Prediction of chronic kidney disease in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome

Mariуa V. Stulova; Стулова Мария Владимировна; Dmitrii Yu. Konstantinov; Константинов Дмитрий Юрьевич; Larisa L. Popova; Попова Лариса Леонидовна; Anna V. Lyubushkina; Любушкина Анна Валентиновна; German V. Nedugov; Недугов Герман Владимирович

doi:10.35693/2500-1388-2022-7-1-35-38

Prediction of chronic kidney disease in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome

Authors: Stulova M.V.¹, Konstantinov D.Y.¹, Popova L.L.¹, Lyubushkina A.V.¹, Nedugov G.V.¹
Affiliations:
1. Samara State Medical University
Issue: Vol 7, No 1 (2022)
Pages: 35-38
Section: Infectious diseases
URL: https://innoscience.ru/2500-1388/article/view/96354
DOI: https://doi.org/10.35693/2500-1388-2022-7-1-35-38
ID: 96354

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Aim – to develop, using mathematical and statistical analysis of clinical, laboratory and instrumental data, a method for predicting the development of chronic kidney disease (CKD) in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS).

Material and methods. 244 patients at the age from 18 to 50 years with a confirmed diagnosis of HFRS were examined. Patients were observed in the following periods: oliguric, polyuric, early (30th day of illness) and late (90th and 180th day of illness) convalescence. Clinical, laboratory and instrumental data, including computer photoplethysmography, were evaluated.

Results. Prediction of CKD in patients with HFRS (polyuria period) based on a linear discriminant model is possible with an accuracy index of 92.2%. In subsequent periods, the accuracy index increases: in early convalescence – 98.4%, in late convalescence up to 100%. The following markers were the most informative: RI before ischemia, leukocytes and platelets in the general blood test, total protein and creatinine in the biochemical blood test, GFR calculated using the CKD-EPI and MDRD formulas, daily microalbuminuria, BMI and weight.

Conclusion. A complex of discriminant models for predicting the development of CKD in patients with HFRS at various stages of the disease, including convalescence, with an accuracy index from 92 to 100% has been developed. These models are implemented in the software "Calculator for predicting CKD after HFRS".

Keywords

hemorrhagic fever with renal syndrome, early and late convalescence, prognosis of chronic kidney disease, computer photoplethysmography, discriminant analysis

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) – острое инфекционное заболевание, протекающее с поражением почек по типу острого интерстициального нефрита, после которого у части пациентов сохраняются клинические и лабораторные изменения со стороны сердечно-сосудистой, гепатобилиарной, мочевыделительной систем, преимущественно связанные с нарушением сосудистого эндотелия [1, 2, 3]. Согласно данным литературы, формирование хронической болезни почек (ХБП) у реконвалесцентов ГЛПС составляет от 4,8% до 21% случаев [4, 5, 6]. Однако каких-либо методов объективного прогнозирования ХБП у пациентов с ГЛПС до сих пор не разработано.

ЦЕЛЬ

Разработать при помощи математико-статисти-ческого анализа клинико-лабораторных и инструментальных данных метод прогнозирования развития ХБП у пациентов в различные периоды ГЛПС.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено комплексное обследование 244 пациентов в возрасте от 18 до 50 лет, находившихся на стационарном лечении в Клинике инфекционных болезней СамГМУ в 2016-2019 гг. с диагнозом ГЛПС. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Диагноз подтверждался методом непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) в парных сыворотках. Пациенты наблюдались в олигурическом, полиурическом периодах, а также в периодах ранней (30-й день болезни) и поздней (90-й и 180-й день болезни) реконвалесценции (таблица 1). У всех больных регистрировалась температура тела (°С), суточный диурез (мл), артериальное давление (мм рт. ст.), рост (м), вес (кг) и рассчитывался индекс массы тела (ИМТ) (кг/м²). Во всех периодах наблюдения выполнялись: клинический анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов (×10⁹/л), лейкоцитов (×10⁹/л), гемоглобина (г/л), гематокрита (%), эритроцитов (×10¹²/л), лейкоцитарной формулы и определения СОЭ. Биохимическое исследование крови проводили на автоматизированном анализаторе фирмы Rochе (Япония) с определением уровня общего белка (г/л), альбумина (г/л), аланинаинотрансферазы (Е/л), аспартатаминотрансферазы (Е/л), лактатдегидрогеназы (Е/л), креатинкиназы (Е/л), мочевины (моль/л), креатинина (мкмоль/л), калия (ммоль/л), натрия (ммоль/л), хлоридов (ммоль/л), С-реактивного белка (мг/л). Уровень эндотелина-1 определяли иммуноферментным анализом с использованием тест системы Biomedica ENDOTELIN (1-21) ЗАО «БиоХимМак». Исследования мочи выполняли на анализаторе фирмы Fujifilm (Япония) с определением удельного веса мочи (г/мл), уровня лейкоцитов (п/зр), эритроцитов (п/зр), белка (г/л), цилиндров (п.зр), а также определением микроальбуминурии (мг/сут) в периодах ранней и поздней реконвалесценции.

