Многофакторное прогнозирование неблагоприятного исхода острого коронарного синдрома в сочетании с постковидным синдромом

Полный текст

Введение

По данным мировых регистров, острый коронарный синдром (ОКС) как с подъемом сегмента ST, так и без подъема сегмента ST является лидирующей причиной по уровню заболеваемости и количеству летальных исходов в России и во всем мире [1]. В настоящее время существуют различные прогностические шкалы оценки риска неблагоприятного исхода ОКС. Одной из самых известных является модель GRACE. Наряду с госпитальным риском осложнений ОКС она позволяет оценить вероятность отдаленного неблагоприятного прогноза. Более того, дискриминантная мощность модели GRACE значительно превосходит модели, основанные на результатах рандомизированных клинических исследований. Однако в свете получения новых данных отсутствие для анализа в модели GRACE биохимических показателей периферической крови, данных электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (ЭхоКГ), а также генетических показателей указывают на ее неполноту и несоответствие современным тенденциям в науке и практическом здравоохранении [2]. Известно, что пандемия новой коронавирусной инфекции (НКИ) неблагоприятным образом повлияла на течение и исход сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Всемирная организация здравоохранения выделила в отдельную нозологию постковидный синдром (ПКС) – признаки и симптомы, которые развились во время или после перенесенной НКИ и продолжаются через 12 недель и которые не могут быть объяснены никакой другой причиной [3]. Необходимость построения и применения многофакторной модели связана с тем, что зачастую врачи с большим клиническим опытом ориентируются только лишь на ПКС, тогда как модель для расчета риска включает в себя множество факторов, поэтому она должна быть у каждого врача на рабочем столе и использоваться в рутинной практике для определения неблагоприятного события.

Таким образом, пациенты с ОКС в сочетании с ПКС нуждаются в комплексной прогностической модели оценки неблагоприятного исхода ОКС для проведения дальнейшей профилактики и индивидуальной реабилитации.

Цель

Построить многофакторную модель для прогнозирования неблагоприятного исхода ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST у пациентов с ПКС.

Материал и методы

Было проведено проспективное когортное исследование. Исследуемая группа состояла из 118 человек (61 мужчина и 57 женщин). Средний возраст женщин составил 57,5 ± 6,2 года, мужчин – 53,7 ± 8,3 года. Группу сравнения составил 121 пациент (из них 62 мужчины и 59 женщин) с диагнозом ОКС без ПКС (в анамнезе отсутствовало указание на наличие диагноза НКИ, подтвержденного мазком ПЦР или выявлением иммуноглобулинов классов А, M, G (IgА, IgM и IgG) к SARS-CoV-2 иммунохимическим методом.

Пациенты были сопоставимы по полу и возрасту. Все они были доставлены неотложно в региональный сосудистый центр бригадой скорой медицинской помощи. При поступлении всем пациентам выставлялся диагноз ОКС. Указанный диагноз был выставлен на основе клинических рекомендаций «Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST электрокардиограммы»¹ и «Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы»², одобренных научно-практическим советом Минздрава России.

Критерием включения в исследование являлось наличие в анамнезе перенесенной НКИ, соответствующей критериям диагноза «постковидный синдром», указанным в методических рекомендациях «Особенности течения long-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия» [4]. В соответствии с внесенными дополнениями в Международный классификатор болезней (МКБ-10) ПКС возникает у лиц после коронавирусной инфекции с подтвержденным заражением SARS-CoV-2 через 3 месяца после начала COVID-19. У пациентов, включенных в исследование, диагноз перенесенного ранее COVID-19 устанавливался в соответствии с рекомендуемыми методами лабораторной диагностики, указанными во временных клинических рекомендациях «Профилактика, диагностика и лечение НКИ (COVID-19)», версия 18 (26.10.2023), одобренных научно-практическим советом Минздрава России³.

Для прогнозирования риска развития неблагоприятного ОКС был использован логистический регрессионный анализ. Для построения логистической регрессионной модели было использовано уравнение (1)

P = 1 / (1 + e^-y), (1)

где Р – вероятность развития индексного события; е – основание натуральных логарифмов (число Эйлера), равное 2,718; y – стандартное уравнение регрессии.

Стандартное уравнение регрессии было представлено следующей формулой (2)

y = a + b1X1 + b2X2+...+bnXn, (2)

где a – константа; b – коэффициенты регрессии; Х – исходные переменные.

