Role of membrane components in the initiation and progression of tumour growth in endometrial cancer

Full Text

Введение

В 2023 году в Российской Федерации зарегистрировано 29233 случая рака тела матки, что по оценкам МНИОИ им. П.А. Герцена составляет 8,0% от общего числа заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) женского населения России. На долю рака тела матки приходится 37,34 случая на 100 тыс. населения, среднегодовой темп прироста составляет 1,89%. Летальность от ЗНО матки, за исключением рака шейки матки, с возрастом увеличивается, начиная с возрастной группы 25-29 лет и достигая максимума в возрастной группе 65-69 лет и составляя 6,59% [1].

В последние годы наблюдается некоторое снижение суммарного показателя летальности от эндометриальной карциномы (ЭК) [2].

Основываясь на патогенетических критериях, ЭК подразделяется на два подтипа.

• ЭК I типа, развивающаяся на фоне гиперэстрогенемии, на которую приходится около 80% случаев. Ее предшественником считается атипичная железистая гиперплазия (эндометрия)/ эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия.
• ЭК II типа, развивающаяся на фоне атрофии эндометрия в отсутствии гиперэстрогенемии, включающая серозно-папиллярный и светлоклеточный типы и являющаяся более агрессивной и эстроген-независимой.

Основным методом лечения ЗНО тела матки остается хирургический. Наряду с гистерэктомией применяется неоадъювантная химиотерапия, разрабатываются подходы к таргетной терапии, основанной на опухолевой гетерогенности. Имеются данные, основанные на анализе генома опухолей (The Cancer GenomeAtlas, TCGA) и указывающие на неоднородность генетических характеристик эндометриальной карциномы. В соответствии с этим анализом выявлены следующие 4 молекулярно-генетических подтипа ЭК: 1 группа, POLE-ультрамутированная ЭК, обладающая хорошим прогнозом; 2 группа, ЭК с микросателлитной нестабильностью генома, дающая промежуточный прогноз; 3 группа, для которой характерны альтерации с малым количеством копий, также ассоциированная с промежуточным прогнозом; 4 группа – ЭК, геном которой содержит большое число альтераций и мутации гена TP53, ассоциированная с плохим прогнозом [3].

В связи с вышеизложенным составляет практический интерес поиск мишеней для разработки таргетной терапии эндометриальной аденокарциномы.

Опухоль состоит из нескольких ключевых компонентов, среди которых непосредственно сама паренхима опухоли, ее микроокружение – строма, клетки иммунной системы, ткани, обеспечивающие трофику опухолевого субстрата и его дренаж – кровеносные и лимфатические сосуды. Большинство разрабатываемых препаратов таргетной терапии сосредоточены на прямом и/ или непрямом воздействии на специфические для конкретной опухоли биомаркеры.

Клетки, составляющие субстрат опухолевого роста, подвержены множеству взаимодействий, как между собой, так и с микроокружением. Зачастую, такие взаимодействия носят извращенный характер, нередко отсылая дифференцировку тканей на ранние периоды онтогенеза. Наряду с упрощением антигенной структуры клеточной мембраны опухолевых клеток наблюдается экспрессия молекул, характерных в том числе для эмбриональных тканей. Немаловажную роль играют и контакты клеток между собой, поддерживающие эпителиальный гомеостаз. В настоящем обзоре мы предприняли попытку систематизировать имеющиеся данные, касающиеся изменения структуры межклеточных соединений (контактов) и взаимодействий клеток с окружающим их матриксом, и их роли в патогенезе эндометриального рака.

Функционирование мембранных компонентов в нормальном эндометрии

Основными участниками клеточных взаимодействий в тканях являются межклеточные контакты. Они представляют собой белковые молекулы с различными характеристиками и выполняющие каждый свою функцию. Межклеточные контакты обеспечивают прикрепление клеток друг к другу и элементам внеклеточного матрикса, образование клеточных пластов (тканей) и служат для межклеточной коммуникации.

