CORRECTION OF LIPID AND HEMOSTATIC DISORDERS IN PATIENTS AT HIGH RISK OF CARDIOVASCULAR DEATH

Full Text

ВВЕДЕНИЕ Эпидемиологические исследования установили взаимосвязь нарушений липидного обмена, в частности высокого уровня общего холестерина (ОХ), с развитием ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. В ряде работ продемонстрировано, что увеличение уровня фибриногена сопровождается высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Показана роль D-димера, продукта деградации фибрина [3], фактора Виллебранда [4] в прогнозировании неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Наиболее распространенным классом лекарственных препаратов, воздействующих на липидный обмен, являются ингибиторы ГМГ - КоА - редуктазы. Об эффективности статинов в коррекции дислипидемий свидетельствуют результаты различных исследований [5, 6]. В настоящее время плейотропные эффекты ста-тинов хорошо изучены, однако в литературе имеются противоречивые сведения о влиянии данных препаратов на некоторые показатели системы гемостаза, такие как фактор Виллебранда (фВ), D-димер, агрегация тромбоцитов [7-9]. Учитывая роль вышеперечисленных показателей в развитии атеротромбоза, актуальным представляется изучение изменений гемостаза на фоне терапии статинами. ■ ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучить особенности липидемических, гемостазио-логических нарушений у пациентов категории высокого риска, а также возможности коррекции выявленных изменений с помощью терапии статинами. ■ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена на базе Самарского государственного медицинского университета. В исследование включено 102 пациента. Критерии включения: пациенты категории высокого риска смерти от ССЗ (по таблице SCORE риск смерти 5-9%). Критерии исключения: клинические проявления ИБС, тромбоэмболия легочной артерии, пороки сердца, нарушения функции печени и почек, онкологические заболевания, инсульт, коагулопатии, сахарный диабет. Пациенты разделены на группы в зависимости от исходного и целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП). I группа - пациенты с уровнем ХС ЛНП 3,0-3,9 ммоль/л (54 человека), получающие аторвастатин (Липримар, Pfizer) в начальной дозе 40 мг/сутки. II группа - пациенты с уровнем ХС ЛНП >4,0ммоль/л (48 человек), получающие розува-статин (Крестор, AstraZeneka) в дозе 10 мг/сут. Всем пациентам выполнялись общеклинические исследования. Липидный спектр включал ОХ, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), ХС ЛНП, триглицериды (ТГ). Определение липидов в сыворотке крови осуществлялось ферментативным колориметрическим методом на спектрофотометрическом анализаторе «Livia» (Cormay). Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов (р>0,05) Показатели I (n=54) II (n=48) Мужчины 30 (56%) 26 (54%) Средний возраст, лет 45,1±4,3 46,8±4,4 Курение 29 (53,7%) 34 (70,8%) Ожирение 21 (39%) 25 (52%) Гипертоническая болезнь 49 (91%) 45 (94%) Для оценки состояния системы гемостаза проводилось определение фибриногена по Clauss (1957); времени начала АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (АДФ-ИАТ) по А.С.Шитиковой (1984); D-димера - с использованием набора D-DimerTest (RocheDiagnostics, Швейцария), фВ - с использованием набора STALIATESTvWF (Roche Diagnostics, Швейцария). Значения фибриногена и фВ определялись с использованием коагулометра STA - COMPACT (Roche, Швейцария). Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1. Оценка полученных данных произведена с применением U-критерия Манни-Уитни ввиду неподчинения данных закону нормального распределения. Различия достоверны при р<0,05. ш РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1 . Проводилась терапия гипертонической болезни (ГБ) ингибиторами АПФ/БРА, антагонистами кальция, бета-адреноблокаторами, тиазидовым диуретиком. Осуществлялся анализ показателей липидного обмена в каждой группе до лечения, а также через 4 и 24 недели на фоне приема статина. До лечения у больных I группы средний уровень ХС ЛНП составил 3,56+0,11 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,5 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 1,06 ммоль/л (29,8%), поэтому данной группе назначен