The role of gastroesophageal reflux disease in the middle ear pathology formation

Full Text

Список сокращений

ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; СО – средний отит; НФР – назофарингеальный рефлюкс; ЛФР – ларингофарингеальный рефлюкс; ХЭСО – хронический экссудативный средний отит; ЖКТ – желудочно-кишечный тракт.

ВВЕДЕНИЕ

Взаимосвязь между заболеваниями среднего уха и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) у взрослых пациентов привлекает значительное внимание в медицинских исследованиях. Несмотря на множество научных публикаций, посвященных этиологии, патогенезу и лечению среднего отита, механизмы воспаления в полости среднего уха остаются предметом активных дискуссий. Длительность неразрешенной болезни, отсутствие рационального подхода и понимания основных факторов риска значимо снижают вероятность успешного завершения лечения пациента.

Врачи-оториноларингологи регулярно сталкиваются с патофизиологическими процессами, отражающими внепищеводные проявления ГЭРБ [1]. Это распространенное заболевание характеризуется ретроградным поступлением содержимого желудка и/или двенадцатиперстной кишки в пищевод. Далее данный механизм приводит к формированию экстраэзофагеальных симптомов ГЭРБ [2–4]. Мета-анализ, проведенный J.R. Lechien и соавт. (2019), показал, что внепищеводные проявления, такие как средний отит (СО), кашель и ларингит, являются статистически значимыми у пациентов с ГЭРБ [5]. В последние десятилетия установлено, что высокий заброс желудочного содержимого способен достигать слизистой оболочки не только гортани и носоглотки, но и барабанной полости [6, 7].

Эти результаты подтверждают, что ГЭРБ может проявляться не только типичными симптомами, но и затрагивать структуры, не связанные непосредственно с пищеводом, что требует мультидисциплинарного подхода к лечению этих пациентов.

ЦЕЛЬ

Анализ источников медицинской литературы в таких научных базах данных, как PubMed, eLIBRARY, Science Direct, Research Gate, с 1990 по 2024 год, которые обосновывают механизмы влияния ГЭРБ на формирование различной патологии в полости среднего уха.

МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ЭКСТРАЭЗОФАГЕАЛЬНОГО РЕФЛЮКСА НА СЛИЗИСТУЮ НОСОГЛОТКИ И СРЕДНЕГО УХА

Патологическое воздействие рефлюктата на ткани гортани обозначается термином «ларингофарингеальный рефлюкс» (ЛФР), а ретроградный заброс содержимого желудка в носоглотку – «назофарингеальный рефлюкс» [7]. Показатели распространенности ГЭРБ у пациентов с НФР и ЛФР варьируются в широких пределах – от 18 до 80% [8]. Исследовано, что эпителиальный покров всех отделов носоглотки и гортаноглотки по сравнению с эпителием пищевода недостаточно адаптирован для борьбы с каустическим химическим повреждением от ферментов и пищеварительных кислот [7–9]. Регулярный желудочный рефлюкс оказывает непосредственное цитотоксическое воздействие на слизистую верхних дыхательных путей, а отсутствие в данной анатомической области перистальтики, характерной для стенок пищевода, позволяет кислотам и энзимам оставаться на слизистой дольше, взаимодействовать друг с другом, потенцируя негативный эффект [10–12]. Исходя из этого, формируются многочисленные клинические проявления НФР и ЛФР от рецидивирующих фарингитов до формирования неопластических процессов [13–17]. Регулярные нарушения гомеостаза эпителиальной выстилки верхних дыхательных путей ослабляют ее барьерную функцию, способствуя колонизации микроорганизмов и увеличивая вероятность хронического воспаления [18, 19]. С учетом вышеизложенного становится очевидным непосредственное влияние экстраэзофагеального рефлюкса на слизистую среднего уха.