Межклеточные контакты соединяют клетки друг с другом для поддержания полярности клеток, стабильности и целостности железистых структур. Поддерживая полярность клеточного пласта, межклеточные контакты играют важную роль в регуляции их подвижности относительно базальной мембраны.

Локализация и типы межклеточных контактов:

Плотные соединения расположены в самой верхней части латеральной клеточной мембраны двух соседних клеток, таким образом регулируя межклеточный транспорт между клетками (функция ворот) и поддерживая апикобазальную полярность (функция ограждения). Трехклеточные плотные соединения (tricellular tight junctions, tTJs) образуются при слиянии плотных соединений в области контакта латероапикальных граней мембран трёх клеток, встречаются в поляризованных эпителиях [4]. Плотные контакты состоят из трёх основных мембранных белков: окклюдина, клаудинов и адгезивных молекул. Клаудины, вероятно, играют центральную роль в обеспечении защитной и барьерной функций соединений, внутриклеточной дифференцировки и поддержания полярности эпителия.

Адгезивные соединения и десмосомы соединяют соседние клетки друг с другом. Между тем, адгезивные соединения связаны с внутриклеточными пучками актина, десмосомные бляшки связаны с промежуточными филаментами.

Щелевые соединения представляют собой межклеточные мембранные каналы, непосредственно соединяющие цитоплазму соседних клеток, что позволяет обмениваться ионами, вторичными мессенджерами и небольшими метаболитами. Канал щелевого соединения состоит из двух полуканалов (коннексонов), каждый из которых состоит из шести белковых субъединиц (коннексинов).

Гемидесмосомы соединяют внутриклеточные филаменты с базальной пластинкой.

Важным свойством нормального эндометрия, обеспечивающим его нормальное физиологическое функционирование, является эпителиально-мезенхимальная трансформация (ЭМТ). Процессы ЭМТ хорошо изучены на эмбриональном развитии, тем не менее появляется все больше доказательств важности этих процессов для обеспечения фенотипической и функциональной гибкости эндометрия, необходимой для успешной децидуализации, регенерации/реэпителизации и имплантации эмбриона [5].

Основные молекулы межклеточного взаимодействия в клетках эндометрия:

Клаудины (claudin-1,-2,-3,-4,-5,-7) синтезируются в эпителиальных клетках эндометрия. Являются компонентами плотных соединений. Их секреция возрастает в норме в секреторную фазу эндометрия.

Е-кадгерин и бета-катенин синтезируются на латеральной мембране железистых эпителиальных клеток во время пролиферативной и ранней секреторной фазах, синтез белков уменьшается во время секреторной фазы. E-кадгерин является одной из важных молекул эпителиальной адгезии, которая играет решающую роль в поддержании как полярности клеток, так и их подавления процессов ЭМТ.

Белки щелевых контактов коннексины Сх26, Сх32, Сх43.

Увеличение синтеза коннексина Сх26 наблюдается в эпителиальных клетках эндометрия во время пролиферативной фазы, однако перестает синтезироваться в секреторную фазу [6]. В отличие от плотных и адгезионных соединений щелевые контакты присутствуют в стромальных клетках эндометрия. Эти каналы состоят из белка Сх43. Подобно другим коннексинам эндометрия, уровень белка Cx43 в стромальных клетках эндометрия также снижается во время секреторной фазы [7].

Контактное торможение

Эпителиальный гомеостаз поддерживается за счет клеточной полярности и клеточной плотности. Нарушения этих процессов влекут злокачественную трансформацию нормальных эпителиев. В эпителиальных клетках функционирует механизм контактного торможения, останавливающий деление и подвижность клеток. Он обеспечивает репарацию ткани в процессе нормальных физиологических процессов и в ответ на повреждение. Молекулярные механизмы злокачественной трансформации эпителиев включают PAR3, TGF-β и Hippo-сигнальные пути. Мутации протоонкогена KRAS обнаружены примерно в четверти аденокарцином, в том числе эндометриальной карциноме, а также в эндометриозе (аденомиозе).

