Perimenopause and the state of diastolic function of the left ventricle in women

Full Text

ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание; ИМТ – индекс массы тела; ОТ – окружность талии; ОБ – окружность бедер; АД – артериальное давление; ХС – холестерин; ТГ – триацилглицериды; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; ФСГ – фолликулостимулирующий гормон; ЛЖ – левый желудочек; ВИР – время изоволюмического расслабления; ФВ – фракция выброса; ЛП – левое предсердие; АГ – артериальная гипертензия; САД – систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление; АПФ – ангиотензинпревращающий фермент.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются главной причиной заболеваемости, инвалидизации и смертности как среди мужчин, так и среди женщин в развитых странах мира [1]. Известно, что риск развития сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается с возрастом и с наступлением менопаузы у женщин [2].

Большой вклад в ССЗ вносит диастолическая дисфункция. M. Redfield, et al. (2003) показали высокую распространенность доклинической диастолической дисфункции среди мужчин и женщин в возрасте старше 45 лет, а также установили, что минимальная диастолическая дисфункция в 8 раз увеличивает риск смертности по сравнению с нормальной сократительной функцией сердца, а умеренная и тяжелая диастолическая дисфункция увеличивает его в 10 раз [3].

По данным исследований, у мужчин и женщин имеются сходные факторы риска развития диастолической дисфункции: артериальная гипертония, ожирение, пожилой возраст, курение [4, 5]. Кроме того, у женщин выделяются особенные факторы риска. Колебания гормонального профиля на фоне беременности и менопаузы ведут к изменениям и в параметрах сердечно-сосудистой системы. Однако взаимосвязи между гинекологическим статусом, анамнезом и развитием диастолической дисфункции остаются не до конца изученными.

ЦЕЛЬ

Изучение особенностей диастолической функции левого желудочка с учетом гинекологического анамнеза у женщин перименопаузального возраста.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В одномоментное поперечное исследование вошли 75 женщин в возрасте от 45 до 55 лет. Пациентки включались в исследование при соблюдении правил надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice), при условии подписания ими информированного согласия. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (протокол заседания локального этического комитета ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрава России №234 от 23.09.2019).

Критерии исключения из исследования: сердечно-сосудистая патология, связанная с атеросклерозом и выявленная клинически, нарушение ритма и проводимости сердца, больные с пороками митрального клапана, сахарный диабет 1 и 2 типов, ревматические заболевания, гинекологические заболевания, климактерический синдром, больные, перенесшие хирургические операции или инфекции в течение последних 8 недель, иммунодефицит первичный и вторичный, хронические инфекции в стадии обострения, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, онкологические заболевания различной локализации, злоупотребление алкоголем, прием заместительной менопаузальной терапии, прием гормональных контрацептивов. Были проведены следующие действия.

1. Сбор анамнеза, в том числе гинекологического, клинический осмотр с оценкой антропометрических показателей (рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ), измерением артериального давления (АД).
2. Биохимический анализ крови с оценкой состояния липидного обмена (общий холестерин (ХС), триацилглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП)) и уровня креатинина. Были оценены параметры углеводного обмена (глюкоза крови натощак, гликогемоглобина HbA1c). Рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI.
3. Оценка уровня фоликулостимулирующего гормона (ФСГ) с помощью иммуноферментного анализа на микропланшетном фотометре Bio-Rad Model 680 с помощью коммерческого набора «Вектор-Бест» (Россия).
4. ЭхоКГ на аппарате Philips EPIQ 7 с определением морфологических и функциональных параметров. Для оценки диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) учитывали пиковые скорости трансмитрального диастолического потока в период раннего (пик Е) и позднего (пик А) наполнения ЛЖ, их соотношение (E/A), время изоволюмического расслабления миокарда левого желудочка (ВИР), отношение E/e ', отношение систолической скорости к диастолической скорости в легочной вене и пиковую скорость трикуспидальной регургитации. На основании рекомендации по оценке диастолической функции левого желудочка с помощью эхокардиографии Американского общества эхокардиографии и Европейской ассоциации сердечно-сосудистой визуализации (2016) диастолическая дисфункция была диагностирована на основании 4 основных показателей с учетом нормальной фракции выброса (ФВ) у всех обследуемых: 1) скорость фиброзного кольца митрального клапана e ′ (e ′ перегородки <7 см/сек, латеральная e ′ <10 см/с); 2) среднее отношение E/e ′> 14; 3) индекс максимального объема левого предсердия больше 34 мл/м²; 4) пиковая скорость трикуспидальной регургитации больше 2,8 м/с.

