Многофакторное прогнозирование неблагоприятного исхода острого коронарного синдрома у пациентов в сочетании с постковидным синдромом

Полный текст

Введение. По данным мировых регистров, острый коронарный синдром как с подъёмом сегмента ST, так и без подъёма сегмента ST является лидирующей причиной по уровню заболеваемости и количеству летальных исходов в Российской Федерации и во всём мире [1, 2, 3]. В мире существуют прогностические шкалы оценки риска развития неблагоприятного исхода ОКС, но они оценивают только исход острого  коронарного синдрома, без сочетания с постковидным синдромом. Например, модель GRACE является одной из самых известных. Наряду с госпитальным риском осложнений ОКС она позволяет оценить вероятность отдаленного неблагоприятного прогноза. Более того, дискриминантная мощность модели GRACE значительно превосходит модели, основанные на результатах рандомизированных клинических исследований. Однако, в свете получения новых данных, отсутствие для анализа в модели GRACE биохимических показателей периферической крови, данных электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (ЭхоКГ), генетических показателей, указывают на ее неполноту и несоответствие современным тенденциям в науке и практическом здравоохранении [5]. Известно, что пандемия новой коронавирусной инфекции неблагоприятным образом повлияла на течение и исход сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выделила в отдельную нозологию постковидный синдром, согласно которому он представляет признаки и симптомы, развившиеся во время или после перенесенной новой коронавирусной инфекции и продолжающиеся через 12 недель, которые не могут быть объяснены никакой другой причиной [4]. Таким образом пациенты с ОКС в сочетании с ПКС нуждаются в комплексной прогностической модели оценки неблагоприятного исхода ОКС для проведения дальнейшей профилактики и индивидуальной реабилитации.

Цель - построить многофакторную модель для прогнозирования неблагоприятного исхода острого коронарного синдрома с подъёмом и без подъёма сегмента ST у пациентов с ПКС.

Материал и методы.

Дизайн исследования - проспективное когортное исследование. Исследуемая группа — 118 человек, из них 61 мужчина и 57 женщин. Средний возраст женщин составил 57,5 ± 6,2 лет, мужчин — 53,7 ± 8,3 лет. Группу сравнения составили 121 пациент с острым коронарным синдромом без перенесённой новой коронавирусной инфекции. Все пациенты были сопоставимы по полу и возрасту, а также были доставлены неотложно в региональный сосудистый центр бригадой скорой медицинской помощи.

При поступлении всем пациентам выставлялся диагноз острый коронарный синдром.

Данный диагноз был выставлен на основе клинических рекомендаций «Острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST электрокардиограммы [2] и Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы» [3], одобренных научно-практическим советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Критерием включения в исследование являлось наличие перенесенной новой коронавирусной инфекции в анамнезе (НКИ), соответствующей критериям диагноза «Постковидный синдром», указанных в методических рекомендациях «Особенности течения long-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия» [6, 7]. В соответствии с внесенными дополнениями в Международный классификатор болезней (МКБ-10), постковидный синдром возникает у лиц после коронавирусной инфекции с подтвержденным заражением SARS-CoV-2 через 3 месяца после начала COVID-19. У пациентов, включенных в исследование, диагноз перенесенного ранее COVID-19  устанавливался в соответствии с рекомендуемыми методами лабораторной диагностики, указанными во временных клинических рекомендациях «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 18 (26.10.2023), одобренных научно-практическим советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации [6, 7].

Группу сравнения составили 121 пациент (из них 62 мужчин и 59 женщин) с диагнозом ОКС без постковидного синдромав анамнезе отсутствовало указание на наличие диагноза НКИ, подтвержденного мазком ПЦР или выявлением иммуноглобулинов классов А, M, G (IgА, IgM и IgG) к SARS-CoV-2 иммунохимическим методом [6, 7]).

Для прогнозирования риска развития неблагоприятного ОКС, был использован логистический регрессионный анализ.

Для построения логистической регрессионной модели, было использовано уравнение (1)

                                                           P = 1 / (1 + e^-y),                                                              (1)

где Р – вероятность развития индексного события;

е – основание натуральных логарифмов (число Эйлера), равное 2,718;

y – стандартное уравнение регрессии.

Стандартное уравнение регрессии было представлено следующей формулой (2)

 

                                           y = a + b1X1 + b2X2+...+bnXn,                                                    (2)

где a – константа;

b – коэффициенты регрессии;

Х – исходные переменные.

Значение Х было представлено количественными или качественными переменными. Качественные переменные были приняты в виде бинарной переменной, где 1 – наличие фактора и 0 – отсутствие фактора.