Изменения подвижности опухолевых клеток эндометриальной карциномы представляются хорошо изученными на клеточной линии Sawano. Она была создана на основе аденокарциномы эндометрия матки. Она имеет гетерозиготную мутацию KRAS G13D и BRaf дикого типа. Клетки Sawano обладают высокой горизонтальной подвижностью при низкой плотности клеток, в то время как при высокой плотности клеток их рост и подвижность временно останавливаются из-за контактного торможения. В условиях высокой плотности клеток в этой клеточной линии начинался многослойный рост. Кроме того, в присутствии ингибиторов MAPK клетки сохраняли высокодифференцированное состояние [8].

Важно рассмотреть эти факторы подробнее. Имеет смысл обратить внимание и на структуру трехклеточных контактов. Ранее мы назвали основными участниками плотных контактов белки клаудины, окклюдин и адгезивные молекулы. Внимания заслуживает трансмембранный белок ангулин-1, входящий в состав tTJs.

Трехклеточные плотные контакты, макропиноцитоз, ангулин-1/LSR

Трицеллюлин (tricellulin, TRIC) был первым идентифицированным молекулярным компонентом трехклеточных плотных контактов, а ангулин-1/LSR – новым интегральным мембранным белком, локализованным в tTJs. Имеющиеся сведения указывают на прогрессию прогрессию клеточных линий рака прямой кишки, рака поджелудочной железы и аденокарциномы легких, в том числе через EGF-зависимый клаудин-2 и TGF-β-зависимый ангулин-1/LSR [9, 10].

В тканях эндометриоидной эндометриальной карциномы и тканях эндометриоза ангулин-1/LSRрасполагается не только в субапикальной зоне, но и на латеральной поверхности мембраны. Имеются сведения о синхронном снижении экспрессии этого белка вместе с ростом потенциала злокачественности эндометриальной карциномы. Снижение экспрессии ангулина-1/LSR наблюдается в фазах G2 и G3 клеточного цикла в клетках эндометриальной эндометриоидной карциномы, а TRIC – снижается уже начиная с фазы G1.

Апоптоз-стимулирующий p53 белок 2 (ASPP2) – индуктор апоптоза, который действует через связывание с p53 и фактором эпителиальной полярности PAR3. Подавление ASPP2 способствует миграции и инвазии клеток, снижает экспрессию LSR и повышает экспрессию фосфорилированного YAP, клаудина-1, -4 и -7 так же эффективно, как и потеря LSR [11].

Ген PARD3 относится к семейству генов par-3, выступающих в качестве регуляторов клеточной полярности. Адаптерный белок участвует в обеспечении ассиметричного деления клеток эпителиев и процессов клеточной поляризации. Есть сведения, что он выступает ключевым фактором эпителиальных плотных соединений[12]. Peng с соавт. в исследовании с использованием малых интерферирующих РНК (siRNA) показали, что внедрение в клеточную линию HEC-1A si-Par3 приводило к укорочению плотных контактов, что повышало миграцию и инвазию опухолевых клеток [13].

На клеточной линии ЭЭК Sawano авторами также показано снижение функциональности эпителиального барьера и увеличение клеточной пролиферации, миграции и инвазии опухолевых клеток [14].

