MORPHOMETRIC DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF INTESTINAL TUBERCULOSIS AND CROHN’S DISEASE

Full Text

■ ВВЕДЕНИЕ Кишечный туберкулез (КТ) и болезнь Крона (БК) представляют собой хронические гранулематозные заболевания со схожими клиническими и патогистологическими проявлениями [1]. Из-за однотипности воспалительных процессов дифференциальные патогистологические критерии КТ и БК имеют преимущественно количественный характер. В частности, гранулемы при КТ по сравнению с БК отличаются большими размерами и плотностью расположения, наклонностью к казеификации и слиянию, а также более частым обнаружением в подслизистой основе кишки [1-3]. При патогистологическом исследовании резецированных фрагментов кишечника регистрация совокупности указанных диагностических критериев обычно позволяет осуществить дифференциальную диагностику КТ и БК. Однако последняя зачастую становится затруднительной или даже невозможной в случаях рутинного патогистологического исследования эндоскопических биопсий. Данные сложности объясняются небольшими размерами биоптатов, вследствие которых в срезах могут отсутствовать сливающиеся гранулемы, гранулемы с наличием казеозного некроза и подслизистая основа, а также сложно объективно оценить плотность расположения гранулем. При этом гистохимическое выявление микобактерий туберкулеза также малоэффективно из-за низкой чувствительности данного метода. Наличие перечисленных диагностических трудностей явилось причиной поиска новых методов дифференциальной диагностики КТ и БК. В настоящее время в указанных целях применяются иммуногистохимиче-ское выявление в биоптатах микобактерий туберкулеза, а также их выявление методом полимеразной цепной реакции и флуоресцентной гибридизации in situ. Однако диагностическая ценность указанных методов окончательно еще не выяснена [1, 3, 4]. Кроме того, данные диагностические методы не являются общедоступными. В этой связи эндоскопическое исследование слизистой оболочки кишечника с взятием биопсий и их последующим рутинным патогистологическим изучением по-прежнему остается наиболее распространенным методом диагностики КТ и БК в клинической практике. Данное обстоятельство инициировало ряд зарубежных исследований, благодаря которым удалось сформулировать перечень воспроизводимых количественных дифференциально -диагностических критериев КТ и БК, доступных для регистрации в ходе рутинных патогистологических исследований кишечных биоптатов [2, 5]. Наиболее простыми для регистрации и значимыми для дифференциальной диагностики КТ и БК являются два критерия, предложенные Y Z. и соавт. [5], а именно плотность гранулем в 3,80 мм2 площади среза и размер максимальной гранулемы (таблица 1). Однако, несмотря на наличие указанных критериев, в клинической практике иногда наблюдаются ошибки в патогистологической дифференциальной диагностике КТ и БК [3, 4, 6]. Причем подобные ошибки зачастую влекут за собой отсутствие необходимой этиотропной терапии, а также длительное непоказанное или противопоказанное лечение, что в итоге приводит к различным неблагоприятным исходам, в том числе инвалидизации и даже смерти пациента. Приводим описание одной из таких диагностических ошибок, повлекшей за собой судебное разбирательство с назначением судебно-медицинской Критерий Диагноз X s Размах Min Max 95% доверительный интервал Число гранулем в 3,80 мм2 площади среза КТ 5,47 6,63 0 30,0 3,32-7,62 БК 1,97 3,83 0 21,0 1,38-2,56 Размер наибольшей гранулемы, мкм КТ 494 300 50 1100 376-613 БК 220 181 50 800 175-264 Таблица 1. Морфометрические критерии КТ и БК по данным Ye Z. экспертизы с повторным патогистологическим изучением биоптатов кишечника. ■ ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ И ЕГО ОБСУЖДЕНИЕ У пациента 34 лет с начала 2003 г. появились и постепенно прогрессировали боли в животе, нарушения стула, снижение массы тела. В июне 2003 г. он был госпитализирован. Во время стационарного лечения пациенту сделана биопсия толстой кишки, в патогистологическом описании которого указано: «В серии срезов биоптаты слизистой толстой кишки с элементами