нарушение фолатного цикла с дефицитом фолатов и гипергомоцистинемией [5, 9, 10]. Фолатный цикл – это цепь ферментативных взаимопревращений производных фолиевой кислоты (витамин B9), который затрагивает базовые пути метаболизма клетки. Продукты фолатного цикла используются для таких клеточных процессов, как восстановление метионина, синтез пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, метилирование ДНК [9].
В фолатном цикле участвует более десятка ферментов, основные из которых – MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза), MTR (метионин-синтаза), MTRR (метионин-синтаза-редуктаза, а также белок-переносчик фолатов в клетку SLC19A1. Для генов, кодирующих данные белки, описаны значимые однонуклеотидные варианты (ОНВ), которые приводят к изменению их активности [11]. Дефицит MTHFR приводит к снижению метилирования ДНК, что вызывает активацию генов, участвующих в росте и дифференцировке клеток. В случае снижения активности этого фермента у женщин фертильного возраста усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды на плод, включая ксенобиотики, к которым относятся ПЭП [12]. Описаны ОНВ гена MTHFR c.677 С>Т (rs1801133) и с.1298 A>C (rs1801133), связанные с ферментативным дефицитом и развитием гипергомоцистеинемии [13]. Процесс реметилирования гомоцистеина в метионин осуществляется ферментом MTR, восстановление которого из неактивного состояния происходит под действием MTRR. Полиморфные варианты c.2756 (rs1805087) MTR и c.66 (rs1801394) MTRR приводят к снижению активности восстановления метионина из гомоцистеина, что усиливается при дефиците витамина В12 [14]. На внутриклеточную концентрацию фолиевой кислоты влияет ОНВ c.80 (rs 1051266) SLC19A1, гомозиготный генотип GG которого является фактором риска пороков невральной трубки [15].
Из-за решающей роли в пути метаболизма фолатов однонуклеатидным вариантам C677T и A1298C в MTHFR, A2756G в MTR, A66G в MTRR и A80G в SLC19A1 оказывается наибольшее внимание в плане изучения риска развития пороков невральной трубки [11]. Между тем, исследования ОНВ генов фолатного цикла в популяции женщин с эпилепсией, в том числе на фоне приема ПЭП, немногочисленны, результаты разноречивы. В связи с этим определение геномной архитектуры ВПР плода у женщин с эпилепсией является актуальной задачей.
Цель исследования. Изучить частоту носительства однонуклеотидных вариантов rs1801133 и rs1801131 гена MTHFR; rs1801394 гена MTRR, rs1805087 гена MTR и rs1051266 гена SLC19A1 у женщин с эпилепсией и оценить их ассоциации с врожденными пороками развития плода.
Материал и методы. В исследование была включена 61 пациентка с эпилепсией, имеющая в анамнезе одну и более беременность, не прервавшуюся в первом триместре, с известным исходом по наличию ВПР у ребенка. Пациентки были разделены на 2 группы: у 20 были зарегистрированы различные ВПР плода (основная группа), у 41 пациентки рожденные дети не имели ВПР (группа сравнения). Группы были сопоставимы по возрасту пациенток и формам эпилепсии. В период беременности не получали ПЭП 8/61 (13,1%) женщин, 37/61 (60,7%) женщин принимали один ПЭП, 16/61 (26,2%) получали политерапию. Лечение вальпроевой кислотой в монотерапии получали 23/37 (62,2%) пациенток, в политерапию вальпроевая кислота была включена у 13/16 (81,3%) пациентки. Таким образом, 36/61 (59,0%) пациенток получали вальпроевую кислоту в период беременности, 25/61 (41,0%) пациенток получали либо иные ПЭП, либо не принимали ПЭП в период беременности. ВПР плода были зарегистрированы у 14/36 (38,9%) пациенток, получавших лечение вальпроевой кислотой в период беременности, и у 6/26 (24,0%) женщин, не получавших вальпроевой кислоты.