В исследованиях Kohno, Kojima показана роль лиганда LSR в регуляции клеточной подвижности посредством макропиноцитоза [8]. Макропиноцитоз является важным механизмом неспецифического потребления внеклеточных компонентов [15]. В последние годы были выявлены дополнительные функции макропиноцитоза, такие как путь внутриклеточного введения лекарств, бактериального и вирусного инфицирования, путь потребления питательных веществ опухолевыми клетками. Лиганд LSR представляет собой фрагмент C-терминального пептида β-субъединицы ι-токсина Clostridium perfringens. В клеточных линиях Sawano и HPAC введение лиганда LSR снижает экспрессию последнего и вызывает снижение барьерной функции, что приводит к усилению злокачественной трансформации клеток. В монослое клеток Sawano с сохраненным механизмом контактного торможения в условиях высокой плотности клеток введение лиганда LSR приводит к преходящему и быстрому усилению горизонтальной подвижности клеток. Этот процесс требует макропиноцитоза, инициируемого появлением разрыва между соседними клетками. LSR-лиганд-зависимый пиноцитоз не происходит ни в апикальной, ни в базальной мембранах. Кроме того, во время формирования макропиносом не наблюдалось значительного накопления актиновых филаментов. В присутствии хинолинового ингибитора Rac1 (NSC23766) или в клетках, экспрессирующих доминантно супрессированный Rac1, LSR-лиганд-зависимый макропиноцитоз подавляется. Активность Rac необходима для активации JNK и участвует в последующем усилении клеточной подвижности. В клетках Sawano стимуляция лигандом LSR усиливает клеточную подвижность через активацию JNK. Ингибиторы JNK или выключение гена JNK не только подавляют клеточную подвижность, но и ингибируют макропиноцитоз [14].

Эпителиально-мезенхимальный переход, утрата Е-кадгерина

Трансформирующий фактор роста (TGF)-β является плейотропным цитокином, регулирующим рост, дифференцировку, апоптоз, миграцию, клеточную адгезию и иммунный ответ. TGF-β активирует Smad-сигнальный путь через два своих рецептора на клеточной мембране, такие как TβRII и ALK5/TβRI, что приводит к Smad-опосредованной транскрипционной регуляции [16]. Анализ потенциальных кандидатов прогностических факторов по клиническим исходам демонстрирует зависимость между экспрессией TGF-β и его рецептора и выживаемостью при раке эндометрия. Так, показано, что высокая экспрессия TGF-β и его рецептора TGFβ1 коррелирует с низкой общей выживаемостью [17]. Horiguchi с соавт. показали, что TGF-β индуцирует транскрипцию Snail через KRas-сигнализацию, что приводит к эпителиально-мезенхимальному переходу в клетках карциномы поджелудочной железы Panc-1 и HeLa клетках [18]. Это указывает, во-первых на взаимосвязь Ras-сигнального пути, Hehehog-пути и ЭМП, а во-вторых проливает свет на двоякую роль TGF-β в канцерогенезе.

LEF-1 является компонентом TCF/LEF-1 – фактора, ассоциированного с некоторыми типами злокачественных новообразований, в частности колоректальным раком [19]. В эндометрии LEF-1 экспрессируется в норме[1]. В эксперименте на мышах Shelton с соавт. установили, что профили экспрессии LEF-1 и cyclinD1, известного маркера пролиферации и мишени Wnt/β-катенин/LEF-1-сигнального пути, совпадают и соответствуют максимальному уровню в проэструс (у человека эквивалентом проэструса является пролиферативная фаза эндометрия и фолликулярная фаза яичников), то есть в условиях повышенной концентрации эстрадиола E2 [20].

Молекула адгезии эпителиальных клеток (EpCAM) – мембранный белок, известный как посредник в межклеточном взаимодействии и взаимодействии клеток с межклеточным матриксом. Имеющиеся данные относительно роли гиперэкспресии EpCAM противоречивы: с одной стороны EpCAM служит поддержанию нормальной гистоархитектоники эпителиев, а с другой – молекула адгезии может активировать внутриклеточные пути, способствующие инвазии клеток [21, 22]. Hsu с соавт. приводят сведения, согласно которым расщепление интегрального белка EpCAM под влиянием активированного EGFR на вне- и внутриклеточные домены (EpEX и EpICD соответственно). EpICD, подвергаясь ядерной транслокации, вместе с LEF-1 выступает активатором транскрипции таргетных генов, ответственных за эпителиально-мезенхимальный переход [23].

G-протеин-связанный рецептор 64 (GPR64) является членом суперсемейства GPCR. GPR64 был идентифицирован как ген-мишень β-катенин/Т-клеточного фактора (TCF) в эндометриоидной аденокарциноме яичника. Показано, что сниженная экспрессия GPR64 вместе с делецией гена GPR64 увеличивает злокачественный потенциал опухоли и усиливает процессы клеточной пролиферации, миграции и инвазии GPR64 регулирует экспрессию Cx43 и активность AMPK (АМФ-активируемой протеинкиназы) в клетках рака эндометрия. [24].