Диастолическая дисфункция выявлялась, если более половины из указанных параметров не соответствовали нормальным значениям. Выделяли 3 типа диастолической дисфункции.

1. Тип с замедленным расслаблением миокарда: при сохранной или сниженной ФВ определялся, если отношение ранней и поздней митральной скорости Е/А ≤ 0,8, скорость А ≤ 50 см/с и среднее давление в левом предсердии (ЛП) в норме или снижено.
2. «Псевдонормальный» тип наполнения: при сохранной или сниженной ФВ определялся, если Е/А ≤ 0,8, скорости Е >50 см/с или Е/А > 0,8, но < 2 с учетом дополнительных показателей, указывающих на повышение давления ЛП. Это отношение Е/е ′> 14, индекс максимального объема ЛП > 34 мл/м², пиковая скорость трикуспидальной регургитации > 2,8 м/с. Если более половины или все эти критерии отличались от нормы, то давление в ЛП повышено и диагностировался «псевдонормальный» тип наполнения. Если только один из трех критериев был изменен и предполагаемое давление в ЛП в норме, то определялась диастолическая дисфункция с замедленным расслаблением миокарда.
3. «Рестриктивный» тип наполнения: при сохранной или сниженной ФВ определялся, при Ve/Va ≥ 2, повышении среднего давления в ЛП. ВИР при сохранной ФВ может быть в норме.

Артериальная гипертензия (АГ) устанавливалась при наличии в анамнезе повышение АД, измеренного в медицинском учреждении выше 140 и/или 90 мм рт. ст. на двух разных визитах. В соответствии с классификацией Российского кардиологического общества АГ 1-й степени устанавливалась при САД 140–159 мм рт. ст. и/или ДАД 90–99 мм рт. ст., АГ 2-й степени – при САД 160–179 мм рт. ст. и/или 100–109 мм рт. ст., АГ 3-й степени – при САД выше 180 мм рт. ст и/или ДАД выше 110 мм рт. ст. при отсутствии лечения.

Статистический анализ полученных данных проводился с помощью программного пакета Statistica 12.0 для Windows. Для оценки качественных признаков рассчитывались относительные величины, в работе приведены данные об абсолютных значениях и процентах от общего числа. Для оценки уровня статистической значимости межгрупповых различий при оценке качественных данных использовался расчет критерия ÷2 Пирсона. Распределение количественных признаков не подчинялось закону нормального распределения, количественные данные представлены в виде медиана (25 квартиль; 75 квартиль). Для оценки достоверности различий между значениями при оценке количественных данных использовался U-критерий Манна – Уитни. При проверке гипотез за критический уровень значимости р принято значение 0,05. Корреляционный анализ проведен с использованием критерия Спирмена. Корреляционная связь между оцениваемыми параметрами считалось достоверной при р<0,05. Для оценки связи между номинальными данными использован критерий V Крамера.

РЕЗУЛЬТАТЫ

По данным ЭхоКГ выявлено, что у 38 (50,7%) женщин диастолическая функция левого желудочка не была нарушена. Диастолическая дисфункция 1 типа выявлена у 37 (49,3%) женщин, дисфункция 2 и 3 типа не была выявлена. Отметим, что ни у одной из участниц не были нарушены все 4 показателя, определяющие диастолическую функцию, что неудивительно: в нашем исследовании не было женщин с ранее выявленной сердечной недостаточностью и выявляемые изменения диастолы носили начальный, ранний характер. Систолическая функция левого желудочка не была нарушена ни у одной из обследованных, ФВ составила в группе нормальной диастолической функцией 64,0 (62,0; 67,5)%, в группе женщин с диастолической дисфункцией – 64,5 (62,0; 67,0)%, р= 0,852.