Забор крови в объёме 10 мл из локтевой вены пациента производили в асептических условиях в вакуумные пробирки. Собранная кровь наносилась на бланки из фильтровального ватмана производства фирмы «Гринвен» (Россия). Выделение геномной ДНК осуществляли с использованием коммерческого набора «ДНК –экспресс кровь» производства НПФ «ЛИТЕХ». После проведения термического лизиса в твердотельном термостате «Термит» образец центрифугировался на ультраскоростной центрифуге «Minispin» (Эппендорф) и супернатант брался в работу. Путем проведения аллель-специфичной амплификации в амплификаторах «Терцик» (ДНК-технология) с последующим электорофорезом с бромистым этидием в 3% агарозном геле определялось носительство однонуклеотидных вариантов rs1801133 и rs1801131 гена MTHFR; rs1805087 гена MTR; rs1801394 гена MTRR и rs1051266 гена SLC19A1.
Для обозначения вариантов генотипа ОНВ rs1801133 (с.677 С>Т) гена MTHFR были приняты следующие обозначения: гомозиготный высокопродуцирующий – генотип СС (цитозин/цитозин), гетерозиготный генотип – СТ (цитозин/тимин), гомозиготный генотип по низкопродуцирующему аллелю – ТТ (тимин/тимин). Для обозначения вариантов генотипа ОНВ rs1801131 (с.1298 А>С) гена MTHFR были приняты следующие обозначения: гомозиготный высокопродуцирующий – генотип АА (аденин/аденин), гетерозиготный генотип – АС (аденин/цитозин), гомозиготный генотип по низкопродуцирующему аллелю – СС (цитозин/цитозин). Для обозначения вариантов генотипа ОНВ rs1805087 (с.2756 А>G) гена MTR были приняты следующие обозначения: гомозиготный высокопродуцирующий – генотип АА (аденин/аденин), гетерозиготный генотип – АG (аденин/гуанин), гомозиготный генотип по низкопродуцирующему аллелю – GG (гуанин/гуанин). Для обозначения вариантов генотипа ОНВ rs1801394 (с.66 А>G) гена MTRR были приняты следующие обозначения: гомозиготный высокопродуцирующий – генотип АА (аденин/аденин), гетерозиготный генотип – АG (аденин/гуанин), гомозиготный генотип по низкопродуцирующему аллелю – GG (гуанин/гуанин). Для обозначения вариантов генотипа ОНВ rs1051266 (с.80 А>G) гена SLC19A1 были приняты следующие обозначения: гомозиготный высокопродуцирующий – генотип GG (гуанин/гуанин), гетерозиготный генотип – GA (гуанин/аденин), гомозиготный генотип по низкопродуцирующему аллелю – АА (аденин/аденин).
По результатам исследования в программе MS Excel 2013 была сформирована база данных, на основе которой с помощью пакетов прикладных программ SPSS Statistics (Версия 19.0) и онлайн-калькулятора для расчета равновесия Харди-Вайнберга (РХВ), доступного по электронному адресу https://wpcalc.com/en/equilibrium-hardy-weinberg/, осуществлялся статистический анализ. Для описания качественных данных использовали процент и 95% доверительный интервал (95% ДИ). Для определения статистической значимости отличий между качественными признаками применяли критерий хи-квадрат Пирсона (χ2) при значениях ожидаемых частот больше 5. Если более 20% ожидаемых частот были меньше 5, то использовался точный критерий Фишера. Для оценки факторов риска, ассоциирующихся с развитием ВПР, оценивали показатели отношения шансов (ОШ, 95% ДИ). Межгрупповые различия признавались как статистически значимые при значении р < 0,05. Для выявления паттерна сходства и формирования внутренне гомогенных блоков использована оригинальная авторская программа SANCT – structural analysis of contingency tables (Khromov-Borisov N.N., Kist T.B.L., Lazzarotto G.B.).