Hippo-сигнальный путь является важным участником в поддержании клеточной полярности и регуляции плотности клеточного пласта, инактивация этого пути может увеличить пролиферацию клеток и уменьшить апоптоз, способствуя возникновению и прогрессии опухоли [25]. Ядерный компонент этого сигнального пути регулируется также многими другими путями. Инактивация Hippo-сигнального пути вызывает активацию его первичного эффекторного онкогена – YAP/TAZ, который, в свою очередь влияет на опухолевую инвазию, миграцию опухолевых клеток и пролиферацию при эндометриальном раке [26]. YAP/TAZ - транскрипционные коактиваторы, которые перемещаются между цитоплазмой и ядром, где они распознают цис-регуляторные элементы, взаимодействуя с другими транскрипционными факторами и, в частности, с членами семейства доменов ТЕА (TEAD). Уточняются связи Wnt-сигнального пути, управляющего накоплением и активностью β-катенина (канонический путь), и коактиватора TAZ [27, 28].

Различные сигнальные пути, включая Wnt/β-катенин- и Notch-пути, индуцируют ЭМТ и снижают экспрессию Е-кадгерина. В эксперименте на клеточных линиях HEC-1A, HEC-1B, KLE эндометриального рака показано, что нокдаун гена фибулина-4 может активировать сигнальный путь Wnt и способствовать ЭМТ. Увеличение экспрессии фибулина-4 может подавлять Wnt-сигнальный путь и предотвратить ЭМТ однако этот вопрос подлежит дальнейшей дискуссии [29, 30]. В клетках рака шейки матки HeLaгиперэкспрессия EFEMP1 (внеклеточного матриксного фибулино-подобного белка 1, содержащего эпителиальный ростовой фактор), также известного как фибулин-3, приводит к усилению ангиогенеза и прогрессии опухолевого роста через VEGF-путь [31]. Кроме того, ЭМП претерпевает обратное развитие под влиянием других ингибиторов Wnt-сигнального пути.

Hedhehog-сигнальный путь организует в эмбрионе правильную дифференцировку клеток. Его нарушения в процессе эмбриогенеза обусловливают тератогенный эффект. Совершенно противоположна его роль во взрослом организме: активация Hedhehog-пути имеет доказанную связь с развитием злокачественных новообразований головного мозга, легких, молочной железы, простаты и кожи. Активация Hedgehog-сигнального пути приводит к увеличению экспрессии белка Snail и уменьшению E-кадгерина и плотных соединений [32].

Белки клаудины

Семейство белков клаудинов является неотъемлемой частью плотных контактов. Считается, что клаудины играют важную роль в процессах поддержания клеточной полярности, клеточного монослоя и регуляции ЭМТ, поскольку их потеря способствует разрушению клеточных соединений. Аномальная экспрессия белков клаудинов может влиять на прогрессирование рака несколькими способами: во-первых, изменения в экспрессии клаудинов приводят к нарушению и утечке плотных контактов, что способствует метастазированию и инвазии опухоли; во-вторых, утрата полярности клеток увеличивает поступление питательных веществ и факторов роста в опухоль и увеличивает инвазивный потенциал опухолевых клеток; в-третьих, снижение межклеточной адгезии может увеличить риск метастазирования и способствовать инвазии опухоли [33].

В эндометриальной аденокарциноме гиперэкспрессия клаудинов-3 и -4 прямо коррелирует со степенью злокачественности. Значительное повышение уровня клаудинов-1, -3, -4 и -7 по сравнению с нормальными клетками эндометрия обнаруживается в серозно-папиллярном раке эндометрия, наиболее агрессивной разновидности эстроген-независимой карциномы эндометрия II типа. Наблюдается снижение синтеза клаудинов-2 и -5 в этих опухолевых клетках [34].