Клинические параметры групп исследования представлены в таблице 1. Женщины с диастолической дисфункцией 1 типа были достоверно старше женщин с нормальной диастолической функцией сердца. Соотношение обхвата талии к обхвату бедер, САД и ДАД были больше у женщин с диастолической дисфункцией. Достоверных отличий в ИМТ выявлено не было.

 

Таблица 1. Клинические показатели групп исследования / Table 1. Clinical examination data of study groups

Параметр	Нормальная диастолическая функция n= 38	Диастолическая дисфункция 1 типа n= 37	р
Возраст, лет	47 (49; 51)	49 (51; 52)	0,014
Индекс массы тела, кг/м2	24,5 (22,3; 27,8)	27,0 (25,4; 30,5)	0,056
Обхват талии / обхват бедер	0,78 (0,75; 0,83)	0,84 (0,80; 0,89)	Менее 0,001
Обхват шеи, см	33,4 (31,6; 35,4)	35,8 (33,5; 37,2)	Менее 0,001
Систолическое артериальное давление, мм рт. ст.	115 (110; 125)	125 (118; 140)	0,001
Диастолическое артериальное давление, мм рт. ст.	75 (74; 80)	80 (75; 90)	0,008

 

Курили 4 (10,5%) женщины с нормальной диастолической функцией и 3 (8,1%) женщины с диастолической дисфункцией, χ² Пирсона: 0,13, сс=1, p=0,719. АГ 1–2 ст. выявлена у 4 (10,5%) женщин с нормальной диастолической функцией и у 13 (35,1%) женщин с диастолической дисфункцией, χ² Пирсона: 6,48, сс=1, p=0,011. Все женщины, страдавшие артериальной гипертонией, получали адекватную терапию препаратами группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Иных сопутствующих заболеваний выявлено не было. Отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям обнаружен у 5 (13,2%) женщин с нормальной диастолической функцией и у 9 (24,3%) женщин с диастолической дисфункцией, χ² Пирсона: 1,54, сс=1, p= 0,215.

Гинекологический анамнез представлен в таблице 2. В менопаузе, определенной ретроспективно как период отсутствия менструаций в течение не менее года, находились 8 (21,1%) женщин с нормальной диастолической функцией и 29 (78,4%) женщин с диастолической дисфункцией, χ² Пирсона: 24,65, сс=1, p менее 0,001. Среднее время нахождения в менопаузе для женщин с нормальной диастолической функцией сердца составило 1,5 (1,3; 2,0) года, для женщин с диастолической дисфункцией – 1,5 (1,5; 2,0) года, р= 0,681. Количество беременностей и абортов было достоверно больше в группе женщин с диастолической дисфункцией. Иных отличий в гинекологическом анамнезе выявлено не было.

 

Таблица 2. Гинекологический анамнез групп исследования / Table 2. Gynecological anamnesis of the study groups

Параметр	Нормальная диастолическая функция (n= 38)	Диастолическая дисфункция 1 типа (n= 37)	р
Менархе, лет	13 (13; 14)	13 (13; 14)	0,630
Количество беременностей	2 (1; 3)	3 (4; 5)	Менее 0,001
Количество родов	1 (1; 2)	1 (1; 2)	0,677
Количество абортов	0 (0; 1)	2 (0; 3)	0,004
Гестационный сахарный диабет в анамнезе, n (%)	2 (5,6%)	7 (18,9%)	0,083
Эклампсия / преэклампсия в анамнезе, n (%)	0	1 (2,7%)	0,321

 

Лабораторные показатели групп сравнения представлены в таблице 3. При анализе выявлено, что у женщин с диастолической дисфункцией уровень ЛПОНП и ТАГ были достоверно выше, чем у женщин с неизмененной диастолической функцией. Другие изученные показатели липидного и углеводного обмена не имели достоверных различий. СКФ у женщин с нормальной диастолической функцией составил 75,7 (71,6; 86,9) мл/мин/1,73м², у женщин с диастолической дисфункцией – 77,7 (73,2; 86,0) мл/мин/1,73м², р= 0,753. Уровень ФСГ был значительно выше у женщин с диастолической дисфункцией.