Значение Х было представлено количественными или качественными переменными. Качественные переменные были приняты в виде бинарной переменной, где 1 – наличие фактора и 0 – отсутствие фактора.

С применением логистической регрессии методом пошагового включения статистически значимых факторов (переменных) была построена прогностическая модель.

Статистическая значимость модели определялась критерием χ². При р <0,05 нулевая гипотеза о незначимости модели отвергалась. В качестве порога отсечения после формирования модели развития индексного события было принято значение 0,5. Чувствительность и специфичность модели оценивались с помощью ROС-анализа. Интерпретация результата осуществлялась при помощи построения ROС-кривых с оценкой площади под ROС-кривой (AUC).

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России (протокол №155 от 29.11.2023 г.), а также одобрено на заседании проблемной комиссии (протокол №1 «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения внутренних болезней» от 25.10.2023 г.). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты

В качестве исходных переменных были использованы клинико-анамнестические (пол, возраст, вес, степень ожирения (при наличии), длительность болевого синдрома, характер боли и ее локализация, наличие артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, наличие перенесенной НКИ и ее отсутствие, тяжесть перенесенной НКИ, перенесенная волна НКИ (альфа, дельта, омикрон), вид терапии, курение, тяжесть перенесенного сердечно-сосудистого события), инструментальные параметры: электрокардиограмма (ЭКГ), холтеровское мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование артериального давления (АД), результат коронароангиографии (КАГ (много- или однососудистое поражение, осложнения после КАГ)), эхокардиография (зоны гипокинеза и акинеза, фракция выброса левого желудочка (количественная и качественная), лабораторные параметры: холестериновые фракции (общий холестерин, липопротеины высокой плотности, липопротеины низкой плотности, триглицериды), факторы эндотелиальной дисфункции (растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 и антиэндотелиальные антитела), биохимический анализ крови крови (С-реактивный белок, лактатдегидрогеназа, ферритин, глюкоза крови, высокочувствительный тропонин I), молекулярно-генетические маркеры (вариант нуклеотидной последовательности (ВНП) гена ACE2 rs2285666, ВНП гена ACE rs1799752, ВНП гена TMPRSS2 rs12329760).

С применением логистической регрессии методом пошагового включения статистически значимых факторов (переменных) построена прогностическая модель. Статистическая значимость модели определялась критерием Х². При р <0,05 нулевая гипотеза о незначимости модели отвергалась. В качестве порога отсечения после формирования модели развития индексного события было принято значение 0,5.

С учетом критерия значимости (Wald) наиболее статистически значимыми предикторами являлись значение гипокинеза, сочетание ОКС и ПКС (таблица 1). Затем следовали показатели уровня тирозинкиназы, наличие гена ACE2 ТТ/АА и наличие хронической сердечной недостаточности.

 

Таблица 1. Основные результаты анализа бинарной логистической регрессии прогноза развития неблагоприятного ОКС

Table 1. Main results of the analysis of binary logistic regression of the prognosis of the development of unfavorable ACS

Предиктор	B (коэффициент регрессии)	МSE (средне-квадратичная ошибка)	Wald (статистика Вальда, Х2)	Р (уровень значимости)	Exp (B)
Принадлежность к группе «ОКС и ПКС» (Х1)	-1,689	0,48	12,362	0,0004	0,185
Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (Х2), пг/мл	0,039	0,01	8,237	0,004	1,04
Наличие хронической сердечной недостаточности (Х3)	0,870	0,39	4,894	0,027	2,388
Гипокинезия (Х4), поражение сегментов сердечной мышцы	0,082	0,02	17,983	0,00002	1,085
Наличие полиморфизма гена ACE2 ТТ/АА (Х5)	-1,286	0,51	6,419	0,011	0,276

 

Таким образом, прогнозная вероятность развития комбинированной конечной точки, включающая суммарное количество кардиоваскулярных осложнений и летальных исходов, была представлена в виде формулы (3):

P = 1 / (1 + 2,718^-(^{13,153-1,689× Х1 + 0,039× Х2 + 0,870× Х3 + 0,082× Х4 -1,286× Х5}), (3)

где Х1 – принадлежность к группе «ОКС с ПКС», Х1 = 0 – пациент с ОКС без ПКС, Х1 = 1 – пациент, имеющий ОКС и ПКС, Х2 – растворимая fms-подобная тироксинкиназа-1 (Х2), пг/мл, Х3 – принадлежность к группе «Наличие ХСН», Х3 = 0 – пациент без признаков ХСН, Х3 = 1 – пациент с признаками ХСН, Х4 – гипокинезия, Х5 – наличие полиморфизма гена ACE2 ТТ/АА, Х5 = 0 – пациент не имеет данного гена, Х5 = 1 – пациент имеет данный ген.