Результаты. Распределение генотипов в основной группе и группе сравнения соответствовало закону Харди-Вайнберга, что свидетельствует о репрезентативности выборки и возможности экстраполировать результаты исследования на всю популяцию. Результаты частоты носительства аллелей и генотипов исследуемых ОНВ представлены в табл. 1. Частота носительства аллелей, а также гомозиготных генотипов по низкопродуцирующим, высокопродуцирующим и гетерозиготным генотипам ОНВ rs1801133 и rs1801131 гена MTHFR; rs1805087 гена MTR; rs1801394 гена MTRR и rs1051266 гена SLC19A1 не отличалась у женщин, имеющих детей с ВПР, и женщин без ВПР у потомства.
Генотип/ аллели | ВПР есть (основная группа) | ВПР нет (группа сравнения) | р | ОШ | |||
n | % | n | % |
| Абс. | 95% ДИ | |
rs 1801133 гена MTHFR | |||||||
Генотип | |||||||
СС | 12 | 60 | 24 | 59 | 0,89 | 1,1 | 0,32-3,7 |
СТ | 8 | 40 | 17 | 42 | |||
ТТ | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
Всего | 20 | 100 | 41 | 100 |
|
|
|
РХВ, р |
| 0,34 |
| 0,11 |
|
|
|
Аллель | |||||||
С | 32 | 80 | 65 | 79 | 0,91 | 1,0 | 0,38-3,1 |
Т | 8 | 20 | 17 | 21 | |||
Всего | 40 |
| 82 | 100 |
|
|
|
rs 1801133 гена MTHFR | |||||||
Генотип | |||||||
АА | 6 | 30 | 20 | 49 | 0,35 | - | - |
АС | 11 | 55 | 16 | 39 | |||
СС | 3 | 15 | 5 | 12 | |||
Всего | 20 | 100 | 41 | 100 |
|
|
|
РХВ, р |
| 0,84 |
| 0,34 |
|
|
|
Аллель | |||||||
С | 23 | 57 | 56 | 68 | 0,71 | 1,6 | 0,7-3,7 |
А | 17 | 43 | 26 | 32 | |||
Всего | 40 |
| 82 |
|
|
|
|
rs1801394 гена MTRR | |||||||
Генотип | |||||||
АА | 3 | 15 | 6 | 15 | 0,44 | - | - |
AG | 12 | 60 | 18 | 44 | |||
GG | 5 | 25 | 17 | 41 | |||
Всего | 20 | 100 | 41 | 100 |
|
|
|
РХВ, р |
| 0,52 |
| 0,21 |
|
|
|
Аллель | |||||||
A | 18 | 57 | 30 | 68 | 0,93 | 1,4 | 0,6-3,3 |
G | 22 | 43 | 52 | 32 | |||
Всего | 40 | 100 | 82 | 100 |
|
|
|
rs1805087 гена MTR | |||||||
Генотип | |||||||
AA | 12 | 60 | 27 | 66 | 0,66 | - | - |
AG | 7 | 35 | 10 | 24 | |||
GG | 1 | 5 | 4 | 10 | |||
Всего | 20 | 100 | 41 | 100 |
|
|
|
РХВ, р |
| 0,76 |
| 0,78 |
|
|
|
Аллель | |||||||
A | 31 | 77 | 64 | 78 | 0,91 | 1,0 | 0,6-2,8 |
G | 9 | 23 | 18 | 22 | |||
Всего | 40 | 100 | 82 | 100 |
|
|
|
rs1051266 гена SLC19A1 | |||||||
Генотип | |||||||
AA | 5 | 60 | 17 | 66 | 0,66 | - | - |
AG | 9 | 35 | 11 | 24 | |||
GG | 6 | 5 | 13 | 10 | |||
Всего | 20 | 100 | 41 | 100 |
|
|
|
РХВ, р |
| 0,52 |
| 0,002 |
|
|
|
Аллель | |||||||
A | 19 | 48 | 45 | 55 | 0,51 | 1,3 | 0,6-3,1 |
G | 21 | 52 | 37 | 45 | |||
Всего | 40 | 100 | 82 | 100 |
|
|
|
Таблица 1.Частота носительства аллелей и генотипов ОНВ rs1801133 и rs1801131 гена MTHFR; rs1805087 гена MTR; rs1801394 гена MTRR и rs1051266 гена SLC19A1
Table 1. The frequency of carriage of alleles and genotypes of the ONV rs1801133 and rs1801131 of the MTHFR gene; rs1805087 of the MTR gene; rs1801394 of the MTRR gene and rs1051266 of the SLC19A1 gene.
