Прогнозирование хронической болезни почек у пациентов с геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель – Разработать при помощи математико-статистического анализа клинико-лабораторных и инструментальных данных метод прогнозирования развития хронической болезни почек (ХБП) у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС).

Материалы и методы. Были обследованы 244 пациента в возрасте от 18 до 50 лет с подтвержденным диагнозом ГЛПС. Пациенты наблюдались в периодах: олигурическом, полиурическом, ранней (30-й день болезни) и поздней (90-й и 180-й день болезни) реконвалесценции. Оценивались клинические, лабораторные и инструментальные данные, включая компьютерную фотоплетизмографию.

Результаты. Прогнозирование ХБП у больных ГЛПС (период полиурии) на основе линейной дискриминантной модели возможно с индексом точности 92,2 %. В последующие периоды индекс точности возрастает: в раннюю реконвалесценцию – 98,4%, в позднюю реконвалесценцию до 100%. Наиболее информативными оказались следующие маркеры: ИЖДИ, лейкоциты и тромбоциты в общем анализе крови, общий белок и креатинин в биохимическом анализе крови, уровень СКФ, рассчитанный по формулам CKD-EPI и MDRD, суточная микроальбуминурия, ИМТ и вес.

Заключение. Разработан комплекс дискриминантных моделей прогнозирования развития ХБП у пациентов с ГЛПС в различные сроки заболевания, в том числе в реконвалесценции с индексом точности от 92 до 100%. Разработанные модели реализованы в формате приложения Calculator for predicting CKD after HFRS.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) – острое инфекционное заболевание, протекающее с поражением почек по типу острого интерстициального нефрита, после которого у части пациентов сохраняются клинические и лабораторные изменения со стороны сердечно-сосудистой, гепатобилиарной, мочевыделительной систем, преимущественно связанные с нарушением сосудистого эндотелия [1, 2, 3]. Согласно данным литературы, формирование хронической болезни почек (ХБП) у реконвалесцентов ГЛПС составляет от 4,8% до 21% случаев [4, 5, 6]. Однако каких-либо методов объективного прогнозирования ХБП у пациентов с ГЛПС до сих пор не разработано.

ЦЕЛЬ

Разработать при помощи математико-статисти-ческого анализа клинико-лабораторных и инструментальных данных метод прогнозирования развития ХБП у пациентов в различные периоды ГЛПС.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено комплексное обследование 244 пациентов в возрасте от 18 до 50 лет, находившихся на стационарном лечении в Клинике инфекционных болезней СамГМУ в 2016-2019 гг. с диагнозом ГЛПС. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Диагноз подтверждался методом непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) в парных сыворотках. Пациенты наблюдались в олигурическом, полиурическом периодах, а также в периодах ранней (30-й день болезни) и поздней (90-й и 180-й день болезни) реконвалесценции (таблица 1). У всех больных регистрировалась температура тела (°С), суточный диурез (мл), артериальное давление (мм рт. ст.), рост (м), вес (кг) и рассчитывался индекс массы тела (ИМТ) (кг/м2). Во всех периодах наблюдения выполнялись: клинический анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов (×109/л), лейкоцитов (×109/л), гемоглобина (г/л), гематокрита (%), эритроцитов (×1012/л), лейкоцитарной формулы и определения СОЭ. Биохимическое исследование крови проводили на автоматизированном анализаторе фирмы Rochе (Япония) с определением уровня общего белка (г/л), альбумина (г/л), аланинаинотрансферазы (Е/л), аспартатаминотрансферазы (Е/л), лактатдегидрогеназы (Е/л), креатинкиназы (Е/л), мочевины (моль/л), креатинина (мкмоль/л), калия (ммоль/л), натрия (ммоль/л), хлоридов (ммоль/л), С-реактивного белка (мг/л). Уровень эндотелина-1 определяли иммуноферментным анализом с использованием тест системы Biomedica ENDOTELIN (1-21) ЗАО «БиоХимМак». Исследования мочи выполняли на анализаторе фирмы Fujifilm (Япония) с определением удельного веса мочи (г/мл), уровня лейкоцитов (п/зр), эритроцитов (п/зр), белка (г/л), цилиндров (п.зр), а также определением микроальбуминурии (мг/сут) в периодах ранней и поздней реконвалесценции.

