Development of multifocal ischemic stroke after cessation of anticoagulant therapy in a patient with antiphospholipid syndrome

Full Text

АФС – антифосфолипидный синдром;

АФА – антифосфолипидные антитела;

СКВ – системная красная волчанка;

ВА – волчаночный антикоагулянт;

ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение;

ХГЧ – хорионический гонадотропин человека;

ГРБ – городская клиническая больница;

ИАК – иммунологический анализ крови;

АКЛ – антитела к кардиолипину;

АНФ – антинуклеарный фактор;

ВСА– внутренняя сонная артерия;

ПМА – передняя мозговая артерия;

СМА – средняя мозговая артерия.

ВВЕДЕНИЕ

Антифосфолипидный синдром (АФС) – аутоиммунная приобретенная тромбофилия, ассоциированная с наличием антифосфолипидных антител (АФА), характеризующаяся рецидивирующим тромбозом (венозным или артериальным) и патологией беременности. Распространенность АФС составляет от 20 до 50 случаев на 100 тыс. человек [1–4].

Выделяют следующие формы АФС: вторичный, развивающийся на фоне аутоиммунных заболеваний, чаще всего при системной красной волчанке, и первичный АФС, являющийся самостоятельной нозологической формой. АФС чаще развивается у пациентов в возрастном диапазоне от 15 до 50 лет. Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение 5:1). При вторичном АФС соотношение женщин и мужчин составляет 7,5:1, при первичном – 3,5:1 [5, 6].

АФА могут присутствовать и в крови здоровых людей, а также у пациентов с инфекционными заболеваниями, со злокачественными новообразованиями, при приеме некоторых лекарств. В данных случаях АФА находятся в крови в низком титре и не приводят к развитию тромбозов или невынашиванию беременности. Также АФА определяются при ряде заболеваний: у 50% больных с системной красной волчанкой (СКВ), у 13% пациентов с инсультом, у 11–29% женщин с преэклампсией, у 9,5% пациентов с тромбозом глубоких вен [1, 7, 8].

Этиология АФС не установлена. Возможно, пусковую роль в развитии данного заболевания играет инфекция, прием эстрогенсодержащих противозачаточных средств, хирургические вмешательства, длительная иммобилизация [9].

К клиническим критериям АФС относятся тромбоз сосуда и акушерская патология. Серологическими маркерами АФС, согласно международным диагностическим критериям, являются: антитела к кардиолипину (АКЛ), и/или волчаночный антикоагулянт (ВА), и/или анти -â2-ГП1 [10-12].

Современные международные диагностические критерии включают клинические и серологические признаки (таблица 1).

 

Таблица 1. Классификационные критерии АФС / Table 1. APS classification criteria

Клинические критерии

Лабораторные критерии

1. Сосудистый тромбоз Один или более клинический эпизод артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов в любом органе или ткани. Наличие тромбов должно быть подтверждено допплеровским исследованием или гистологически. 2. Патология беременности a) один или более случаев внутриутробной гибели нормального плода после 10 недель гестации; b) один или более случаев преждевременных родов недоношенным плодом до 34 недель гестации, протекающей с выраженной фетоплацентарной недостаточностью или тяжелым гестозом; c) три или более необъяснимых случая прерывания беременности до 10 недель гестации с исключением анатомических, генетических, гормональных причин и хромосомных нарушений.

1. Антикардиолипиновые антитела IgG и (или) IgM в высоких титрах, выявленные в двух или более случаях в течение 12 недель. 2. Волчаночный антикоагулянт в плазме крови, выявленный в двух или более случаях в течение 12 недель. 3. Антитела к â2 гликопротеину I IgG и (или) IgM изотипов, выявленные в сыворотке или плазме крови в двух или более случаях в течение 12 недель.