Принимая во внимание доказанную тератогенность вальпроевой кислоты, нами была предпринята попытка исследования ассоциаций ОНВ генов фолатного цикла у женщин, принимавших вальпроевую кислоту, и не принимавших вальпроевую кислоту, с возникновением ВПР плода. Была оценена частота носительства ОНВ rs1801133 и rs1801131 гена MTHFR; rs1801394 гена MTRR, rs1805087 гена MTR и rs1051266 гена SLC19A1 у женщин, получавщих вальпроевую кислоту в период беременности, по группам «ВПР плода есть» (n1 = 14) и «ВПР плода нет» (n2 = 22). Не было выявлено статистически значимых различий частоты носительства аллелей высокопродуцирующих, низкопродуцирующих гомозиготных и гетерозиготных генотипов исследованных ОНВ генов фолатного цикла у женщин, имеющих детей с ВПР и без ВПР (табл. 2).
Локус | ВПР есть n1 = 14 | ВПР нет n2 = 22 | χ2
| р | ОШ | |
Абс. | ДИ | |||||
rs 1801133 гена MTHFR | ||||||
Генотип | ||||||
СС | 8 | 11 | - | - | 1,2 | 0,5-2,7 |
СТ | 6 | 11 | 0,8 | 0,4-1,9 | ||
ТТ | 0 | 0 | - | - | ||
Аллели | ||||||
С | 22 | 33 | 0,06 | 0,81 | 1,2 | 0,3-6,1 |
Т | 6 | 11 | 0,8 | 0,2-4,1 | ||
rs 1801131 гена MTHFR | ||||||
Генотип | ||||||
АА | 5 | 11 | 0,76 | 0,68 | 0,7 | 0,3-1,7 |
АС | 7 | 9 | 1,3 | 0,6-2,8 | ||
СС | 2 | 2 | 1,3 | 0,5-3,9 | ||
Аллели | ||||||
А | 17 | 31 | 0,37 | 0,55 | 0,6 | 0,2-2,7 |
С | 11 | 13 | 1,5 | 0,4-6,3 | ||
rs1801394 гена MTRR | ||||||
Генотип | ||||||
GG | 3 | 8 | 1,64 | 0,44 | 0,6 | 0,2-1,8 |
АG | 9 | 12 | 1,3 | 0,5-3,0 | ||
AA | 2 | 2 | 1,3 | 0,5-3,9 | ||
Аллели | ||||||
G | 15 | 28 | 0,36 | 0,55 | 0,7 | 0,2-2,6 |
А | 13 | 16 | 1,5 | 0,4-6,0 | ||
rs1805087 гена MTR | ||||||
Генотип | ||||||
AA | 7 | 13 | 1,15 | 0,56 | 0,8 | 0,4-1,8 |
АG | 7 | 8 | 1,4 | 0,6-3,2 | ||
GG | 0 | 1 | - | - | ||
Аллели | ||||||
А | 21 | 34 | 0,03 | 0,88 | 0,9 | 0,2-4,2 |
G | 7 | 10 | 1,1 | 0,2-5,4 | ||
rs1051266 гена SLC19A1 | ||||||
Генотип | ||||||
AA | 2 | 10 | 5,33 | 0,07 | 0,3 | 0,1-1,26 |
АG | 7 | 4 | 2,3 | 1,1-4,9 | ||
GG | 5 | 8 | 0,9 | 0,4-2,3 | ||
Аллели | ||||||
А | 11 | 24 | 0,79 | 0,37 | 0,5 | 0,1-2,1 |
G | 17 | 20 | 1,9 | 0,5-7,2 | ||
Таблица 2. Частота носительства аллелей и генотипов ОНВ генов MTHFR, MTR; MTRR; SLC19A1 у пациенток, получавших вальпроевую кислоту в период беременности.