 

Период болезни

n

x

Медиана

Минимум

Максимум

Олигурия

244

7,7

8

5

9

Полиурия

244

13,4

13

12

17

Ранняя реконвалесценция

244

29,0

29

28

30

Поздняя реконвалесценция

117

90,1

90

86

95

Таблица 1. Контрольные точки регистрации показателей в различные периоды ГЛПС, сутки

Table 1. Checkpoints for recording indicators in different periods of HFRS, days

 

Расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) производили по формулам CKD-EPI по креатинину и MDRD. Всем пациентам проводили исследование функции сосудистого эндотелия методом компьютерной фотоплетизмографии с использованием аппарата «Элдар» ЗАО Инженерно-медицинский центр «Новые Приборы» (Россия, Самара) с программным обеспечением Eldar-Endo [5]. Измеряли следующие параметры: индекс отражения (%) и индекс жесткости (ИЖДИ) до ишемии (м/с) (до пробы с реактивной гиперемией), индекс отражения (%) и индекс жесткости (м/с) после ишемии, а также оценку показателя функции эндотелия (%).

Полученные количественные данные подвергали линейному дискриминантному анализу, целью которого являлось построение двух функций классификации, позволяющих по оптимальному набору дискриминирующих переменных заранее отнести исход ГЛПС к одному из двух альтернативных классов: с развитием или отсутствием ХБП. В качестве дискриминирующих переменных выступал весь комплекс исследовавшийся клинико-лабораторных и инструментальных данных.

Применяли пошаговый алгоритм анализа с исключением. На исходном этапе анализировали потенциальную диагностическую значимость всех зарегистрированных показателей. На каждой итерации метода исключали из числа дискриминирующих переменных показатель с наименьшей величиной F-статистики и отсутствием ее значимости. Из оставшихся статистически значимых исключали дискриминирующие переменные, отсутствие которых не влияло на точность прогнозирования ХБП. Последнюю тестировали по тем же выборкам. Качество прогнозирования ХБП признавали удовлетворительным при индексе точности более 80%. В итоге для каждого периода ГЛПС определяли группу показателей, наиболее адекватную в аспекте прогнозирования развития ХБП.

Математико-статистический анализ данных осуществляли с использованием приложений Microsoft Excel пакетов Office 2016 и Statistica (StatSoft) версии 7.0, функционировавших в операционной среде Microsoft Windows 10. Разработку алгоритма программных процедур и написание текста программы для ЭВМ осуществляли на языке программирования С# с использованием приложения Microsoft Visual Studio 2019.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Точность прогнозирования ХБП растет по мере увеличения продолжительности заболевания, то есть, чем позднее осуществлено прогнозирование, тем точнее его результаты. Достоверное прогнозирование развития ХБП в олигурический период ГЛПС на основе линейной дискриминантной модели невозможно (индекс точности 61,9%).

Разработанная на основе исследованных показателей дискриминантная модель прогнозирования ХБП в полиурический период ГЛПС содержала следующие функции классификации:

F0=25,124x1+9,088x2+0,134x2+3,552x4+20,905x5-678,509;F1=27,788x1+8,824x2+0,088x3+3,087x4+21,505x5-695,720,

где F0 и F1– значения функций классификации отсутствия и развития ХБП в исходе ГЛПС соответственно; х1 – ИЖДИ, м/с; х2 – общий белок, г/л; х3 – СКФ (CKD-EPI), мл/мин/1,73м2; х4 – содержание лейкоцитов в крови, ×109/л; х5 – ИМТ, кг/м2.

Модель в целом являлась статистически значимой (λ = 0,681; F = 22,318, p < 0,00001). Индекс точности данной модели составил 0,922 (таблица 2).

 

Показатель

ХБП

Полиурия

Реконвалесценция

ранняя

поздняя

Чувствительность

0,556

1,000

1,000

Специфичность

0,968

0,982

1,000

ПЦПР

0,682

0,871

1,000

ПЦОР

0,054

1,000

1,000

Индекс точности

0,922

0,984

1,000

Таблица 2. Точечные оценки качества прогнозирования ХБП

в различные периоды ГЛПС

Table 2. Point estimates of the quality of predicting CKD in different periods of HFRS

 

Аналогичная модель прогнозирования ХБП в период ранней реконвалесценции содержала следующие функции классификации:

F0=0,2882x1+0,8794x2+0,1869x3-78,0281;F1=0,2400x1+0,6551x2+0,9384x3-69,6714,

где х1 – содержание тромбоцитов в крови, ×109/л; х2 – СКФ (MDRD), мл/мин/1,73м2; х3 – микроальбуминурия, мг/сутки.