При получении итогового результата для наглядности полученное число умножается на 100%.

Критерий согласия Хосмера – Лемешова для данной прогностической модели составил Х² = 38,416, р = 0,0000, что характеризует очень высокую значимость.

Далее была построена ROC-кривая. По данным построения ROC-кривой, площадь под ROC-кривой – 0,8 (рисунок 1), поэтому качество модели можно оценить как хорошее – приемлемая модель. Чувствительность модели (доля правильно классифицированных пациентов с развитием неблагоприятного ОКС) составила 93,5, а специфичность (доля правильно классифицированных пациентов без неблагоприятного ОКС) – 21,8. Общая доля правильно предсказанных осложнений составляет 76,6%. Таким образом, полученная модель отлично предсказывает наличие неблагоприятного ОКС, но плохо – его отсутствие.

 

Рисунок 1. График ROC-кривой прогнозирования развития неблагоприятного ОКС у пациентов в сочетании с ПКС.

Figure 1. ROC curve graph for predicting the development of adverse ACS in patients with PCS.

 

Обсуждение

На сегодняшний день в литературе описаны единичные прогностические модели, направленные на оценку исхода ОКС [5].

Одной из первых прогностических моделей стала прогностическая система, предложенная в 1962 году [6]. В ее основе лежит вычисление прогностического индекса на основании характеристик острого периода ОКС. Полученные данные предсказывали возможность неблагоприятного развития заболевания в течение 28 суток от момента начала заболевания.

К современным прогностическим моделям можно отнести модель, созданную с помощью метода регрессионного анализа, на основе данных регистра GRACE IM [6, 7]. Модель включает в себя 8 показателей, которые были получены после анализа данных регистра: возраст пациента, класс сердечной недостаточности по классификации Killip, уровень систолического артериального давления, число сердечных сокращений, уровень креатинина, диагностический уровень биомаркеров некроза миокарда, изменения сегмента ST, наличие хотя бы одного эпизода остановки сердца [3].

Созданная на базе клинических исследований шкала риска по TIMI (Thrombolisis In Myocardial Infarction) включает в себя 7 переменных – возраст старше 65 лет; наличие не менее 3 факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) (гиперхолестеринемия, семейный анамнез ИБС, сахарный диабет, артериальная гипертензия); ранее выявленный стеноз коронарной артерии на 50% и более; отклонение сегмента ST от изолинии; не менее двух приступов стенокардии в течение 24 часов; прием аспирина в течение последней недели; повышенный уровень сердечных биомаркеров в сыворотке крови – и предсказывает риск смерти и развития инфаркта миокарда в ближайшие две недели [9]. Данная модель показала свою высокую эффективность в оценке 30-дневной и годичной летальности у пациентов с ОКС.

В основу шкалы PREDICT (Predicting Risk of Death in Cardiac Disease Tool) лег ретроспективный анализ больных с инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, который включал возраст, cуточное артериальное давление (САД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), данные ЭКГ, признаки сердечной недостаточности, уровень мочевины в сыворотке крови, учет сопутствующей патологии [10]. Данная модель показала прогностическую эффективность в оценке 6-летней смертности после госпитализации.

Еще одна модель риска PURSUIT (Platelet Glyco-proteinIIb/IIIain Unstable Angina Supression Using Integrilin Therapy) позволяет оценить риск 30-дневной летальности, а также развития первичного или повторного инфаркта миокарда с помощью возраста, ЧСС, САД, наличия или отсутствия подъема сегмента ST, сердечной недостаточности и сердечных биомаркеров в сыворотке крови [11, 12].

В отечественной литературе также описаны прогностические модели [13–15]. Прогноз годичных исходов острого коронарного синдрома оценивался авторами с помощью таких критериев, как наличие или отсутствие сахарного диабета в анамнезе, уровень С-реактивного белка, величина фракции выброса левого желудочка, ВНП rs1376251 гена TAS2R50. У данного способа чувствительность оценки неблагоприятных исходов составила 82%, а чувствительность оценки благоприятных исходов – 80%.