 

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациентка Е., 1984 г.р., с 28 лет состоит на учете у гинеколога по поводу планирования беременности. В течение последнего года получила 3 курса эстрогенсодержащих препаратов – без эффекта. В августе 2014 года проведено экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), после которого повышение уровня хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) с последующей нормализацией было расценено как наступившая беременность с последующим самопроизвольным прерыванием беременности (других подтверждений беременности не было). Через 2 недели после ЭКО у пациентки остро возникла неврологическая симптоматика: слабость в правых конечностях, изменение голоса, ассиметрия лица, с последующим регрессом симптомов в течение 2 часов. Пациентка была госпитализирована в неврологическое отделение городской клинической больницы (ГРБ), и после проведения МРТ головного мозга диагностирован острый инфаркт во внутренней капсуле слева. С целью уточнения этиологии инсульта пациентке был проведен комплекс лабораторных обследований, включающий иммунологический анализ крови (ИАК). После проведенного обследования выявлены позитивные АФА. В ИАК от сентября 2014 года: антитела к â2-ГП1 IgG – 68,16, (N<10), суммарные АФА IgG – 39,75 (N<10), АКЛ IgG – 6,4, позитивный волчаночный антикоагулянт. В декабре 2014 года после повторного проведения ИАК был выявлен высокий титр АФА и выставлен диагноз АФС. С целью вторичной профилактики тромбоза назначен антагонист витамина К – варфарин в стартовой дозе 5мг/сутки. Пациентка от приема препарата отказалась и самостоятельно перешла на прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг. В марте 2015 года в возрасте 31 года в естественном цикле наступила беременность. Была осмотрена гинекологом, назначено лечение: эноксапарин натрия 0,4мл в сутки, низкие дозы аспирина. На сроке 17 недель произошла внутриутробная гибель плода.

С октября 2016 года ввиду возникновения частой головной боли с локализацией в височных областях пациентке проведено МРТ головного мозга, где выявлены признаки повторного подострого лакунарного ишемического инсульта в правой лобной доле. Пациентка была госпитализирована в неврологическое отделение ГКБ. В процессе обследования у пациентки впервые был выявлен высокопозитивный антинуклеарный фактор (АНФ). С подозрением на дебют системной красной волчанки была госпитализирована в ревматологическое отделение. На основании наличия у больной артралгий, позитивного антинуклеарного фактора, высокопозитивных АФА выставлен диагноз вероятной системной красной волчанки (СКВ). Учитывая высокий риск тромбоза, наличие позитивных всех 3 типов АФА, поражение жизненно важного органа (головной мозг), была назначена комбинированная терапия: варфарин в стартовой дозе 5мг/сутки и ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг/сутки, плаквенил 200мг/сутки.

В конце ноября у больной была выявлена беременность на сроке 5–6 недель. Пациентке был отменен варфарин и назначен клексан в дозе 1,0 мл/сутки. Учитывая отрицательную динамику в общем анализе крови (склонность к тромбоцитопении), пациентка была осмотрена ревматологом и принято решение продолжить лечение плаквенилом в дозе 200мг/сутки. В январе 2018 года на фоне нарастания тромбоцитопении назначена терапия метипредом в дозе 4 мг/сутки. Учитывая обострение СКВ – появление эритемы на лице в виде «бабочки», алопецию, сохраняющуюся тромбоцитопению – больная была повторно госпитализирована в ревматологическое отделение. В процессе клинико-лабораторного обследования пациентке выставлен клинический диагноз «СКВ, хроническая по началу течения, умеренной активности с поражением кожи (эритема), нерубцовая алопеция, иммунологические нарушения (гипокомплементемия С3, АНФ+). Антифосфолипидный синдром, синдром потери плода, рецидивирующие острые нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу, тромботическая микроангиоэнцефалопатия, цервикалгии, высокопозитивные АКЛ, антитела к â2-ГП1, риск тромбоза высокий. Беременность 15–17 недель».

На фоне проведенного лечения состояние пациентки улучшилось: снизилась выраженность эритемы в типичном месте, на фоне терапии клексаном 1,0 мл достигнута гипокоагуляция (уровень анти-Ха в норме). Выписана в удовлетворительном состоянии. Даны рекомендации по лечению: метипред 4мг/сутки, плаквенил 200мг/сутки, клексан 1,0мл/сутки под контролем анти-Ха-активности плазмы.

В мае 2018 года у пациентки выявлена отрицательная динамика в лабораторных показателях: выраженная тромбоцитопения, изменение анти-Ха-активности плазмы в сторону гиперкоагуляции. Беременность завершилась экстренным родоразрешением путем операции «кесарево сечение» на сроке беременности 30–31 неделя живорожденным ребенком.