Table 2. The frequency of carriage of alleles and genotypes of the ONB genes MTHFR, MTR; MTRR; SLC19A1 in patients treated with valproic acid during pregnancy.
В результате обработки было выделено два внутренне гомогенных блока гаплогрупп ОНВ rs1801133 и rs1801131 гена MTHFR; rs1801394 гена MTRR, rs1805087 гена MTR и rs1051266 гена SLC19A1, имеющих статистические значимые различия между ними (табл. 3).
Гаплогруппы | ВПР плода |
| |
Есть (n = 40) | Нет (n = 82) | p | |
Блок 1 | |||
TAAAA | 3 | 7 | 0,24 |
TAAAG | 4 | 3 | |
TAGAG | 1 | 2 | |
CAAAG | 5 | 4 | |
CAAGG | 1 | 0 | |
CAGAA | 0 | 14 | |
CAGGA | 2 | 5 | |
CAGAG | 3 | 7 | |
CAGGG | 3 | 5 | |
CCAAG | 2 | 10 | |
CCAGA | 3 | 1 | |
CCGAA | 8 | 5 | |
CCGAG | 4 | 5 | |
| |||
Блок 2 | 1,00 | ||
CCGGA | 0 | 2 | |
CCGGG | 0 | 3 | |
TAAGA | 0 | 1 | |
TAGAA | 0 | 4 | |
CAAAA | 0 | 3 | |
CAAGA | 0 | 1 | |
CAGAA | 1 | 0 | |
Всего | 40 | 82 | |
p | 0,01 | ||
Таблица 3. Блоки гаплогрупп ОНВ rs1801133 и rs1801131 гена MTHFR; rs1801394 гена MTRR, rs1805087 гена MTR и rs1051266 гена SLC19A1, объединенные программой SANCT.
Table 3. The blocks of the ONB haplogroups rs1801133 and rs1801131 of the MTHFR gene; rs1801394 of the MTRR gene, rs1805087 of the MTR gene and rs1051266 of the SLC19A1 gene combined by the SANCT program.
Выявлена статистически значимая взаимосвязь между носительством определённой гаплогруппы матери и формированием врождённых пороков развития плода (табл. 4). Показано, что женщины, имеющие детей с ВПР, статистически значимо чаще являлись носителями гаплогрупп из блока 1 (TAAAA, CAGAG, CAGGA, TAGAG, CAGGG, CCGAG, TAAAG, CAAAG, CCGAA, CCAGA, CAAGG, CAGAA, CCAAG) – в 39/40 (97,5%) случаев против 68/82 (82,9%) у обследованных без ВПР (ОШ 8,029 [95% ДИ 1,017-63,418], p = 0,022). Носительство гаплогрупп, объединённых во второй блок (TAAGA, TAGAA, CAAAA, CAAGA, CAGAA, CCGGA, CCGGG), встречалось у матерей детей с ВПР только в 1/40 (2,5%) случаев, тогда как у матерей детей без ВПР – в 14/82 (17,1%), что может быть расценено как статистически значимый протективный фактор (ОШ 0,026 [95% ДИ 0,016-0.984] p = 0,022).