 

Таблица 3. Лабораторные показатели групп исследования / Table 3. Laboratory data of study groups

Параметр	Нормальная диастолическая функция (n= 38)	Диастолическая дисфункция 1 типа (n= 37)	р
Общий холестерин, ммоль/л	4,8 (4,5; 5,1)	4,8 (4,6; 5,1)	0,851
Липопротеиды высокой плотности, ммоль/л	1,9 (1,8; 2,1)	1,8 (1,6; 1,9)	0,309
Липопротеиды низкой плотности, ммоль/л	3,1 (2,8; 3,6)	3,3 (3,0; 3,9)	0,080
Липопротеиды очень низкой плотности, ммоль/л	0,5 (0,4; 0,8)	0,8 (0,5; 0,9)	0,019
Триацилглицериды, ммоль/л	1,1 (0,7; 1,6)	1,6 (1,0; 1,9)	0,019
Креатинин, мкмоль/л	77,9 (70,5; 83,2)	76,5 (71,0; 80,1)	0,198
Глюкоза натощак, ммоль/л	5,0 (4,6; 5,4)	5,2 (4,8; 5,7)	0,102
Гликированный гемоглобин, %	4,8 (4,4; 4,9)	5,0 (4,7; 5,1)	0,056
Фолликулостимули-рующий гормон, мМЕ/мл	13,3 (7,0; 43,8)	78,1 (46,0; 88,8)	Менее 0,001

 

Проведен корреляционный анализ между показателями диастолической функции ЛЖ и показателями метаболического статуса и гинекологического анамнеза женщин. Результаты представлены в таблице 4.

 

Таблица 4. Коэффициенты корреляции (ρ) между показателями диастолической функции сердца и анамнестическими, антропометрическими данными / Table 4. Correlation coefficients (ρ) between indicators of diastolic heart function and anamnestic, anthropometric data

	Ve	Va	Ve/Va	Время изоволюмического расслабления левого желудочка	E/e ′	Индекс максимального объема левого предсердия	Пиковая скорость трикуспидальной регургитации
Возраст	-0,22	0,28*	-0,39*	0,23*	0,30*	0,23	0,32*
Количество беременностей	-0,31*	0,14	-0,36*	0,14	0,28*	0,31*	0,35*
Количество абортов	-0,21	0,11	-0,28*	0,06	0,05	0,17	0,14
Систолическое артериальное давление	-0,16	0,34*	-0,35*	0,22*	0,32*	0,40*	0,41*
Диастолическое артериальное давление	-0,17	0,28*	-0,30*	0,35*	0,35*	0,42*	0,32
Индекс массы тела	-0,05	0,35*	-0,27*	0,20	0,28	0,35*	0,28*
Обхват шеи	-0,16	0,20	-0,27*	0,17	0,16	0,25*	0,17*
Обхват талии/обхват бедер	-0,26*	0,26*	-0,39*	0,24*	0,35*	0,44*	0,45*
Липопротеиды высокой плотности	0,25*	-0,19	0,36*	-0,07	-0,24*	-0,31*	-0,14
Липопротеиды низкой плотности	-0,17	0,12	-0,23*	0,25	0,33	0,30	0,24
Триацилглицериды	-0,17	0,12	-0,23*	0,25	0,25	0,24	0,28

Примечание: * – достоверное наличие корреляции, определенное по критерию корреляции Спирмена, p<0,05.

 

Соотношение Ve/Va оказалось в достоверной обратной корреляционной взаимосвязи с возрастом, количеством беременностей и абортов, АД, ИМТ, ОШ, ОТ/ОБ, ЛПВП, ТАГ. Соотношение Ve/Va оказалось в достоверной прямой корреляционной взаимосвязи с ЛПВП. ВИР оказалось в достоверной прямой корреляционной взаимосвязи с возрастом, АД, ОТ/ОБ.