Через 5 дней после операции пациентка была выписана домой в удовлетворительном состоянии и с рекомендациями по антикоагулянтной и антиагрегантной терапии: клексан 1,0 мл/сутки, ацетилсалициловая кислота 100мг/сутки. После выписки из стационара пациентка самостоятельно прекратила прием препаратов.

Через неделю у пациентки возник приступ с потерей сознания продолжительностью несколько секунд. После приступа отмечались диффузная мышечная слабость, нечеткость речи. Пациентка была госпитализирована в неврологическое отделение ГКБ. Проведено МРТ головного мозга с МР-ангиографией. Заключение: признаки обширного ишемического инсульта в бассейне левой ВСА, лакунарного инсульта в базальных ядрах справа; окклюзия А1 сегмента левой ПМА, окклюзия левой СМА, снижение скорости кровотока по А1 сегменту правой ПМА. В неврологическом статусе при поступлении: менингеальный синдром, грубый центральный тетрапарез до правосторонней гемиплегии, тотальная афазия. Учитывая клинику активности СКВ – полиочаговость поражения мозга, выраженную тромбоцитопению – принято решение о проведении пульс-терапии метипредом. С целью профилактики тромбоза назначена комбинированная терапия: антиагрегантная (тромбоасс 100 мг/сутки + клопидогрел 150 мг/сутки) и антикоагулянтная (клексан 1,6 мл/сутки) под контролем анти-Ха-активности плазмы. На фоне лечения отмечена положительная динамика в лабораторных показателях (увеличение уровня тромбоцитов, гипокоагуляция) и в неврологическом статусе (снизилась выраженность левостороннего гемипареза, стала произносить отдельные слова). На 40-е сутки пациентка была выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями по приему антикоагулянтной и глюкокортикостероидной терапии: метипред 24 мг/сутки, клексан 0,8 мл/сутки.

ОБСУЖДЕНИЕ

В данной статье представлен сложный случай развития у молодой пациентки с антифосфолипидным синдромом и системной красной волчанкой мультифокального ишемического инсульта. По данным литературы, наличие у пациенток во время беременности высокого титра АФА сопряжено с высоким риском потери плода. АФА повышают риск преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития и преждевременных родов [13]. У нашей пациентки несоблюдение рекомендаций врача по приему антикоагулянтной и антиагрегантной терапии после операции «кесарево сечение» привело к развитию мультифокального ишемического инсульта в обеих гемисферах головного мозга. Помимо этого тяжесть состояния больной усугубилась усилением активности СКВ, подтверждением этого служит резкая тромбоцитопения, требующая назначения высоких доз глюкокортикостероидов. Известно, что беременность у пациенток с СКВ представляет значительную угрозу как для матери, так и для плода, а частота встречаемости спонтанного аборта, задержки внутриутробного развития плода, мертворождения, преждевременных родов у пациенток с СКВ в два раза выше, чем в общей популяции [14]. Как показали данные метаанализа исходов 2751 беременности, материнские осложнения у пациенток с СКВ и люпус-нефритом включали: обострение волчанки (25,6%), гипертензию (16,3%), нефрит (16,1%); фетальные осложнения включали: спонтанные аборты (16%), задержку внутриутробного развития плода (12,7%), мертворождения (3,6%), неонатальную смерть (2,5%). Частота неуспешных беременностей составляла 23,4%, преждевременные роды – 39,4% [15].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В представленном нами клиническом наблюдении продемонстрирована возможность ранней диагностики таких заболеваний, как АФС и СКВ. При своевременном патогенетическом лечении прогноз течения данных заболеваний благоприятный. Врачи многопрофильных стационаров должны знать о возможностях ранней диагностики данных заболеваний на основании данных анамнеза (рецидивирующие острые нарушения мозгового кровообращения, привычное невынашивание беременности) и направлять пациентов к ревматологу для проведения скринингового обследования.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

About the authors

Yulia D. Minina

Samara Regional Clinical Hospital named after V.D. Seredavin

Author for correspondence.
Email: jminina1988@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2992-6451

neurologist

Russian Federation, 159 Tashkentskаya st., Samara, 443095

Vladimir A. Kalinin

Samara State Medical University

Email: jminina1988@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3233-8324

PhD, Professor, Department of Neurology and neurosurgery

Russian Federation, Samara

References

Supplementary files