Аномальная экспрессия белка клаудина-6 может приводить к нарушению целостности плотных контактов через различные механизмы и является фактором в возникновении и прогрессии опухолей [35]. Имеются данные, что клаудин-6 экспрессируется в норме в эмбриональных тканях желудка, легких, почек, и не встречается в здоровых тканях взрослого человека [36, 37]. Однако, в других исследованиях этот тезис не подтверждается и механизмы регуляции экспрессии клаудина-6 остаются малоизученными и противоречивыми [38].

Общеизвестно, что клаудин-6 экспрессирован в различных опухолях и играет важную роль в возникновении и прогрессии опухолевого роста. Показано увеличение экспрессии клаудина-6 в эндометриальной карциноме. Выключение гена CLDN6 может замедлять пролиферацию и миграцию клеточной линии HEC-1-B эндометриальной карциномы через PI3K/Akt/mTOR сигнальный путь [39].

В эпидемиологических исследованиях Zhang с соавт. показали, что высокий уровень экспрессии клаудина-6 выступает независимым фактором, ухудшающим прогноз безрецидивной выживаемости при эндометриальном раке в следующих клинических группах: возраст более 60 лет, масса тела более 80 кг, индекс массы тела более 30, FIGO Grade IB и выше, постменопаузальный период, большая остаточная опухоль после неоадъювантного химиолучевого лечения [40].

Представляет интерес влияние половых гормонов на экспрессию белков плотных соединений, в том числе клаудинов. Someya с соавт. сообщают, что под влиянием эстрадиола (E2) наблюдается гиперэкспрессия клаудина-3 и -4. Обратные описанным эффекты, то есть снижение условных «про-онкогенных» клаудинов, опосредуются стимуляцией прогестероном (P4). Барьерные и оградительные функции в клетках рака эндометрия Sawano были снижены под действием высокой дозы E2. Эти результаты свидетельствуют об увеличении клаудина-3 и -4, не реализующих функцию плотного соединения под действием Е2 в патогенезе эндометриальной аденокарциномы [39]. Остается дискутабельным вопрос о бифазном влиянии эстрадиола на экспрессию клаудина-4 [41, 42]. Бифазный эффект эстрадиола в рамках обсуждаемого влияния на экспрессию белков плотных соединений выражается в увеличении экспрессии клаудина-4 под влиянием малых доз E2 и ее угнетении под влиянием высоких доз эстрадиола.

Необходимо пояснить различия барьерной и оградительной (fence) функций плотных соединений. Барьерная функция определяется способностью плотных контактов (соединений) регулировать диффузию растворимых веществ через межклеточные пространства. Среди таких можно привести в пример гормоны, например, вышеописанные E2 и P4. Оградительная функция плотных контактов заключается в способности последних ограничивать смешение молекул апикальной части мембраны с молекулами латеральной поверхности клеточной мембраны.

Повышенная экспрессия клаудина-3 под влиянием E2 подавляется ингибитором MAPK-сигнального пути U0126. Также наблюдается снижение экспрессии клаудина-4 в условиях подавления передачи внутриклеточного сигнала по MAPK-пути и Hedgehog-пути (ингибитор – циклопамин).

Установлено, что эстрогены регулируют экспрессию клаудина-6 на транскрипционном уровне через бета-рецептор эстрогена ER-β. Активация ER-β может запускать аутофагию опухолевых клеток через гиперэкспрессию клаудина-6 и тормозить миграцию и инвазию в клетках рака молочной железы. Имеются и другие белки семейства клаудинов, экспрессия которых меняется под влиянием половых гормонов (рис. 1).