При проведении статистического анализа не было выявлено взаимосвязи между возрастом наступления менопаузы и показателями диастолической функции ЛЖ.

Коэффициент V Крамера между наличием менопаузы и диастолической дисфункции составил 0,557, р<0,001; между наличием ожирения и диастолической дисфункцией – 0,317, р= 0,041; между наличием артериальной гипертонии и диастолической дисфункцией – 0,397, р<0,001.

ОБСУЖДЕНИЕ

В основе развития диастолической дисфункции лежит снижение эластичности миокарда, нарушение его расслабления из-за изменения механических свойств кардиомиоцитов и увеличения жесткости внеклеточного матрикса. Известно, что изменения саркомерного белка титина, экспрессия его более жесткой изоформы, усиление окислительного стресса и снижение биодоступности оксида азота (NO) способствуют повышению жесткости кардиомиоцитов и развитию диастолической дисфункции [6]. Кроме того, в патогенезе диастолической дисфункции важная роль отводится нарушению транспорта кальция в кардиомиоцитах, дисбалансу процессов синтеза и деструкции фибриллярного коллагена [7].

Исследования показывают, что появление диастолической дисфункции отражает возрастное ремоделирование сердца [8, 9]. По нашим данным, женщины с диастолической дисфункцией были старше, чем без нее. Это согласуется с данными ряда авторов, которые утверждают, что с возрастом увеличивается толщина стенки ЛЖ, увеличивается его жесткость, снижается объем полостей сердца [10, 11].

Доказано, что возрастной дефицит эстрогенов у женщин приводит к дисфункции митохондрий и нарушению транспорта кальция в кардиомиоцитах, модуляции натрийуретических пептидов, увеличению оксидативного стресса и субклинического воспаления, что ведет к увеличению жесткости миокарда, прогрессированию фиброза экстрацеллюлярного матрикса сердца, нарушению процессов релаксации левого желудочка [8, 11, 12]. Это данные согласуются с нашим исследованием: доля женщин в ранней менопаузе и средний уровень ФСГ были значительно больше в группе с диастолической дисфункцией. К подобным выводам пришли ученые по данным исследования The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Они выявили, что у женщин низкие уровни эстрадиола были связаны с повышенным риском хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ХСН с СФВ), что объясняется развитием ремоделирования сердца и сосудов вследствие диастолической дисфункции [13].

Исследования, в которых сравниваются группы женщин разного возраста, немногочисленны. По данным исследования C.B. Eaton, et al. (2016), длившегося 13,2 года и в котором приняли участие 42 170 женщин в постменопаузе, гипертония, диабет и ожирение были независимыми прогностическими факторами ХСН с СФВ [14]. Mengden, et al. (2019) подчеркивают связь между изолированной систолической гипертензией, сосудистой жесткостью и диастолической дисфункцией ЛЖ у пожилых женщин и отмечают, что эти патологические механизмы могут быть основой ХСН с СФВ у женщин [15]. В нашем исследовании у женщин с диастолической дисфункцией артериальная гипертония встречалась чаще, а САД и ДАД были выше даже на фоне лекарственной терапии, чем у женщин без нее. Однако не все случаи выявления диастолической дисфункции можно объяснить исключительным вкладом артериальной гипертонии. В нашем исследовании взаимосвязь между наличием диастолической дисфункции и менопаузой оказалась сильнее, чем между наличием диастолической дисфункции и ожирения и артериальной гипертонии. Соотношение ОТ/ОБ у женщин с диастолической дисфункцией было выше, чем без нее, что указывает на роль висцерального ожирения и связанных с ним патологических процессов в формировании дисфункции миокарда. Это подтверждается выявлением корреляционной взаимосвязи показателей функции диастолы и антропометрических данных.