Данная дискриминантная модель в целом также являлась статистически значимой (λ = 0,307; F = 180,62, p < 0,00001). Индекс точности прогнозирования ХБП для данной модели составил 0,984 (таблица 2).

Наконец, модель прогнозирования ХБП в период поздней реконвалесценции содержала следующие функции классификации:

F0=-1,837x1+10,592x2+1,525x3+0,877x4-132,080;F1=1,968x1-11,287x2+2,770x3+1,501x4-181,513,

где х1 – микроальбуминурия, мг/сутки; х2 – ИЖДИ, м/с; х3 – вес, кг; х4 – креатинин, мкмоль/л.

Указанная модель также характеризовалась статистической значимостью в целом (λ = 0,039; F = 689,09, p < 0,00001). Индекс точности прогнозирования для данной модели был максимальным и составил 1,000 (таблица 2).

Полученные значения функций классификации позволили вычислять вероятности развития ХБП в исходе ГЛПС по формуле:

P=eF1eF1+eF0,

где Р – вероятность развития ХБП в исходе ГЛПС.

Для удобства комплекс разработанных дискриминантных моделей был реализован в формате приложения Calculator for predicting CKD after HFRS объемом 1,25 Мб (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2021615829). Для работы с программой нужно определить и указать требуемые для данного периода ГЛПС клинико-лабораторные и инструментальные показатели. Результатом работы программы является количественное определение вероятности развития ХБП у пациента спустя заданное время от начала заболевания ГЛПС. Стартовое окно программы Calculator for predicting CKD after HFRS приведено на рисунке 1.

 

Рисунок 1. Стартовое окно программы Calculator for predicting CKD after HFRS с выпадающим нередактируемым списком сроков ГЛПС и неактивированными текстовыми полями.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании был проведен комплексный клинико-лабораторный и инструментальный анализ данных больных ГЛПС с помощью математико-статистического анализа с целью разработки метода прогнозирования развития ХБП. В доступной литературе найти подобные дискриминантные модели нам не удалось.

В разгаре заболевания (олигурический период) у всех больных отмечаются нарушения функции эндотелия и формирование острого туболоинтерстициального нефрита, приводящие к снижению скорости клубочковой фильтрации и нарушению канальцевой реабсорбции [7, 8, 9, 10]. В связи с этим прогнозировать ХБП в данном периоде на основе линейной дискриминантной модели с достоверным индексом точности невозможно.

По мере разрешения острого повреждения почек и начала восстановления их функции по скорости развития указанных процессов становится возможным прогнозировать развитие ХБП. Наиболее информативными в аспекте прогнозирования ХБП оказались следующие маркеры: ИЖДИ, лейкоциты и тромбоциты в общем анализе крови, общий белок и креатинин в биохимическом анализе крови, уровень СКФ, рассчитанный по формулам CKD-EPI и MDRD, суточная микроальбуминурия, ИМТ и вес. По мере увеличения сроков от начала заболевания точность прогнозирования ХБП растет, достигая 100% в период поздней реконвалесценции.

ВЫВОДЫ

  1. Разработан комплекс дискриминантных моделей прогнозирования развития ХБП у пациентов с ГЛПС в различные сроки заболевания (полиурический, а также ранней и поздней реконвалесценции) с индексом точности от 92% до 100%.
  2. Разработанные модели реализованы в формате приложения Calculator for predicting CKD after HFRS.
  3. Предложенные дискриминантные модели и их программную реализацию рекомендуется использовать в практике врачей-инфекционистов и врачей других специальностей для прогнозирования развития ХБП у пациентов с ГЛПС в различные сроки заболевания, в том числе в реконвалесценции.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

×

Об авторах

Мария Владимировна Стулова

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: mariastulova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6169-1701

ассистент кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией

Россия, Самара

Дмитрий Юрьевич Константинов

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: dk.samgmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6177-8487

д-р мед. наук, доцент, заведующий кафедрой инфекционных болезней с эпидемиологией

Россия, Самара

Лариса Леонидовна Попова

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: ll_popova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0549-361X

д-р мед. наук, профессор кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией

Россия, Самара

Анна Валентиновна Любушкина

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: a.lyubushkina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0348-9118

