Fibrous lung tissue lesions: treatment opportunities for post-COVID-19 patients

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Восьмого (по некоторым данным – тридцать первого) декабря 2019 года появились первые данные о случаях пневмонии с развитием острого респираторного дистресс-синдрома, вызванных неизвестным возбудителем. Вирус, получивший название SARS-CoV-2, за несколько месяцев распространился по всему миру и стал причиной самой глобальной пандемии за последние 100 лет.

По данным института Джона Хопкинса, по состоянию на декабрь 2021 года во всем мире было зарегистрировано более 274 млн случаев заболевания COVID-19 [1], при этом в Российской Федерации выявлено более 10 млн случаев [2].

Борьба с пандемией требует больших экономических затрат, приводит к повышению нагрузки на амбулаторное и стационарное звенья здравоохранения, а также бросает вызов фармакологической индустрии, от которой в кратчайшие сроки потребовалось разработать и произвести миллиарды доз вакцин и лекарственных препаратов.

Колоссальные экономические затраты государств связаны не только с увеличением финансирования системы здравоохранения, но и остановкой производств в связи с введением локдауна, необходимостью материальной поддержки населения из-за приостановки рабочей деятельности. Кроме того, большие убытки наблюдались в сфере услуг, авиаперевозок, туризма и других. Так, потеря производительности в КНР составила 2,7% (382,29 млрд долларов) годового валового внутреннего продукта [3].

Применительно к медицинским затратам только в первые 3 месяца пандемии общие оценочные расходы на здравоохранение составили 0,62 млрд долларов, а на социальные нужды – 383,02 млрд долларов. На стационарную помощь пришлось 44,2% обычных расходов на здравоохранение, за которыми следовали лекарства, что составило 32,5% [4].

Большие затруднения вызывает лечение не только острого инфекционного процесса при новой коронавирусной инфекции, но и проведение реабилитации пациентов, перенесших заболевание. В литературных источниках описаны многочисленных случаи постковидного синдрома, который характеризуется нарушениями со стороны практически всех органов и систем организма: сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, почек и легких.

Мы провели анализ опубликованных данных (elibrary, PubMed, Scopus) о механизмах поражения легочной ткани при COVID-19, а также рассмотрели возможности предотвращения развития фиброза.

ДЛИТЕЛЬНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПЕРЕНЕСЕННОГО COVID-19

Основные текущие исследования посвящены этапам патогенеза новой коронавирусной инфекции, клинической картине заболевания, наиболее ранним симптомам, имеющимся у заболевших. Однако в настоящее время стало очевидным, что элиминация патогена и купирование острой стадии заболевания не означают выздоровления пациента. У лиц, перенесших инфекцию, длительное время могут наблюдаться одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, выраженная общая слабость, депрессивные состояния и др.

Только в России число выздоровевших после подтвержденной новой коронавирусной инфекции превышает 8,9 млн человек [2]. Разработка программ реабилитации таких пациентов после COVID-19 приведет к снижению рисков отдаленных последствий болезни и позволит сократить время восстановления больных.

Длительный постковидный синдром, который в зарубежной литературе обозначается как «длительный ковид» (long COVID), представляет собой патологическое состояние, включающее стойкие физические, медицинские и когнитивные последствия после перенесенной новой коронавирусной инфекции, в том числе стойкую иммуносупрессию, а также фиброз легких, сердца и сосудов [5]. При этом официально признанного на международном уровне определения понятия «долгий ковид» не представлено, однако уточняется, что продолжительность его составляет более 28 дней [6].

МЕХАНИЗМЫ ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ ПРИ РАЗВИТИИ ПНЕВМОНИИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

Бактериальные пневмонии (тяжелые, осложненные, затяжные) являются одной из главных причин развития остаточных поствоспалительных изменений в легочной ткани. Фиброз вызван избыточной пролиферацией соединительнотканных элементов при первичном поражении интерстиция и организации воспалительного экссудата с формированием карнификации. Для постпневмонического пневмосклероза характерна стабильная рентгенологическая картина [7].

Вирусы гриппа в периоды эпидемических вспышек также являются распространенным патогеном, вызывающим внебольничную пневмонию. После перенесенной инфекции H1N1 наблюдалось быстрое прогрессирование заболевания и различные респираторные осложнения. Высокий риск возникновения тяжелых форм гриппа отмечается у лиц с иммунодефицитом, беременных женщин и пожилых пациентов. Размножение вируса в клетках респираторного эпителия приводит к диффузному повреждению альвеол. Это может вызвать вторичные бактериальные или грибковые инфекции, приводящие к серьезным осложнениям, таким как острая дыхательная недостаточность, тяжелая пневмония, пневмоторакс, эмфизема средостения, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и фиброз после ОРДС [8].