Многие авторы рассматривают преэклампсию, эклампсию и гестационный сахарный диабет как факторы риска сердечно-сосудистой патологии в будущем [16–19]. По данным P.Wu, еt al. (2017), преэклампсия во время беременности увеличивает риск сердечной недостаточности в будущем в 4 раза. Ремоделирование левого желудочка и диастолическая дисфункция, сопровождающие преэклампсию, могут сохраняться в течение 6–12 месяцев после родов, более того, последующий риск развития артериальной гипертензии в течение 2 лет увеличивается в 15 раз, что увеличивает риск ХСН с СФВ в будущем [18]. Развитие осложнений беременности рассматривается в качестве предиктивного стрессорного теста по отношению ССЗ в будущем. В нашем исследовании взаимосвязи между осложнениями беременности и развитием диастолической дисфункции не выявлено. Возможно, это связано с относительно молодым возрастом обследуемых.

 

Рисунок 1. Взаимосвязь количества беременностей и соотношения Ve/Va у женщин перименопаузального возраста, ρ= -0,36, р<0,05. / Figure 1. The relationship between the number of pregnancies and the Ve/Va ratio in perimenopausal women, ρ= -0.36, p<0.05.

 

В нашем исследовании была выявлена взаимосвязь между количеством беременностей и абортов в анамнезе и наличием диастолической дисфункции, что подтверждено наличием корреляционной связи между показателями диастолической функции левого желудочка и количеством беременностей и абортов. Известно, что повышенный уровень прогестерона активирует процессы фосфорилирования в кардиомиоцитах, что ведет к синтезу более жесткой изоформы белка титина и вызывает гипертрофию миокарда во время беременности [16]. По данным исследования 710 женщин, направленных на ЭхоКГ по клиническим показаниям, установлено, что возраст, ИМТ, курение и количество родов являлись независимыми предикторами развития диастолической дисфункции в среднем через 10 лет после последних родов [17]. Однако данное исследование может не полностью отражать здоровую популяцию женщин. Исследователи полагают, что факторы, присущие ремоделированию миокарда или артерий при повторных беременностях, могут предрасполагать к будущей диастолической дисфункции. Однако точные патофизиологические механизмы, связывающие беременность и диастолическую дисфункцию, до конца не ясны.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У женщин в перименопаузальном возрасте широко распространена диастолическая дисфункция, не всегда объяснимая традиционными факторами риска. Имеется взаимосвязь между гинекологическим анамнезом и развитием диастолической дисфункции, однако патогенетические механизмы формирования диастолической дисфункции у женщин не установлены. Выявление уже существующей диастолической дисфункции имеет значимую прогностическую ценность и отражает глобальные процессы в сердечно-сосудистой системе.

Ограничения исследования. Проведено одномоментное исследование, динамика изменений параметров, их влияние на прогноз не были учтены. При оценке параметров использованы не все существующие факторы риска ССЗ, в частности уровень мочевой кислоты, частота сердечных сокращений не изучались. В исследуемых группах пациентки принимали только ингибиторы АПФ при АГ, данных на фоне приема иных лекарственных средств получено не было. Не оценивалось влияние приема ингибиторов АПФ на исследуемые лабораторно-инструментальные параметры.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Финансирование. Работа выполнена в рамках бюджетной темы НИОКТР регистрационный номер АААА-А19-119 111890067-8.

About the authors

Liliya R. Zelentsova

Orenburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: Lili2410@yandex.ru

post-graduate student, assistant of the Department of Internal medicine

Russian Federation, 6, Sovetskaya st., Orenburg, 460000

Grigorii E. Kuznetsov

Orenburg State Medical University

Email: girshkuz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6773-6184

PhD, Professor, Department of Internal medicine

Russian Federation, 6, Sovetskaya st., Orenburg, 460000

Lerida R. Tenchurina

Orenburg State Medical University

Email: girshkuz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5237-1044

PhD, Associate professor, Department of Internal medicine

Russian Federation, 6, Sovetskaya st., Orenburg, 460000

Yuliya S. Shchetinina

Orenburg State Medical University

Email: koto-yuliya@yandex.ru

PhD, Associate professor, Department of Obstetrics and gynecology

Russian Federation, 6, Sovetskaya st., Orenburg, 460000

References

Supplementary files