канд. мед. наук, ассистент кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией

Россия, Самара

Герман Владимирович Недугов

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: nedugovh@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7380-3766

д-р мед. наук, доцент кафедры судебной медицины

Россия, Самара

Список литературы

  1. Aftaeva LN, Melnikov VL, Nikolskaya MV, Duvanova EA. Clinical and epidemiological features of the course of HFRS, depending on the severity. In: Scientific dialogue: Questions of medicine. Saint-Petersburg, 2018. (In Russ.). [Афтаева Л.Н., Мельников В.Л., Никольская М.В., Дуванова Е.А. Клинико-эпидемиологические особенности течения ГЛПС в зависимости от степени тяжести. В кн.: Научный диалог: Вопросы медицины. Санкт-Петербург, 2018]. Available at: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=32473236 Accessed December 11, 2021 doi: 10.18411/spc-15-02-2018-01
  2. Noack D, Goeijenbier M, Reusken CBEM, et al. Orthohantavirus Pathogenesis and Cell Tropism. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:399. doi: 10.3389/fcimb.2020.00399
  3. Manakhov KM, Melnikov AV, Dudarev MV, et al. Assessment of myocardial blood supply in convalescents of hemorrhagic fever with renal syndrome. In: Proceedings of the Izhevsk State Medical Academy. Izhevsk, 2020. (In Russ.). [Манахов К.М., Мельников А.В., Дударев М.В., и др. Оценка кровоснабжения миокарда у реконвалесцентов геморрагической лихорадки с почечным синдромом. В кн.: Труды Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск, 2020]. Available at: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=44509851 Accessed December 11, 2021.
  4. Dudarev MV, Pimenov LT. Long-term outcomes and formation of chronic disease of the kidneys in patients with a history of hemorrhagic fever with renal syndrome. Therapeutic archive. 2008;(80):59–62. (In Russ.). [Дударев М.В., Пименов Л.Т. Отдаленные исходы и формирование хронической почечной недостаточности у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом. Терапевтический архив. 2008;(80):59–62].
  5. Kuznetsova LV, Khrustaleva EV, Shutov AM. Chronic kidney disease in patients with previous hemorrhagic fever with renal syndrome. Proceedings of higher educational institutions. Volga region. Medical sciences. 2012;3(23):60–66. (In Russ.). [Кузнецова Л.В., Хрусталева Е.В., Шутов А.М. Хроническая болезнь почек у больных, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2012;3(23):60–66].
  6. Mukhetdinova GA, Boris GD, Fazlyeva RM, et al. Cardiovascular risk and chronic kidney disease in convalescents of hemorrhagic fever with renal syndrome. Practical medicine. 2019;2 (17):94–98. (In Russ.). [Мухетдинова Г.А., Борис Г.Д., Фазлыева Р.М., и др. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек у реконвалесцентов геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Практическая медицина. 2019;2(17):94–98].
  7. Klingström J, Smed-Sörensen A, Maleki KT, et al. Innate and adaptive immune responses against human Puumala virus infection: immunopathogenesis and suggestions for novel treatment strategies for severe hantavirus-associated syndromes. J Intern Med. 2019;285(5):510–523. doi: 10.1111/joim.12876
  8. Jiang H, Du H, Wang LM, et al. Hemorrhagic fever with renal syndrome: pathogenesis and clinical picture. Front Cell Infect Microbiol. 2016;6:1. doi: 10.3389/fcimb.2016.00001
  9. Strandin T, Mäkelä S, Mustonen J, Vaheri A. Neutrophil activation in acute hemorrhagic fever with renal syndrome is mediated by hantavirus-infected microvascular endothelial cells. Front Immunol. 2018;9:2098. doi: 10.3389/fimmu.2018.02098
  10. Korva M, Rus KR, Pavletič M, et al. Characterization of biomarker levels in Crimean-Congo hemorrhagic fever and Hantavirus fever with renal syndrome. Viruses. 2019;11(8):686. doi: 10.3390/v11080686

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2. Рисунок 1. Стартовое окно программы Calculator for predicting CKD after HFRS с выпадающим нередактируемым списком сроков ГЛПС и неактивированными текстовыми полями.

Скачать (833KB)

© Стулова М.В., Константинов Д.Ю., Попова Л.Л., Любушкина А.В., Недугов Г.В., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-65957 от 06 июня 2016 г.