Гаплогруппы | ВПР плода | Всего | |
Есть (n = 40) | Нет (n = 82) | ||
Блок 1 TAAAA, CAGAG, CAGGA, TAGAG, CAGGG, CCGAG, TAAAG ,CAAAG, CCGAA, CCAAG, CCAGA ,CAAGG, CAGAA | 39 97,5% | 68 82,9% | 107 87,7% |
Блок 2 TAAGA, TAGAA, CAAAA, CAAGA, CAGAA, CCGGA, CCGGG | 1 2,5% | 14 17,1% | 15 12,3% |
Всего | 40 (100,0%) | 82 (100,0%) | 122 (100,0%) |
p | 0,022 | ||
Таблица 4. Частота встречаемости гаплогрупп ОНВ rs1801133 и rs1801131 гена MTHFR; rs1801394 гена MTRR, rs1805087 гена MTR и rs1051266 гена SLC19A1 у матерей детей с ВПР и без ВПР.
Table 4. The frequency of occurrence of ONB haplogroups rs1801133 and rs1801131 of the MTHFR gene; rs1801394 of the MTRR gene, rs1805087 of the MTR gene and rs1051266 of the SLC19A1 gene in mothers of children with and without congenital malformation.
Обсуждение результатов. Хорошо известно, что ВПР являются следствием возникновения комбинаций определенных вариантов генов и их взаимодействия с факторами окружающей среды [16]. Проведенное исследование не показало статистически значимой разницы в частоте носительства ОНВ rs1801133 и rs1801131 гена MTHFR; rs1801394 гена MTRR, rs1805087 гена MTR и rs1051266 гена SLC19A1 между матерями детей с ВПР и без ВПР, что не позволяет использовать результаты генотипирования ОНВ отдельных генов фолатного цикла для прогнозирования развития ВПР плода. Идентичные данные были получены в исследовании W.K. Dewelle et al. (2023), которые оценивали такой же комплекс ОНВ генов фолатного цикла у более обширной выборки [17]. Значимых ассоциаций с различными ВПР плода также не было выявлено и в других исследованиях [18, 19].
Имеются данные о сочетанном влиянии носительства матерью ОНВ генов фолатного цикла и приема ПЭП в период беременности на возникновение ВПР плода [8]. Учитывая, что высокий тератогенный потенциал описан у вальпроевой кислоты, матери, получающие этот ПЭП в период беременности, были выделены в отдельную группу. Не было выявлено статистически значимых отличий в частоте носительства аллелей, гомозиготных генотипов по высокопродуцирующим аллелям, низкопродуцирующим аллелям, а также гетерозиготным носителям ОНВ rs1801133 и rs1801131 гена MTHFR; rs1801394 гена MTRR, rs1805087 гена MTR, rs1051266 гена SLC19A1 между матерями детей с ВПР и без ВПР как среди получавших вальпроевую кислоту в период беременности, так и среди не леченных этим ПЭП. Таким образом, не было выявлено ассоциаций между исследованными ОНВ генов фолатного цикла матери и возникновением ВПР плода, в том числе на фоне приема ПЭП.
В настоящий момент большинство авторов признает, что нет единственных генов-кандидатов для прогноза ВПР плода и ведения беременности высокого риска и необходима оценка полигенного риска, когда суммируется генетический риск нескольких ОНВ, связанных с определенным фенотипом [20, 21, 22]. Использование оригинальной программы SANCT позволило выделить два блока однородных гаплогрупп, имеющих статистически значимые различия между собой. Далее было показано, что сочетанное носительство определенных вариантов аллелей по всем исследованным генам фолатного цикла матерью может расцениваться как фактор риска ВПР плода (ОШ 8.029 [95% ДИ 1,017-63,418], p = 0,022) или протективный фактор (ОШ 0,026 [95% ДИ 0.016-0.984] p = 0,022). Следует признать, что настоящее исследование включает небольшое количество женщин с эпилепсией, и полученные результаты необходимо трактовать с осторожностью, особенно при использовании в клинической практике.