Период болезни	n	x	Медиана	Минимум	Максимум
Олигурия	244	7,7	8	5	9
Полиурия	244	13,4	13	12	17
Ранняя реконвалесценция	244	29,0	29	28	30
Поздняя реконвалесценция	117	90,1	90	86	95

Таблица 1. Контрольные точки регистрации показателей в различные периоды ГЛПС, сутки

Table 1. Checkpoints for recording indicators in different periods of HFRS, days

Расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) производили по формулам CKD-EPI по креатинину и MDRD. Всем пациентам проводили исследование функции сосудистого эндотелия методом компьютерной фотоплетизмографии с использованием аппарата «Элдар» ЗАО Инженерно-медицинский центр «Новые Приборы» (Россия, Самара) с программным обеспечением Eldar-Endo [5]. Измеряли следующие параметры: индекс отражения (%) и индекс жесткости (ИЖДИ) до ишемии (м/с) (до пробы с реактивной гиперемией), индекс отражения (%) и индекс жесткости (м/с) после ишемии, а также оценку показателя функции эндотелия (%).

Полученные количественные данные подвергали линейному дискриминантному анализу, целью которого являлось построение двух функций классификации, позволяющих по оптимальному набору дискриминирующих переменных заранее отнести исход ГЛПС к одному из двух альтернативных классов: с развитием или отсутствием ХБП. В качестве дискриминирующих переменных выступал весь комплекс исследовавшийся клинико-лабораторных и инструментальных данных.

Применяли пошаговый алгоритм анализа с исключением. На исходном этапе анализировали потенциальную диагностическую значимость всех зарегистрированных показателей. На каждой итерации метода исключали из числа дискриминирующих переменных показатель с наименьшей величиной F-статистики и отсутствием ее значимости. Из оставшихся статистически значимых исключали дискриминирующие переменные, отсутствие которых не влияло на точность прогнозирования ХБП. Последнюю тестировали по тем же выборкам. Качество прогнозирования ХБП признавали удовлетворительным при индексе точности более 80%. В итоге для каждого периода ГЛПС определяли группу показателей, наиболее адекватную в аспекте прогнозирования развития ХБП.

Математико-статистический анализ данных осуществляли с использованием приложений Microsoft Excel пакетов Office 2016 и Statistica (StatSoft) версии 7.0, функционировавших в операционной среде Microsoft Windows 10. Разработку алгоритма программных процедур и написание текста программы для ЭВМ осуществляли на языке программирования С# с использованием приложения Microsoft Visual Studio 2019.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Точность прогнозирования ХБП растет по мере увеличения продолжительности заболевания, то есть, чем позднее осуществлено прогнозирование, тем точнее его результаты. Достоверное прогнозирование развития ХБП в олигурический период ГЛПС на основе линейной дискриминантной модели невозможно (индекс точности 61,9%).

Разработанная на основе исследованных показателей дискриминантная модель прогнозирования ХБП в полиурический период ГЛПС содержала следующие функции классификации:

$F_{0} = 25, 124_{x_{1}} + 9, 088_{x_{2}} + 0, 134_{x_{2}} + 3, 552_{x_{4}} + 20, 905_{x_{5}} - 678, 509; F_{1} = 27, 788_{x_{1}} + 8, 824_{x_{2}} + 0, 088_{x_{3}} + 3, 087_{x_{4}} + 21, 505_{x_{5}} - 695, 720,$

где F₀ и F₁– значения функций классификации отсутствия и развития ХБП в исходе ГЛПС соответственно; х₁ – ИЖДИ, м/с; х₂– общий белок, г/л; х₃ – СКФ (CKD-EPI), мл/мин/1,73м²; х₄ – содержание лейкоцитов в крови, ×10⁹/л; х₅ – ИМТ, кг/м².

Модель в целом являлась статистически значимой (λ = 0,681; F = 22,318, p < 0,00001). Индекс точности данной модели составил 0,922 (таблица 2).