ВЛИЯНИЕ ГЭРБ НА СЛУХОВУЮ ТРУБУ

N. Johnston и соавт. (2011) показали, что у пациентов с ГЭРБ нарушены функции слуховой трубы, что способствует развитию СО [20]. Метаанализ, проведенный M. Sone и соавт. (2013), также продемонстрировал, что кислотность желудочного содержимого может вызывать воспаление и нарушение функции евстахиевой трубы, способствуя развитию СО [21]. Эти данные помогают объяснить механизмы, через которые ГЭРБ может способствовать развитию СО. Патогенетический механизм берет свое начало в носоглотке, в области глоточных устьев слуховых труб. Химическое воздействие рефлюктата на данную область приводит к повреждению клеток мерцательного эпителия, что вызывает отек, воспаление и нарушение мукоцилиарного клиренса. Далее запускается механизм тубарной дисфункции, следствием чего служит изменение интратимпанального давления и нарушение дренажной функции [22].

СОСТАВ ЖЕЛУДОЧНОГО РЕФЛЮКТАТА

Следует отметить, что состав желудочного рефлюктата неоднороден. В нем содержатся протеолитический фермент пепсин и его предшественники пепсиноген, гастриксин, химозин и их аналогичные проферменты [23]. Непротеолитическими компонентами желудочного сока являются лизоцим, карбоангидраза, амилаза, липаза и другие. Также к важным составным элементам относится соляная кислота и содержимое двенадцатиперстной кишки – желчные кислоты, трипсин, лизолецитин [24]. Уникальный эволюционно сформированный барьер слизистой оболочки желудка не позволяет его активному химическому содержимому расщеплять собственные клетки за счет преэпителиальных, эпителиальных и субэпителиальных механизмов защиты, а также цитопротективного эффекта простагландинов [25]. Однако при попадании рефлюктата выше верхнего пищеводного сфинктера, в носоглотку, слуховые трубы и барабанную полость как в составе жидкостного компонента, так и в виде аэрозоля [26] происходят важные патофизиологические нарушения функционирования эпителиальных клеток.

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ РЕФЛЮКСА НА СРЕДНЕЕ УХО

Слизистая оболочка среднего уха представлена кубическим или призматическим эпителием с диффузно рассеянными бокаловидными клетками [27]. Большая часть бокаловидных клеток расположена у тимпанального устья и формирует поверхностно-активный секрет, содержащий лецитин, липиды и мукополисахариды, уменьшающие поверхностное натяжение. Плотность ресничек увеличивается по мере приближения носоглоточного устья, что обеспечивает дренаж слизи [28–30]. рН среды среднего уха считается нейтральной, и, по-видимому, проникающие через слуховую трубу ферменты желудочного сока инактивируются в барабанной полости. Однако при частых и регулярных высоких рефлюксах содержимого верхних отделов ЖКТ происходит накопление и протеолитическая активация пепсина в барабанной полости. Более того, за счет вышеуказанного механизма происходит снижение рН среды барабанной полости, что способствует усилению каустического эффекта [31, 32]. Кроме потенциальной опасности регургитации пепсина и соляной кислоты в полость среднего уха, более прогностически неблагоприятным воздействием обладают компоненты двенадцатиперстной кишки, содержащиеся в желудочном рефлюктате. Одной из ключевых причин ухудшения состояния слизистой оболочки является воздействие растворимых желчных кислот, которые в неионизированной липофильной форме способны проникать в клетки эпителия [32]. Исследования показали, что желчь может вызывать деструкцию клеток слизистой оболочки при различных уровнях pH: таурохолевая кислота оказывает максимальный повреждающий эффект при pH 1,5, а хенодеоксихолевая кислота – при pH 7,4 [33, 34]. Кроме того, в рефлюктате могут присутствовать как пепсин, так и желчные кислоты, что усиливает повреждающее действие на слизистую оболочку [34].