Применяя логистическую регрессию методом пошагового включения статистически значимых факторов (переменных), была построена прогностическая модель.

Статистическая значимость модели определялась критерием χ². При р ˂0,05 нулевая гипотеза о незначимости модели отвергалась. В качестве порога отсечения после формирования модели развития индексного события было принято значение 0,5. Чувствительность и специфичность модели оценивались с помощью ROС-анализа. Интерпретация результата осуществлялась при помощи построения ROС-кривых с оценкой площади под ROС-кривой (AUC).

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России (протокол №155 от 29.11.2023г., г. Новосибирск), а также одобрено на заседании проблемной комиссии (протокол №1 «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения внутренних болезней» от 25.10.2023г.). Каждый пациент подписывал информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с этическими требованиями Всемирной организации здравоохранения.

Результаты. Моделирование неблагоприятного исхода (неблагоприятного ОКС) осуществлялось на основе расчета вероятности его развития, применяя логистический регрессионный анализ.

Для построения логистической регрессионной модели, было использовано уравнение (1). Стандартное уравнение регрессии представлено формулой (2).

В качестве исходных переменных были использованы клинико-анамнестические (пол, возраст, вес, степень ожирения (если есть), длительность болевого синдрома, характер боли, локализация боли, наличие артериальной гипертензиии (АГ), наличие ишемической болезни сердца (ИБС), наличие хронической сердечной недостаточности (ХСН), наличие перенесенной новой коронавирусной инфекции (НКИ) и ее отсутствие, тяжесть перенесённой НКИ, перенесённая волна НКИ ( альфа, дельта, омикрон), вид терапии, курение, тяжесть перенесенного сердечно-сосудистого события), инструментальные, лабораторные параметры. С применением логистической регрессии методом пошагового включения статистически значимых факторов (переменных) построена прогностическая модель.

Статистическая значимость модели определялась критерием Х². При р ˂0,05 нулевая гипотеза о незначимости модели отвергалась. В качестве порога отсечения после формирования модели развития индексного события было принято значение 0,5.

Необходимо отметить, что с учетом критерия значимости (Wald) наиболее статистически значимыми предикторами были выявлены: значение гипокинеза, сочетание ОКС и ПКС (таблица 1). Затем следовали показатели уровня тирозинкиназы, наличие гена ACE 2 ТТ/АА и наличие ХСН.

Таблица 1 - Основные результаты анализа бинарной логистической регрессии прогноза развития неблагоприятного ОКС

The main results of the analysis of binary logistic regression of the prognosis of the development of unfavorable ACS

Предиктор	B (коэффициент регрессии)	МSE (средне-квадратичная ошибка)	Wald (статистика Вальда, Х2)	р (уровень значимости)	Exp (B)
Принадлежность к группе «ОКС и ПКС» (Х1)	-1,689	0,48	12,362	0,0004	0,185
растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (Х2), пг\мл	0,039	0,01	8,237	0,004	1,04
Наличие ХСН(Х3)	0,870	0,39	4,894	0,027	2,388
Гипокинезия (Х4), поражение сегментов сердечной мышцы	0,082	0,02	17,983	0,00002	1,085
Наличие полиморфизма гена ACE 2 ТТ/АА (Х5)	-1,286	0,51	6,419	0,011	0,276

 

Таким образом, прогнозная вероятность развития комбинированной конечной точки, включающая суммарное количество кардиоваскулярных осложнений и летальных исходов была представлена в виде формулы (3):

 

P = 1 / (1 + 2,718^-(^{13,153-1,689× Х1 + 0,039× Х2 + 0,870× Х3 + 0,082× Х4 -1,286× Х5}),              (3)

 

где Х1 – принадлежность к группе «ОКС с ПКС»,

Х1 = 0 – пациент с ОКС без ПКС,

Х1 = 1 – пациент, имеющий ОКС и ПКС,

Х2 – растворимая fms-подобная тироксинкиназа-1 (Х2), пг\мл ,

Х3 – принадлежность к группе «Наличие ХСН»,

Х3 = 0 – пациент без признаков ХСН,

Х3 = 1 – пациент с признаками ХСН,

Х4 – гипокинезия,

Х5 – наличие полиморфизма гена ACE 2 ТТ/АА,

Х5=0 – пациент не имеет данного гена,

Х5=1 – пациент имеет данный ген.

При получении итогового результата, для наглядности, полученное число умножается на 100%.

Критерий согласия Хосмера – Лемешова для данной прогностической модели составил Х² = 38,416, р = 0,0000, что характеризует очень высокую значимость.