Показатель	ХБП
	Полиурия	Реконвалесценция
	Полиурия	ранняя	поздняя
Чувствительность	0,556	1,000	1,000
Специфичность	0,968	0,982	1,000
ПЦПР	0,682	0,871	1,000
ПЦОР	0,054	1,000	1,000
Индекс точности	0,922	0,984	1,000

Таблица 2. Точечные оценки качества прогнозирования ХБП

в различные периоды ГЛПС

Table 2. Point estimates of the quality of predicting CKD in different periods of HFRS

Аналогичная модель прогнозирования ХБП в период ранней реконвалесценции содержала следующие функции классификации:

$F_{0} = 0, 2882_{x_{1}} + 0, 8794_{x_{2}} + 0, 1869_{x_{3}} - 78, 0281; F_{1} = 0, 2400_{x_{1}} + 0, 6551_{x_{2}} + 0, 9384_{x_{3}} - 69, 6714,$

где х₁ – содержание тромбоцитов в крови, ×10⁹/л; х₂ – СКФ (MDRD), мл/мин/1,73м²; х₃ – микроальбуминурия, мг/сутки.

Данная дискриминантная модель в целом также являлась статистически значимой (λ = 0,307; F = 180,62, p < 0,00001). Индекс точности прогнозирования ХБП для данной модели составил 0,984 (таблица 2).

Наконец, модель прогнозирования ХБП в период поздней реконвалесценции содержала следующие функции классификации:

$F_{0} = - 1, 837_{x_{1}} + 10, 592_{x_{2}} + 1, 525_{x_{3}} + 0, 877_{x_{4}} - 132, 080; F_{1} = 1, 968_{x_{1}} - 11, 287_{x_{2}} + 2, 770_{x_{3}} + 1, 501_{x_{4}} - 181, 513,$

где х₁ – микроальбуминурия, мг/сутки; х₂ – ИЖДИ, м/с; х₃ – вес, кг; х₄ – креатинин, мкмоль/л.

Указанная модель также характеризовалась статистической значимостью в целом (λ = 0,039; F = 689,09, p < 0,00001). Индекс точности прогнозирования для данной модели был максимальным и составил 1,000 (таблица 2).

Полученные значения функций классификации позволили вычислять вероятности развития ХБП в исходе ГЛПС по формуле:

$P = \frac{e^{F_{1}}}{e^{F_{1}} + e^{F_{0}}},$

где Р – вероятность развития ХБП в исходе ГЛПС.

Для удобства комплекс разработанных дискриминантных моделей был реализован в формате приложения Calculator for predicting CKD after HFRS объемом 1,25 Мб (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2021615829). Для работы с программой нужно определить и указать требуемые для данного периода ГЛПС клинико-лабораторные и инструментальные показатели. Результатом работы программы является количественное определение вероятности развития ХБП у пациента спустя заданное время от начала заболевания ГЛПС. Стартовое окно программы Calculator for predicting CKD after HFRS приведено на рисунке 1.

Рисунок 1. Стартовое окно программы Calculator for predicting CKD after HFRS с выпадающим нередактируемым списком сроков ГЛПС и неактивированными текстовыми полями.

ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании был проведен комплексный клинико-лабораторный и инструментальный анализ данных больных ГЛПС с помощью математико-статистического анализа с целью разработки метода прогнозирования развития ХБП. В доступной литературе найти подобные дискриминантные модели нам не удалось.

В разгаре заболевания (олигурический период) у всех больных отмечаются нарушения функции эндотелия и формирование острого туболоинтерстициального нефрита, приводящие к снижению скорости клубочковой фильтрации и нарушению канальцевой реабсорбции [7, 8, 9, 10]. В связи с этим прогнозировать ХБП в данном периоде на основе линейной дискриминантной модели с достоверным индексом точности невозможно.

По мере разрешения острого повреждения почек и начала восстановления их функции по скорости развития указанных процессов становится возможным прогнозировать развитие ХБП. Наиболее информативными в аспекте прогнозирования ХБП оказались следующие маркеры: ИЖДИ, лейкоциты и тромбоциты в общем анализе крови, общий белок и креатинин в биохимическом анализе крови, уровень СКФ, рассчитанный по формулам CKD-EPI и MDRD, суточная микроальбуминурия, ИМТ и вес. По мере увеличения сроков от начала заболевания точность прогнозирования ХБП растет, достигая 100% в период поздней реконвалесценции.

ВЫВОДЫ

Разработан комплекс дискриминантных моделей прогнозирования развития ХБП у пациентов с ГЛПС в различные сроки заболевания (полиурический, а также ранней и поздней реконвалесценции) с индексом точности от 92% до 100%.
Разработанные модели реализованы в формате приложения Calculator for predicting CKD after HFRS.
Предложенные дискриминантные модели и их программную реализацию рекомендуется использовать в практике врачей-инфекционистов и врачей других специальностей для прогнозирования развития ХБП у пациентов с ГЛПС в различные сроки заболевания, в том числе в реконвалесценции.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.