Заключение. Таким образом, результаты исследования носительства отдельных ОНВ rs1801133 и rs1801131 гена MTHFR; rs1801394 гена MTRR, rs1805087 гена MTR и rs1051266 гена SLC19A1 в настоящее время не могут быть использованы в качестве достоверного прогностического инструмента ВПР плода у женщин с эпилепсией. Возникновение ВПР у ребенка является мультифакториальным явлением, в котором генетические факторы с небольшим размером эффекта могут играть значимую роль только в случае определенных неблагоприятных комбинаций.
About the authors
Albina V. Yakunina
Author for correspondence.
Email: a.v.yakunina@samsmu.ru
Anna A. Usoltseva
Email: a.usoltseva@list.ru
Vladimir A. Kalinin
Email: v.a.kalinin@samsmu.ru
Irina E. Poverennova
Email: i.e.poverennova@samsmu.ru
Yulia V. Myakisheva
Email: yu.v.myakisheva@samsmu.ru
References
- Karlov VA, Vlasov PN, Petrukhin VA, et al. Chapter 32. Female epilepsy./ In: Karlov VA. Epilepsy in children and adults females and males. Physicians manual. M: BINOM Publishers. 2019. P. 672-691. (In Russ.) [Карлов В.А., Власов П.Н., Петрухин В.А., Жидкова И.А., Адамян Л.В. Глава 32. Эпилепсия у женщин. /В кн.: Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Руководство для врачей. Под ред. В.А. Карлова. М.: БИНОМ, 2019, c.672 – 691]. ISBN 975-5-6042641-0-2
- Meador KJ.Effects of Maternal Use of Antiseizure Medications on Child Development.Neurol Clin. 2022;40(4):755-768. doi: 10.1016/j.ncl.2022.03.006
- Holmes LB, Quinn M, Conant S, Lyons A, Hauser WA, Yerby M, Hernandez-Diaz S.Ascertainment of malformations in pregnancy registries: Lessons learned in the North American AED Pregnancy Registry.Birth Defects Res. 2023; 115 (14): 1274-1283. doi: 10.1002 / bdr2.2188.
- Laganа AS, Triolo O, D'Amico V, Cartella SM, Sofo V, Salmeri FM, Vrtaсnik Bokal E, Spina E.Management of women with epilepsy: from preconception to post-partum.Arch Gynecol Obstet. 2016;293(3):493-503. doi: 10.1007/s00404-015-3968-7
- Dmitrenko DV, Shnayder NA, Egorova AT Epilepsy and pregnancy. M. Medika, 2014. p. 144. (In Russ.) [Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Егорова А.Т. Эпилепсия и беременность. М.: Медика, 2014, стр. 144]. ISBN 978-5-98495-025-1
- Keni RR, Jose M, Sarma PS, Thomas SV; Kerala Registry of Epilepsy and Pregnancy Study Group.Teratogenicity of antiepileptic dual therapy: Dose-dependent, drug-specific, or both?Neurology. 2018;90(9):e790-e796. doi: 10.1212/ WNL.0000000000005031
- Cohen JM, Alvestad S, Cesta CE, Bjørk MH, Leinonen MK, Nørgaard M, Einarsdóttir K, Engeland A, Gissler M, Karlstad Ø, Klungsøyr K, Odsbu I, Reutfors J, Selmer RM, Tomson T, Ulrichsen SP, Zoega H, Furu K.Comparative Safety of Antiseizure Medication Monotherapy for Major Malformations.Ann Neurol. 2023;93(3):551-562. doi: 10.1002/ana.26561.