Далее была построена ROC-кривая. По данным построения ROC-кривой, площадь под ROC-кривой – 0,8 (рисунок 1), поэтому качество модели можно оценить как хорошее – приемлимая модель. Чувствительность модели (доля правильно классифицированных пациентов с развитием неблагоприятного ОКС) составила 93,5, а специфичность (доля правильно классифицированных пациентов без неблагоприятного ОКС) – 21,8. Общая доля правильно предсказанных осложнений составляет 76,6 %. Таким образом, полученная модель отлично предсказывает наличие неблагоприятного ОКС, но плохо – его отсутствие.

Рисунок 1  – график ROC-кривой прогнозирования развития неблагоприятного ОКС у пациентов в сочетании с ПКС

ROC curve graph for predicting the development of adverse ACS in patients with PCS

 

Приведем клинический пример применимости построенной модели. Пациент женщина 68 лет, в анамнезе гипертоническая болезнь III ст, артериальная гипертензия 3, риск сердечно-сосудистых осложнений 4. Жалобы на подъемы артериального давления до 180\95 мм рт.ст., давление не контролирует, лекарственные препараты принимает нерегулярно, диспанцеризацию не проходит, у врачей наблюдается нерегулярно. Поступила в региональный сосудистый центр по скорой помощи с жалобами на давящие жгучие боли за грудиной в течении 30 минут, с иррадиацией в левую руку, под левую лопатку, в левую половину нижней челюсти, не купирующиеся приёмом нитроглицерина.  На догоспитальном этапе введен морфин с целью купирования болевого синдрома, ацетилсалициловая кислота 300мг, клопидогрель 600мг, гепарин 5000ЕД. По ЭКГ при поступлении – синусовый ритм, ЧСС 100 в мин. Электрическая ось сердца горизонтальная. Вольтаж не изменен. подъём сегмента ST  в III стандартном отведении до 2мм, avF, грудных отведениях V 4 – V6. Тропонин более 10 (при норме до 0,3 нг\мл).

При поступлении состояние оценивается как тяжёлое. Гемодинамика стабильная, давление держит самостоятельно. АД 105\60 мм рт.ст. ЧСС 98 уд в мин. Пульс ритмичный, слабого наполнения. ЧДД 20 в мин, дыхание самостоятельное жесткое, проводится по всем легочным полям, выслушиваются единичные слабые хрипы. SpO2 95%. Живот при пальпации мягкий безболезненный. Очаговой неврологической симптоматики нет.

Таким образом, был установлен диагноз острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST.  Минуя приёмный покой, пациент был осмотрен врачом-кардиологом, врачом – анестезиологом-реаниматологом, врачом- рентгенэндоваскулярным хирургом, поднят в рентген-операционную.

Проведено исследование для рассчета вероятности неблагоприятного исхода с помощью многофакторной регрессионной модели, где получились результаты:

Х1 – пациент не переносил новую коронавирусную инфекцию (не было ПКС) (0)

Х2 – уровень растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 70 пг\мл,

Х3 – пациент без признаков ХСН (0)

Х4 – по данным эхокардиографии зон гипокинеза не выявлено (0)

Х5 - генетический анализ на определение варианта нуклеотидной последовательности не показал наличие полиморфизма гена ACE 2 ТТ/АА (0)

Таким образом, наша формула многофакторного анализа выглядит так:

P = 1 / (1 + 2,718^-(^{13,153-1,689× 0 + 0,039× 70 + 0,870× 0 + 0,082× 0 -1,286× 0}),

у= 13,153+ (-1,689*0) + 0,039*70 + 0,870*0 + 0,082*0 + (-1,286*0),

у= 13,153 +0 + 2,73 +0+0+0

у= 15,883.

Р = 1 / 1 + 2,718^-15,883, => 1/1+1,27 = 1/2.27 =0,44, =>

P= 0,44*100%= 44% - вероятность развития неблагоприятного исхода у данного пациента.

В отличии от стандартной ситуации, в данном клиническом случае, с учетом неблагоприятного прогноза ОКС, было изменено лечение, а именно усиление антиагрегантной терапии:  тикагрелор 90мг 2 раза в сутки, добавлен гепарин 1000ЕД в\в болюсно в первые 12 часов, после перевод на инфузию, ацетилсалициловая кислота 100мг. 

Двойная доза дезагрегантной терапии была дана в полной объёме, время «дверь-балон» составил 49 мин (время от поступления в лечебное учреждение (по скорой помощи или из приемного покоя) до реканализации коронарной артерии баллоном или стентом), по результатам коронароангиографии выполнена ангиопластика и стентирование инфаркт-связанного сосуда – правой коронарной артерии. Операция прошла успешно, пациентка в стабильном состоянии переведена в отделение реанимации, с целью проведения кардиомониторинга и наблюдения за жизненно важными функциями. С учетом высокого риска летального исхода после операции осуществляли постоянный мониторинг состояния пациента.