отека, кровоизлияниями, лимфоидно-клеточной инфильтрацией и очагами некроза с выраженной воспалительной инфильтрацией слизистой и подслизистой структур». На основании совокупности клинических и патоморфологических данных пациенту был поставлен диагноз БК. В течение года пациент без эффекта проходил лечение по поводу БК с использованием гормонотерапии. Состояние ухудшалось. Развились симптомы поражения гортани. В 2004 г. после нескольких эпизодов лечения и консультаций в стационарах общего профиля и онкологическом диспансере пациент был переведен в противотуберкулезный диспансер, где у него диагностировали инфильтративный туберкулез легких. Также была проведена биопсия надгортанника с обнаружением «в подэпителиальном слое эпителиоидноклеточных гранулем с некрозом и гигантоклеточной реакцией», по результату которой установлен диагноз «туберкулез гортани». Во время нахождения в противотуберкулезном диспансере у пациента развились симптомы перитонита, послужившего причиной оперативного вмешательства. В ходе операции обнаружен патологически измененный участок подвздошной кишки на протяжении 30 см от илеоцекального клапана, резецированный в пределах здоровых тканей. При патогистологическом исследовании резецированной кишки установлено ее типичное туберкулезное поражение с перфорацией и фибринозно-гнойным перитонитом, поражением лимфоузлов брыжейки. В дальнейшем пациент многократно проходил стационарное лечение, подвергался реконструктивным операциям, в 2006 г. ему была установлена 2 группа инвалидности. В 2017 г. пациент обратился в суд с гражданским иском к стационару, в котором в 2003 г. по биопсии толстой кишки был неверно установлен диагноз БК. Законный представитель ответчика исковые требования не признал. Судом вынесено определение о назначении комиссионной судебно-медицинской экспертизы, на разрешение которой в числе прочих поставлен вопрос о наличии диагностической ошибки в отношении диагноза БК. В ходе проведенного комиссионного судебно-медицинского экспертного исследования были повторно изучены архивные микропрепараты биоптатов толстой кишки и гортани, а также резецированного фрагмента подвздошной кишки. После каче-и др. [5] ственного гистологического исследования Рисунок 1. Архивный биоптат стенки толстой кишки, представленный на экспертизу. Фрагмент слизистой оболочки толстой кишки с наличием эпителиоидноклеточных гранулем различного диаметра. Окраска: гематоксилин и эозин (х100). микропрепараты подвергли гистометрии без учета усадки тканей. В ходе гистометрии путем сплошного сканирования определяли диаметр и плотность расположения гранулем в биоптатах. На исследование были представлены 3 архивных биоптата толстой кишки. Один биоптат содержал участок некроза с нейтрофильной инфильтрацией и наложениями фибринозно-гнойного экссудата и крови. Второй биоптат (рисунок 1) площадью 2 мм2 содержал фрагмент слизистой оболочки толстой кишки с наличием 4 гранулем с казеозным некрозом в центре и продуктивным валом по периферии, состоящим из большого количества эпителиоидных клеток и гигантских многоядерных клеток Пирогова - Лангханса. Максимальный диаметр наибольшей гранулемы составил 420 мкм, в том числе диаметр казеозного ядра до 210 мкм. В срезах третьего биоптата представлены фрагменты слизистой оболочки толстой кишки с наличием изъязвления, выполненного фибринозногнойным экссудатом. Гранулем в указанном биоптате не обнаружено. В биоптатах гортани представлено 3 фрагмента слизистой оболочки надгортанника общей площадью 2,0 мм2 с наличием 5 гранулем с казеозным некрозом в центре и продуктивным валом по периферии, состоящим из большого количества эпи-телиоидных клеток и гигантских многоядерных клеток Пирогова - Лангханса с перифокальной лимфоидной инфильтрацией. Максимальный диаметр наибольшей гранулемы 240 мкм, в том числе диаметр казеозного ядра до 50 мкм. Свойства гранулем Вероятность патологии, % [Источник литературы] КТ БК Казеоз [2] 100 0 Толстая кишка Плотность расположения [5] 95 5 Максимальный диаметр [5] 95 5 Казеоз [2] 100 0 Подвздошная кишка Плотность расположения [5] 95 5 Максимальный диаметр [5] 95 5 