- Dmitrenko DV, Shnayder NA, Strotskaya IG, et al. Mechanisms of valproate-induced teratogenesis. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2017;(S 1): 89–96. (In Russ.). [Дмитренко ДВ, Шнайдер НА, Строцкая ИГ и др. Механизмы вальпроат-индуцированного тератогенеза. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;(спецвыпуск 1): 89–96.] doi: 10.14412/2074-2711-2017-1S-89-96
- Shengelia МO, Bespalova ON, Shengelia ND, et al. Folate-dependent congenital malformations of the fetus. Womens health and reproduction. 2022; 1 (52): 49-57. (In Russ.). [Шенгелия М.О., Беспалова О.Н., Шенгелия Н.Д., Балдин А.В. Фолатзависимые врожденные пороки развития плода. Женское здоровье и репродукция. 2022; 1 (52): 49-57.]
- Sijilmassi O., Del Río Sevilla A., Maldonado Bautista E., Barrio Asensio M.D.C. Gestational folic acid deficiency alters embryonic eye development: Possible role of basement membrane proteins in eye malformations. Nutrition. 2021; 90: 111250. doi: 10.1016/ j.nut.2021.111250
- Almekkawi A.K., AlJardali M.W., Daadaa H.M., Lane A.L., Worner A.R., Karim MA, Scheck AC, Frye RE. Folate Pathway Gene Single Nucleotide Polymorphisms and Neural Tube Defects: A Systematic Review and Meta-Analysis.J Pers Med. 2022 Sep 29;12(10):1609. doi: 10.3390/jpm12101609
- Liew S.C., Gupta E.D. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases.ь European journal of medical genetics. 2015; 58 (1): 1-10. doi: 10.1016/j.ejmg.2014.10.004
- Levin B.L. , Varga E. MTHFR: Addressing Genetic Counseling Dilemmas Using Evidence-Based Literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901-11. doi: 10.1007 / s10897-016-9956-7
- Kokh NV, Slepukhina AA, Lifshits GI. Folate cycle: review and practical recommendations for the interpretation of the genetic tests. Medical genetics. 2015; 11: 3 – 8. (In Russ.) [Кох Н.В., Слепухина А.А., Лившиц Г.И. Фолатный цикл: обзор и практические рекомендации по интерпретации генетических тестов. Медицинская генетика. 2015; 11: 3 – 8.] doi: 10.1234/XXXX-XXXX-2015-11-3-8
- Findley TO, Tenpenny JC, O'Byrne MR, et al. Mutations in folate transporter genes and risk for human myelomeningocele. Am J Med Genet A. 2017; 173(11): 2973–2984. doi: 10.1002/ajmg.a.38472
- Taiwo E.T., Cao X., Cabrera R.M., Lei Y., Finnell R.H. . Approaches to studying the genomic architecture of complex birth defects Prenat Diagn. 2020; 40(9): 1047–1055. doi: 10.1002/pd.5760
- Dewelle WK, Melka DS, Aklilu AT, Gebremariam MY, Alemayehu MA, Alemayehu DH, Woldemichael TS, Gebre SG. Polymorphisms in Maternal Selected Folate Metabolism-Related Genes in Neural Tube Defect-Affected Pregnancy.Adv Biomed Res. 2023;12:160. doi: 10.4103/abr.abr_103_22
- Godbole K, Gayathri P, Ghule S, Sasirekha BV, Kanitkar-Damle A, Memane N, et al. Maternal one-carbon metabolism, MTHFR and TCN2 genotypes and neural tube defects in India. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011; 91: 848–56. doi: 10.1002/ bdra.20841
- Ouyang S, Li Y, Liu Z, Chang H, Wu J. Association between MTR A2756G and MTRR A66G polymorphisms and maternal risk for neural tube defects: A meta-analysis. Gene 2013; 515: 308–12. doi: 10.1016/ j.gene.2012.11.070
- Boyle EA, Li YI, Pritchard JK. An expanded view of complex traits: from polygenic to omnigenic. Cell. 2017;169(7):1177–1186. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.038
Supplementary files
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).