Через 12 часов от проведения операции у пациентки возникла одышка, перебои в работе сердца, давящие боли за грудиной, приступ профузного пота. На мониторе – фибрилляция предсердий, 146-166 уд в минуту. Незамедлительно пациентке введен кордарон 150мг в\в струйно, затем дан кордарон 300мг + 5% 250,0 мг р-р глюкозы в\в капельно, ритм восстановлен через 15 минут, пациентка транспортирована в рентген-операционную где по данным коронароангиографии не выявлено непроходимости стента. В данном клиническом случае постоянный мониторинг состояния, обусловленный высоким риском летального исхода, позволил своевременно обнаружить и оперативно начать лечение  сложного нарушения ритма сердца.

На 3и сутки, с учетом стабилизации состояния и купирования жизнеугрожаемого нарушения ритма сердца, пациентка переведена в кардиологическое отделение РСЦ для продолжения лечения: клопидогрель 75мг 1 раз в сутки (с учетом нарушения ритма сердца), ривароксабан 20мг утром (нормальная СКФ), ацетилсалициловая кислота 100мг в сутки, аторвастатин 80мг. На седьмые сутки в стабильном состоянии и без явлений сердечно-сосудистой недостаточности кровообращения выписана из стационара под наблюдение врача – терапевта и врача - кардиолога по месту жительства и с целью постановки на льготное обеспечение жизненно важными лекарствами.

Обсуждение. На сегодняшний день, в литературе описаны единичные прогностические модели, направленные на оценку исхода ОКС [3, 8].

Одной из первых прогностических моделей стала прогностическая система, предложенная в 1962 году [9]. В ее основе лежит вычисление прогностического индекса на основании характеристик острого периода ОКС. Полученные данные предсказывали возможность неблагоприятного развития заболевания в течение 28 суток от момента начала заболевания.

К современным прогностическим моделям можно отнести модель, созданную с помощью метода регрессионного анализа, на основе данных регистра GRACE IM [9, 10]. Модель включает в себя 8 показателей, которые были получены после анализа данных регистра: возраст пациента, класс сердечной недостаточности по классификации Killip, уровень систолического артериального давления, число сердечных сокращений, уровень креатинина, диагностический уровень биомаркеров некроза миокарда, изменения сегмента ST, наличие хотя бы 1 эпизода остановки сердца [5]. Модель GRACE является одной из самых известных. Наряду с госпитальным риском осложнений ОКС она позволяет оценить вероятность отдаленного неблагоприятного прогноза. Более того, дискриминантная мощность модели GRACE значительно превосходит модели, основанные на результатах рандомизированных клинических исследований. Однако, в свете получения новых данных, отсутствие для анализа в модели GRACE биохимических показателей периферической крови, данных ЭКГ и ЭХО-кг, генетических показателей, указывают на ее неполноту и несоответствие современным тенденциям в науке и практическом здравоохранении [5].

Другая отечественная модель, направленная на оценку неблагоприятных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, учитывает значение функции почек [11]. По данным авторов почечная дисфункция является одним из основных факторов, определяющих неблагоприятный прогноз инфаркта миокарда.

Однако, ни одна из существующих прогностических моделей, направленных на оценку риска  неблагоприятных исходов острого коронарного синдрома, не учитывает наличие у пациентов постковидного синдрома, в отличии от нашей многофакторной регрессионной модели.

Заключение.

Получена многофакторная модель прогнозирования наступления риска неблагоприятного исхода острого коронарного синдрома с подъёмом и без подъёма сегмента ST у пациентов с ПКС.  Использование в здравоохранении предложенной модели, оптимизирует тактику ведения и лечения пациентов этой нозологической группы, а также поможет предотвратить риск не только летального исхода, но и развития осложнений, и улучшить профилактику и кардиореабилитацию пациентов.

Об авторах

Валентина Александровна Козик

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России)

Автор, ответственный за переписку.
Email: valiyta90@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7128-7887
SPIN-код: 2648-5319

Россия

Любовь Анатольевна Шпагина

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: mkb-2@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3446-8018
SPIN-код: 5773-6649

заведующий кафедрой госпитальной терапии и медицинской реабилитации, профессор, доктор медицинских наук

Россия, 630091, Российская Федерация, Новосибирская область, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

Илья Семёнович Шпагин

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: dr.ilya.shpagin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3109-9811
SPIN-код: 2892-6184

профессор кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации, доктор медицинских наук

Россия, 630091, Российская Федерация, Новосибирская область, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

Список литературы

Дополнительные файлы