На клеточном уровне пепсин, соляная кислота и биллиарные компоненты вызывают истощение основных защитных белков, таких как карбоангидраза, повреждение митохондрий и повышение продукции провоспалительных цитокинов. В частности, R.C. O'Reilly и соавт. (2015) опубликовали результаты своих исследований, где был отмечен повышенный уровень экспрессии IL-8 – провоспалительного цитокина, способствующего выработке муцина клетками слизистой барабанной полости у пациентов с ГЭРБ [35]. Помимо значимой экспрессии провоспалительного цитокина IL-8, L.Lei и соавт. (2021) отметили повышение активности TNF-a в барабанной полости у пациентов с хроническим экссудативным средним отитом на фоне ЛФР [31]. TNF-a синтезируется эпителиальными клетками, индуцируя острую фазу воспаления и активируя другие цитокины. В течение прогрессирования хронического заболевания TNF-a влияет на пролиферацию фибробластов и развитие хронического среднего отита. Также этой группой авторов было отмечено, что у пациентов с хроническим экссудативным средним отитом (ХЭСО) и ларингофарингеальным рефлюксом (ЛФР) чаще отмечалось присутствие бактериальной инфекции в полости среднего уха, чем у пациентов без сопутствующей патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [31]. Полученные данные подчеркивают феномен истощения эпителиального барьера при регулярной регургитации желудочного содержимого в барабанную полость.

Все ранее представленные механизмы способствуют формированию длительного воспаления в барабанной полости и нарушению естественной эвакуации отделяемого. Сначала воспалительный процесс охватывает непосредственно передненижний отдел барабанной полости, где слизистая представлена секреторными реснитчатыми клетками, обеспечивающими мукоцилиарный клиренс. Далее регулярное поступление в барабанную полость кислотных компонентов и их воздействие на клеточном уровне способствуют распространению воспалительной дегенерации слизистой на задневерхний отдел, расположенный над тимпанальной диафрагмой. Следствием охвата воспалением слизистого покрова в эпитимпануме, частично в ретротимпануме, пещере и ячейках сосцевидного отростка, является нарушение газообмена в структурах среднего уха, что приводит к образованию ретракционных карманов барабанной перепонки [28, 36, 37].

С учетом полученных данных роль ГЭРБ, а особенно ее рефрактерных к терапии форм, становится крайне важной в патогенезе формирования как острого, так и затяжного воспаления в полости среднего уха. Исследование J.R. Lechien и соавт. (2012) показало, что у пациентов с ГЭРБ частота развития СО была на 15% выше по сравнению с контрольной группой [38]. Эти данные согласуются с результатами исследования M.A. Qadeer и соавт. (2005), которые обнаружили, что у пациентов с ГЭРБ частота хронического среднего отита была значительно выше [39]. Оба исследования подчеркивают важность мониторинга состояния уха у пациентов с ГЭРБ.

ВЛИЯНИЕ ГЭРБ НА ФОРМИРОВАНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО СРЕДНЕГО ОТИТА

В изучении причин формирования различных форм хронического среднего отита (ХСО) также играет немаловажную роль фактор воздействия экстраэзофагеального рефлюкса [40, 41]. Так, по мнению отечественных и зарубежных исследователей, регургитация желудочных компонентов в барабанную полость приводит к альтерации слизистой оболочки, формированию мукозита и поддержанию процесса воспаления [42, 43]. При изучении причинно-следственных связей ГЭРБ и ХСО установлено, что высокий рефлюкс не только усиливает дегенеративные процессы в полости среднего уха, но и снижает эффективность реконструктивного оперативного лечения ХСО [44, 45].

Рассматривая вопрос о патогенетическом влиянии ГЭРБ на формирование воспаления в полостях среднего уха, E. Viliušytė и соавт. (2015) опубликовали данные о наличии взаимосвязи между периферическим головокружением и внепищеводным рефлюксом. Согласно их гипотезе, соляная кислота, пепсин и желчные кислоты способны оказывать повреждающее воздействие не только на слизистую, но и на цепь слуховых косточек, вызывая их кариес и склеротическую фиксацию. В результате у пациента может отмечаться низкочастотный шум, а также нарушение вестибулярной системы в виде появления периферического головокружения [45].