Гортань Дифференциально-диагностические критерии не разработаны ввиду большой редкости поражения гортани при БК [7, 8] Таблица 2. Результаты морфометрического исследования архивного биопсийно-операционного материала В срезах резецированной подвздошной кишки представлены фрагменты тонкой кишки с наличием крупных изъязвлений, проникающих в мышечную оболочку органа, выполненных некротическими массами и фибринозно-гнойным экссудатом. В слизистой оболочке, подслизистой основе, мышечной оболочке и серозной оболочке кишки определяются множественные гранулемы плотностью до 6 шт. на 3,5 мм2. Казеозный некроз в гранулемах не определяется. Максимальный диаметр наибольшей гранулемы 410 мкм. Гранулемы с перифокальной лимфоидной инфильтрацией. Серозная оболочка гипере-мирована, интенсивно инфильтрирована нейтрофила-ми, с тонкими фибринозно-гнойными наложениями. Слизистая оболочка с кровоизлияниями, интенсивной лимфоидной и нейтрофильно-эозинофильной инфильтрацией и наложениями слизисто-гнойного экссудата. Регионарные лимфоузлы с множественными гранулемами с наличием казеозного некроза. Для сравнения с данными литературы был осуществлен пересчет плотности гранулем в тонкой и толстой кишках с использованных тестовых систем на стандартную площадь, равную 3,80 мм2. Получены следующие значения плотности гранулем на 3,80 мм2: толстая кишка - 7,6; гортань - 9,5; подвздошная кишка - 6,5. Полученные морфометрические данные были сопоставлены с величинами 95% доверительных интервалов соответствующих показателей, установленных Ye Z. и соавт. [5]. Все полученные значения попали в 95процентные доверительные интервалы для КТ, которые не накладывались на соответствующие интервалы для БК, что позволило вычислить вероятности наличия у пациента каждого из дифференцируемых заболеваний. Установленные морфологические изменения, являющиеся дифференциальными диагностическими критериями КТ и БК, а также вероятности указанных видов патологии систематизированы в таблице 2. На основании полученных данных экспертной комиссией был сделан вывод о развитии у пациента туберкулезного колита в 2003 г., который не был своевременно распознан на основании клинических и патоморфологических данных и вместо которого был ошибочно установлен диагноз БК. Отсутствие противотуберкулезной терапии, а также непоказанное лечение предполагавшейся БК привели к прогрессированию туберкулезного процесса с развитием туберкулеза гортани, легких и подвздошной кишки. Несмотря на то что использованные в ходе судебно-медицинского экспертного исследования морфометрические критерии были предложены в научной литературе только в 2015 г., при выполнении первичного патоморфологического исследования биоптатов толстой кишки диагноз КТ все равно мог быть установлен по наличию казеифи-кации гранулем. Данный критерий, обладающий 100процентной прогностической ценностью, является диагностическим признаком. г ■ ЗАКЛЮЧЕНИЕ Данное наблюдение представляет интерес в связи с ошибочностью первоначальной интерпретации данных патоморфологического исследования био-птатов толстой кишки у пациента с подозрением на КТ и БК, несмотря на наличие таких основных дифференциально-диагностических критериев указанных заболеваний, как казеификация, большие размеры и плотность расположения гранулем. Приведенное наблюдение показывает необходимость внедрения в практическую работу клинических морфологов морфометрических методов, а также принципов доказательной медицины, связанных с поиском и критической оценкой научной литературы и использованием методов математико-статистической обработки данных.

About the authors

TA A Fedorina

Samara State Medical University

Email: fedorina_ta@list.ru
PhD, Professor, head of the Department of general and clinical pathology: pathological anatomy and pathological physiology of Samara State Medical University.

GV V Nedugov

Samara Regional Bureau of Forensic Medical Expertise

Email: nedugovh@mail.ru
PhD, head of the forensic-histological Department, the forensic examiner of Samara regional bureau of forensic analysis. ORCID iD 0000-0002-7380-3766

References

Supplementary files