Существует модель прогноза, направленная на оценку риска госпитального летального исхода у больных с острым коронарным синдромом [15]. Модель включает в себя показатели, регистрируемые при поступлении пациента в стационар: уровень мочевины, класс по Killip, возраст, подъем сегмента ST в боковых отведениях, диагностическое повышение КФК/КФК-МВ и уровень САД и другие. С помощью модели можно сформировать группы риска в период госпитализации – от минимального (летальность <1%) до очень высокого (летальность >40%).

Другая отечественная модель прогноза, направленная на оценку неблагоприятных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, учитывает значение функции почек [8]. По данным авторов, почечная дисфункция является одним из основных факторов, определяющих неблагоприятный прогноз инфаркта миокарда.

Одними из первых регистров, созданных в Российской Федерации, стали РЕКОРД, РЕКОРД-2, РЕКОРД-3 [16–18]. На их основе была создана прогностическая шкала оценки риска развития неблагоприятных событий ОКС через 6 месяцев после выписки из стационара. Благодаря этим регистрам удалось определить эффективность проводимого лечения и выявить основной кластер пациентов. Созданная семибалльная шкала, включающая уровень гемоглобина менее 100 г/л, наличие сахарного диабета, возраст более 65 лет, класс сердечной недостаточности Killip III-IV, уровень артериального давления ниже 100 мм рт. ст., подъем сегмента ST выше 1 мм от изолинии, позволяет оценить и спрогнозировать летальный исход через 6 месяцев от развития ОКС [16–18].

Однако ни одна из существующих прогностических моделей, направленных на оценку риска неблагоприятных исходов ОКС, не учитывает наличие у пациентов постковидного синдрома, в отличие от нашей многофакторной регрессионной модели.

Заключение

Получена многофакторная модель прогнозирования наступления риска неблагоприятного исхода ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST у пациентов с ПКС. Принадлежность к ПКС в многофакторной модели значимо отличает ее от других шкал риска и ранее разработанных моделей. Использование в здравоохранении предложенной модели оптимизирует тактику ведения и лечения пациентов этой нозологической группы, поможет предотвратить риск не только летального исхода, но и развития осложнений, а также улучшить профилактику и кардиореабилитацию пациентов.

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ	ADDITIONAL INFORMATION
Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.	Study funding. The study was the authors’ initiative without external funding.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.	Conflict of interest. The authors declare that there are no obvious or potential conflicts of interest associated with the content of this article.
Соответствие нормам этики. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России (протокол №155 от 29.11.2023 г.), а также одобрено на заседании проблемной комиссии (протокол №1 «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения внутренних болезней» от 25.10.2023 г.).	Compliance with Ethical Standards. The study was approved by the local ethics committee of the Novosibirsk State Medical University (protocol No. 155 dated November 29, 2023), and also approved at a meeting of the problem commission (protocol No. 1 "Current issues of prevention, diagnosis and treatment of internal diseases" dated October 25, 2023).
Участие авторов. Л.А. Шпагина – разработка концепции исследования, редактирование текста. В.А. Козик, И.С. Шпагин – сбор и обработка научного материала, написание текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.	Contribution of individual authors. Shpagina L.A.: development of the study concept, text editing. Kozik V.A., Shpagin I.S.: collection and processing of scientific material, writing of the text. The authors gave their final approval of the manuscript for submission, and agreed to be accountable for all aspects of the work, implying proper study and resolution of issues related to the accuracy or integrity of any part of the work.

 

¹ Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации. 2024. Доступно по: https://scardio.ru/content/Guidelines/2024_09_26.pdf

² Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации. 2024. Доступно по: https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/6306

³ Временные клинические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 18 (26.10.2023). Доступно по: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/064/610/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V18.pdf

Об авторах

Валентина Александровна Козик

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: valiyta90@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7128-7887

канд. мед. наук, ассистент кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации

Россия, Новосибирск

Л. А. Шпагина

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: mkb-2@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3446-8018

д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии и медицинской реабилитации

Россия, Новосибирск

И. С. Шпагин

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: dr.ilya.shpagin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3109-9811

д-р мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации

Россия, Новосибирск

Список литературы

Дополнительные файлы