ЭКСТРАЭЗОФАГЕАЛЬНЫЙ РЕФЛЮКС И ТИМПАНОСКЛЕРОЗ

Теорию возникновения и развития тимпаносклероза у пациентов с ХСО также ассоциируют с патофизиологическим воздействием ГЭРБ. Тимпаносклеротические бляшки формируются в результате фибропластических и дегенеративных изменений мукопериоста в зонах серозного воспаления [46, 47]. Регулярный рефлюкс агрессивных компонентов из верхних отделов ЖКТ поддерживает высокий уровень провоспалительных цитокинов и оказывает прямое цитотоксическое действие на подэпителиальный соединительнотканный слой слизистой оболочки, выстилающей костные стенки среднего уха и слуховые косточки [48, 49]. Однако большое количество авторов исследований в данной области связывают возникновение тимпаносклеротических изменений не с химическим воздействием рефлюктата, а в большей степени с персистенцией в полости среднего уха H.pylori.

ВЛИЯНИЕ H. PYLORI НА ПАТОГЕНЕЗ СО

Ранее предполагалось, что желудок является единственным источником обитания данной бактерии. С течением времени было выявлено присутствие H. pylori в структуре зубных наложений, в ротовой полости, слюне, миндалинах и аденоидной ткани, на поверхности слизистой оболочки околоносовых пазух, полипов полости носа, а также в барабанной полости [50]. Большинство авторов сходится во мнении, что H. pylori – спиралевидная грамотрицательная бактерия – способна инициировать и поддерживать длительный воспалительный процесс в полости среднего уха, как и любой микроорганизм, что подтверждается обширными исследованиями в данной области [51]. Вместе с тем имеются научные работы, где при изучении гистологических образцов тимпаносклеротических бляшек и слизистой барабанной полости на наличие H. pylori методом ПЦР был получен отрицательный результат [52].

В научной литературе роль H. pylori отмечена не только в формировании тимпаносклеротическх изменений. P. Du и соавт. (2020) провели систематический обзор литературы среди 10 крупных исследований «случай – контроль». Анализ клинических данных показал, что у пациентов с секреторным средним отитом концентрация H. pylori в образцах отделяемого из среднего уха и в желудке была значительно выше, чем у пациентов без экссудативного среднего отита. Эти данные указывают на возможное участие H. pylori в патогенезе формирования воспаления в полости среднего уха [53]. Однако другие исследователи, такие как A. Jeyakumar и соавт. (2018), используя метод амплификации гена 16S рРНК, присутствия H. pylori в экссудате из среднего уха не обнаружили [54]. В свою очередь M.A. Damghani и соавт. (2020) в своем исследовании доказали, что H. pylori является одной из важных бактерий, играющих роль в патогенезе экссудативного среднего отита [55].

Полученные различными авторами довольно противоречивые результаты, касающиеся роли H. pylori в патогенезе развития ХСО и тимпаносклероза, свидетельствуют о том, что в данной области требуется большее количество исследований.

ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ВЛИЯНИЯ ГЭРБ НА ФОРМИРОВАНИЕ ПАТОЛОГИИ СРЕДНЕГО УХА

На сегодняшний день проведено значимое количество научных трудов в области поиска и обоснования взаимосвязи между внепищеводными проявлениями ГЭРБ и формированием различных видов воспаления в полости среднего уха. По нашему мнению, важным открытием, подтверждающим патологическое влияние высокого рефлюкса, является обнаружение в полости среднего уха пепсина методом иммуноферментного анализа. Впервые это открытие было опубликовано в 2002 году A. Tasker и соавт. (2002) и позволило ученым получать более точные и достоверные данные в дальнейших исследованиях [56]. Согласно исследованию H.N. Luo и соавт. (2014), пепсин и пепсиноген могут присутствовать в полости среднего уха у пациентов, не страдающих лор-заболеваниями. Однако их концентрация в ухе значимо ниже [57]. R.C. O’Reilly и соавт. (2008), изучая содержимое барабанных полостей у пациентов с неперфортативным средним отитом, также обнаружили, что концентрация пепсина А в экссудате барабанной полости выше у пациентов с ГЭРБ [32]. Пепсин А встречается только в желудке, поэтому именно эта изоформа фермента считается достоверным биомаркером регургитации рефлюктата в полость среднего уха [58].