аторвастатин в дозе 40 мг/сутки. Через 4 недели уровень ХС ЛНП снизился на 24% (р<0,001), 18 человек (32%) достигли целевого уровня. Уровень ОХ снизился на 24% (p<0,001), ТГ - на 9,3% (p=0,003), ХС ЛВП увеличился на 3,5% (р=0,002). У 36 пациентов доза аторвастатина увеличена до 80 мг/сутки. Через 24 недели ХС ЛНП снизился на 43,3% (р<0,001), 51 пациент (94,4%) достиг целевого уровня. Уровень ОХ снизился на 43,5% (p<0,001), ТГ - на 22% (p<0,001), ХС ЛВП увеличился на 9,2% (р=0,02). В процессе лечения аторвастатином у 6 пациентов наблюдалось повышение уровня АлАТ и АсАТ, не превышающее трех верхних пределов нормы. Данные представлены в таблице 2. До лечения у больных II группы средний уровень ХС ЛНП составил 4,51+0,8 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,5 ммоль/л необходимо снизить Таблица 2. Динамика показателей липидного обмена у пациентов I группы Показатели До лечения Через 4 недели Через 24 недели ХС ЛНП, ммоль/л 3,56 ± 0,24 2,71 ± 0,33* 2,01 ± 0,42* ОХ, ммоль/л 5,4 ± 0,3 4,78 ± 0,66* 3,73 ± 0,52* ХС ЛВП, ммоль/л 1,09 ± 0,4 1,13 ± 0,4* 1,2 ± 0,41* ТГ, ммоль/л 1,72±0,67 1,56±0,55* 1,34±0,44* * p<0,05 - различие по сравнению с состоянием до лечения. Таблица 3. Динамика показателей липидного обмена у пациентов II группы Показатели До лечения Через 4 недели Через 24 недели ЛНП, ммоль/л 4,51 ± 0,8 3,14 ± 0,67* 2,23 ± 0,33* ОХ, ммоль/л 7,3 ± 1,11 5,76 ± 0,51* 4,87 ± 0,36* ЛВП, ммоль/л 1,42 ± 0,59 1,47 ± 0,59* 1,64 ± 0,74* ТГ, ммоль/л 1,71±0,73 1,61±0,6* 1,4±0,44* * p<0,05 - различие по сравнению с состоянием до лечения исходный уровень на 2,01 ммоль/л (44,6%), поэтому пациентам данной группы назначен розувастатин в дозе 10 мг/сутки. Через 4 недели уровень ЛНП снизился на 30,4% (р<0,001), 24 пациента (70,8%) достигли целевых значений ЛНП. ОХ снизился на 21,1% (р<0,001), ТГ - на 5,8% (p=0,01), ЛВП увеличился на 3,4% (р=0,39). Учитывая отсутствие целевой концентрации ЛНП у 24 человек, доза розувастатина увеличена до 20 мг/сутки. Через 24 недели уровень ХС ЛНП снизился на 50,6% (р<0,001), 43 пациента (90%) достигли целевого уровня. Учитывая, что 5 человек (10%) не достигли целевого уровня ХС ЛНП, доза розувастатина увеличена до 40 мг/сут. Так как в процессе терапии статином в дозе 10 мг/сут у 1 пациента наблюдалась аллергическая реакция, в дозе 20 мг/сут у 1 пациента повышение уровня АлАТ выше трех верхних пределов нормы, у 1 пациента боль в животе, препарат был отменен. Данные представлены в таблице 3. В данной работе проводился анализ показателей системы гемостаза у пациентов каждой группы до лечения и через 4 и 24 недели на фоне приема статина. До лечения у пациентов I группы отмечалось увеличение уровня фВ и D-димера. Через 4 недели уровень фибриногена снизился на 8% (p=0,002), фВ - на 9% (p=0,02). Через 24 недели уровень фибриногена снизился на 19,1% (p<0,001), фВ - на 20,5% (p<0,001), уровень D-димера - на 12% (p=0,046). Время начала АДФ-ИАТ изменилось недостоверно. Данные представлены в таблице 4. До лечения у пациентов II группы наблюдалось повышение уровня фВ и D-димера.В процессе терапии розувастатином у пациентов II группы через 4 недели уровень фибриногена снизился на 11,7% (p=0,001), фВ - на 16,1% (p=0,01). Концентрация D-димера, АДФ-ИАТ изменилась недостоверно. Через 24 недели в процессе лечения уровень фибриногена снизился на 23,5% (p<0,001), фВ - на 31,6% (p<0,001), D-димера - на 33,3% (p=0,01), время начала АДФ-ИАТ увеличилось на 11,8% (p=0,008). Данные представлены в таблице 5. ш ОБСУЖДЕНИЕ И РЕЗУЛЬТАТЫ Терапевтический эффект статинов в снижении сердечно-сосудистых событий зависит не только от их влияния на метаболизм холестерина. Препараты увеличивают биодоступность оксида азота, стабилизируют атеросклеротические бляшки, регулируют ангиогенез, Таблица 4. Динамика показателей системы гемостаза у пациентов I группы Показатели До лечения Через 4 недели Через 24 недели Фибриноген, г/л 3,71 ± 0,6 3,4 ± 0,7* 3,0 ± 0,6* фВ, % 127,1±21,9 115,5 ± 12,9* 100,8 ± 13,2* D-димер, ^g/мл 1,0 ± 0,6 0,96 ± 0,6 0,88 ± 0,78* АДФ-ИАТ, сек 14,7 ± 2,6 14,9 ± 1,8 15,8 ± 3,02 * p<0,05 - различие по сравнению с состоянием до лечения уменьшают воспалительные реакции и уменьшают про-тромботическое процессы [6, 10]. Нами показано, что применение статинов с эскалацией дозы сопровождается достоверным снижением атерогенных и повышением антиатерогенных фракций липидов среди пациентов категории высокого риска. В нашем исследовании наибольшим гиполипидемиче-ским эффектом обладал розувастатин, позволяющий снизить уровень ХС ЛНП более чем на 50% и уровень ОХ более чем на 30% через 24 недели терапии. Однако по влиянию на уровень ТГ, а также по влиянию на уровень ХС ЛВП данный препарат несколько уступал аторвастатину. Полученные нами сведения в целом согласуются с данными литературы [10]. В нашей работе на фоне терапии статинами через 4 недели отмечалось достоверное уменьшение уровня фибриногена и фВ с дальнейшим снижением через 24 недели, при этом розувастатин приводил к более выраженному снижению уровня фВ, чем аторвастатин. Наши данные согласуются с результатами литературы [8, 11]. Однако Tousoulis D (2005) не выявил изменения концентрации данного маркера на фоне терапии атор-вастатином [12]. фВ впервые был использован в качестве маркера эндотелиальной дисфункции В. Boneu (1975) [13]. Установлена зависимость между уровнем фВ в крови и клиническим проявлением ИБС, что позволяет предположить значимость эндотелиальной дисфункции в патогенезе заболевания [4]. Фибриноген как фактор ССЗ напрямую связан с вязкостью крови [2]. В литературе имеются данные о достоверном снижении фибриногена на фоне терапии аторвастатином [7]. Нами показано, что уровень D-димера в ходе лечения достоверно снизился через 24 недели. Результаты нашей работы для аторвастатина совпадают с данными Sahebkar A (2015), но отличаются для розувастатина [11]. Sahebkar A (2015) провел мета-анализ исследований, включающих 1165 участников, и показал значитель- Таблица 5. Динамика показателей системы гемостаза у пациентов II группы Показатели До лечения Через 4 недели Через 24 недели Фибриноген, г/л 3,83 ± 0,95 3,38 ± 0,7* 2,9 ± 0,4* фВ, % 124 ± 34,8 103,9 ± 25,6* 84,8 ± 13,6* D-димер, ^g/мл 0,9 ± 0,5 0,8 ± 0,5 0,6 ± 0,27* АДФ-ИАТ, сек 14,2 ± 2,02 14,6 ± 2,2 16,1 ± 2,2* * p<0,05 - различие по сравнению с состоянием до лечения ное влияние терапии статинами на снижение уровня D-димера в плазме [11]. При анализе подгрупп воздействие статинов на содержание данного маркера было значительным только в работе с длительностью лечения > 12 недель, а также при назначении липофильных статинов (аторвастатин и симвастатин). Гидрофильные статины (правастатин и розувастатин) существенно не влияли на уровень D-димера. Увеличение времени начала АДФ-ИАТ наблюдалось в нашем исследовании через 24 недели при применении розувастатина. Таким образом, снижение концентрации фибриногена в ходе лечения способствует уменьшению вязкости плазмы крови и риска тромбообразования, в то время как уменьшение уровня фВ сопровождается снижением выраженности эндотелиальной дисфункции. При улучшении функции эндотелия уменьшается выработка им прокоагулянтных веществ, а также адгезия и агрегация тромбоцитов, что сопровождается удлинением времени начала АДФ-ИАТ, нормализацией тромбогенного потенциала крови. Изменение уровня D-димера в процессе лечения свидетельствует о снижении активации вну-трисосудистого свертывания крови и фибринолиза. ш ВЫВОДЫ У пациентов категории высокого риска смерти от ССЗ наряду с дислипидемией отмечается повышение уровня фактора Виллебранда и D-димера. Назначение статинов в комплексной терапии в течение 24 недель приводит к достижению целевых показателей липидного обмена, уменьшению выраженности эндотелиальной дисфункции и тромбогенного потенциала крови.W

About the authors

OA A Rubanenko

Samara State Medical University

Email: olesya.rubanenko@gmail.com
PhD, assistant of the Faculty Therapy Department Address: 25-213 Novo-Sadovaya st., Samara, Russia, 443110

NA A Kirichenko

Samara State Medical University

Email: neron@samtel.ru
PhD, associate professor of the Hospital therapy department Address: 25-213 Novo-Sadovaya st., Samara, Russia, 443110

OV V Fatenkov

Samara State Medical University

Email: kdmc@mail.ru
PhD, associate professor, head of the Faculty Therapy Department Address: 25-213 Novo-Sadovaya st., Samara, Russia, 443110

References

Supplementary files