Белки коннексины

Нарушение контакта между щелевыми соединениями или аберрантная экспрессия коннексинов является одним из звеньев канцерогенеза. При гиперплазии и клетках эндометриальной карциномы снижается синтез белков Сх26 и Сх32, а также Сх43 в стромальных клетках эндометрия и, как следствие, нарушается коммуникация щелевого межклеточного соединения. Исследования показали, что во процессе канцерогенеза эндометрия нарушение межклеточной коммуникации через щелевые соединения может происходить на относительно ранних стадиях. Корреляция между снижением синтеза коннексина и прогрессированием рака была подтверждена тем, что активация рецептора эстрогена-альфа, являющаяся основным этиологическим фактором, связанным с развитием гиперплазии эндометрия и аденокарциномы, нарушает межклеточную коммуникации щелевого соединения и экспрессию коннексинов Cx26 и Cx32 в клетках карциномы эндометрия [43].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Классическим является представление о патогенезе рака эндометрия как состояния, возникающего в ответ на аномально высокую пролиферативную активность железистых структур под влиянием внешних и внутренних факторов. В первую очередь, к таким факторам, несомненно относят половые гормоны, которые непосредственно влияют на метаболизм клеток, несущих ядерные рецепторы эстрадиола и прогестерона. Другим важным фактором избыточного деления является локальная гипоксия. Она возникает при самых различных патологических процессах, таких как воспаление, нарушения кровообращения местные и системные, нарушение процессов утилизации нутриентов, вынуждающих клетки переходить на анаэробный гликолиз и бета-окисление липидов, которые в свою очередь являются главными поставщиками свободных радикалов в клетках.

Наряду с вышеперечисленными факторами следует уделить внимание свойствам самих эпителиоцитов, которые способствуют поддержанию нормальной гистоархитектоники. Мы попытались собрать сведения о связи широко распространенных молекулярных компонентов, поддерживающих гомеостаз, например EGFR и минорных узкоспециализированных компонентов, участвующих, например, в поддержании клеточной полярности, монослойности.

Установление молекулярных нарушений, возникающих в опухолевых клетках способно прояснить биологические свойства опухоли, их роль и место в патогенезе опухолевого роста и значимость для прогноза. В то время как одни молекулы могут вытупать в качестве потенциальных маркеров малигнизации, другие могут указывать на степень злокачественности, быть предиктором исходов или непосредственной мишенью для направленного воздействия лекарственными препаратами.

Для диагностики эндометриального рака значимыми в клинической практике являются маркеры опухолевой супрессии (p53), дифференциально-диагностические маркеры для определения гистогенеза (p16), маркеры рецепторного профиля опухоли, пролиферативного потенциала опухоли, специфических антигенов.

Межклеточные контакты опосредуют взаимодействие клеток опухоли между собой и их микроокружением. В этом обзоре мы предприняли попытку обобщить имеющиеся сведения, касающиеся взаимодействий клеток опухоли с внешней для неё средой и теми изменениями в её метаболизме, которые увеличивают её пролиферацию, инвазию и способность к метастазированию.

Мы полагаем, что разработка классификации рака эндометрия, основанная на альтерациях белков клеточных контактов, может быть перспективной задачей в изучении данной патологии. Уже сейчас имеются эпидемиологические данные, хотя и разрозненные, указывающие на различия в выживаемости пациентов с раком эндометрия с различными профилями экспрессии белков клаудинов, кадгеринов и других молекул клеточной адгезии. Дальнейшее детальное изучение клинико-патологической роли молекул межклеточных контактов будет способствовать прояснению биологических свойств опухоли и разработке препаратов, воздействующих на это звено опухолевого роста.

About the authors

Ilyas B. Atadzhanov

Тверской государственный медицинский университет;
Тверской областной клинический онкологический диспансер

Author for correspondence.
Email: atadzanov.ilyas@ya.ru
ORCID iD: 0000-0003-1995-2661
SPIN-code: 9505-5552
г. Тверь

Oksana N. G.

Тверской государственный медицинский университет;
МСЧ №57 ФМБА России

Email: guskovaon@tvgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-1635-7533
SPIN-code: 1481-6648

доцент, к.м.н., зав. каф. пат.анатомии

г. Тверь

Valeria G. Shestakova

Tver State Medical University

Email: shestvg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1136-7396
SPIN-code: 4541-8220

MD, Dr. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Head of Depart., Depart. of Anatomy, Histology and Embryology

Russian Federation, Tver

Supplementary files