Современные диагностические методы, позволяющие выявлять фракции пепсина и H. pylori в полости среднего уха, подтверждают гипотезу о транстубарной регургитации желудочного содержимого в среднее ухо, что указывает на существование отофарингеального рефлюкса. Фиксация экстраэзофагеальных рефлюксов при помощи 24-рН импедансометрии, а также анализ их состава в совокупности с определением фракции пепсина в полости среднего уха дают представление о непосредственном влиянии компонентов желудочного содержимого на воспалительный процесс в полости среднего уха. Учитывая высокую повреждающую способность рефлюктата в гортаноглотке и носоглотке вплоть до формирования неопластических процессов, достаточно опрометчиво ставить под сомнение схожее цитотоксическое воздействие на клетки слизистой оболочки и подслизистого эпителия барабанной полости. Вероятно, описанные ранее нозологии от экссудативного среднего отита до тимпаносклероза являются звеньями единой патогистологической трансформации слизистой среднего уха под влиянием длительного и регулярного воздействия пепсина, соляной кислоты, а также желчных кислот.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты различных исследований однозначно свидетельствуют о том, что существует значимая связь между СО и ГЭРБ у взрослых. Метаанализы, крупные клинические и проспективные исследования подтверждают, что ГЭРБ является фактором риска для развития СО у взрослых пациентов.

Мультидисциплинарный подход к пониманию механизмов формирования воспалительных реакций, а также внедрение новых диагностических и лечебных алгоритмов помогут улучшить качество жизни пациентов с симптомами ГЭРБ и патологией среднего уха.

Дальнейшее развитие и расширение исследований в данной области будет способствовать развитию более эффективных схем и стратегий лечения пациентов, страдающих как СО, так и ГЭРБ-ассоциированной патологией.

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ	ADDITIONAL INFORMATION
Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.	Study funding. The study was the authors' initiative without external funding.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.	Conflict of Interest. The authors declare that there are no obvious or potential conflicts of interest associated with the content of this article.
Участие авторов. Комаров М.В. – концепция и дизайн исследования, анализ материала, написание текста, редактирование. Федотова А.А. – концепция и дизайн исследования, обзор литературы, статистическая обработка. Безрукова Е.В. – концепция и дизайн исследования, сбор и анализ материала, редактирование статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.	Contribution of individual authors. Komarov M.V. – study concept and design, material analysis, drafting of the manuscript, editing. Fedotova A.A. – study concept and design, literature review, statistical data processing. Bezrukova E.V. – study concept and design, material collection and analysis, article editing. All authors gave their final approval of the manuscript for submission, and agreed to be accountable for all aspects of the work, implying proper study and resolution of issues related to the accuracy or integrity of any part of the work.

About the authors

Mikhail V. Komarov

Saint Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose and Speech; Mechnikov Northwest State Medical University

Author for correspondence.
Email: 7_line@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4471-3603

PhD, Researcher of the Research Department of Pathology of the External, Middle and Inner Ear; assistant of the Department of Otorhinolaryngology

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Anastasiya A. Fedotova

Mechnikov Northwest State Medical University

Email: vaka.713@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4816-2098

postgraduate student of the Otorhinolaryngology Department

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeniya V. Bezrukova

Mechnikov Northwest State Medical University

Email: evgeniya.bezrukova@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-9941-7006

PhD, Associate professor, Head of the Academic Department of the Department of Otorhinolaryngology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files