В Китае было проведено исследование пациентов, перенесших грипп H1N1 [9]. Из 280 пациентов с подтвержденной H1N1 пневмонией у 232 появились КТ-признаки легочного фиброза. Период наблюдения за участниками составил 3 и 6 месяцев после выписки. Среди неблагоприятных факторов восстановления пациентов были выделены сопутствующие заболевания, длительность госпитализации в ОРИТ и длительность нахождения на ИВЛ. У пациентов, перенесших ОРДС, остаточные изменения на КТ легких обнаруживались год спустя после поражения легких, ассоциированного с H1N1. Они характеризовались утолщением междольковых перегородок, фиброзными тяжами и тракционными бронхоэктазами. Назначение глюкокортикостероидов (ГКС) в раннюю фазу ОРДС в условиях ОРИТ ассоциировалось с меньшим объемом поствоспалительных изменений на РКТ через 6 месяцев после выписки. Представленные результаты согласуются с данными метаанализа девяти рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с ОРДС, которые содержат условные рекомендации с доказательствами умеренной силы для назначения глюкокортикоидов на ранней стадии заболевания [10].

Морфологической основой ОРДС при COVID-19 является тяжелое диффузное альвеолярное повреждение, характеризующееся гипоксемией, двусторонними легочными инфильтратами, снижением комплаентности легких, часто требующей применения искусственной вентиляции легких. Различают следующие стадии развития ОРДС: экссудативную, пролиферативную и фиброзную. В экссудативной фазе происходят активные провоспалительные процессы (высвобождение ИЛ-1â, фактора некроза опухолей и ИЛ-6, миграция нейтрофилов и нарушение эпителиального барьера эндотелия). В фибропролиферативной фазе фиброциты, фибробласты и миофибробласты накапливаются в альвеолярных пространствах, приводя к чрезмерному отложению компонентов межклеточного матрикса (фибронектин, коллаген I и III типа). Одним из механизмов, способствующих развитию фибропролиферативного ответа при ОРДС, является механическая вентиляция легких, которая не только индуцирует секрецию трансформирующего фактора роста â1 (TGF-â), но также активирует синтез коллагена и ингибирует выработку коллагеназы. Ингибирование трансформирующего фактора роста бета, применение иммуномодуляторов ослабляют эти последствия COVID-19 [5].

Таким образом, для поствирусных поражений легких в отличие от бактериальных возможен различной степени регресс остаточных изменений. Такие данные позволили некоторым исследователям усомниться в формировании фиброза как исхода вирусных поражений легких (после гриппа H1N1, после COVID-19). Во временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) рентгенологический паттерн исхода острой фазы заболевания описывается как организующаяся пневмония [14].

Возможность улучшения рентгенологической картины, а также купирование проявлений дыхательной недостаточности с повышением толерантности к физической нагрузке особенно в первые 6–12 месяцев после перенесенного вирусного поражения легких позволяют сохранять оптимизм в отношении восстановления организма после перенесенной острой фазы COVID-19. Поиск новых путей предотвращения легочных осложнений постковидного периода и их лечения является чрезвычайно важным.

СПОСОБЫ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РАЗВИТИЯ ФИБРОЗА ЛЕГКИХ

Данные зарубежных, особенно китайских, исследователей показывают перспективность применения препаратов нинтеданиб и пирфединон для замедления развития легочного фиброза [11, 12]. Рекомендовано применение данных лекарственных средств в восстановительной фазе болезни, они могут быть использованы у пациентов с признаками прогрессирующего фиброза. Возможно применение кортикостероидов в низкой или средней дозировке при неспецифической интерстициальной пневмонии или организующейся пневмонии. При этом отмечается высокая распространенность остаточных рентгенологических изменений у больных после острой фазы COVID-19 (30–60%), однако вероятность хорошего прогноза у большинства пациентов достаточно высокая.

Перспективным отечественным препаратом, применение которого может снижать вероятность развития необратимых фиброзных изменений в легочной ткани, является препарат лонгидаза (МНН: бовгиалуронидаза азоксимер, РУ № ЛС-000764 от 07.05.2010). В настоящее время в медицинской инструкции выделены следующие показания к назначению препарата при патологии респираторного тракта: пневмосклероз, фиброзирующий альвеолит, туберкулез (кавернозно-фиброзный, инфильтративный, туберкулема) [13]. Фермент гиалуронидаза приводит к разрушению гликозаминогликанов, а связывание ее с высокомолекулярным носителем повышает устойчивость молекулы к действию температуры и ингибиторов, увеличивает активность и приводит к пролонгированию действия.

Были выделены клинические показания к возможному применению лонгидазы у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию: значительная площадь поражения легких, выявленная при проведении КТ легких, развитие ОРДС, нахождение пациента на ИВЛ, фиброз в анамнезе [14].

Проводилось исследование по формированию пневмофиброза (экспериментального силикоза) у лабораторных крыс [15]. Обнаружено, что при назначении лонгидазы в острую фазу асептического воспаления содержание оксипролина, маркера коллагеновых белков в легких, было в 3 раза ниже у животных, которым вводился препарат, по сравнению с теми, кому лечение не проводилось. Основные показатели течения фибротического процесса были на 43–71% ниже, чем у животных, не получавших лечение.

Опубликовано исследование 17 пациентов с COVID-19, получавших лонгидазу [16]. Отмечены лечебный и профилактический эффекты в отношении пневмофиброза у пациентов, перенесших COVID-19, вне зависимости от степени тяжести. Рекомендовано проводить не менее трех лечебных курсов с интервалом в 6 месяцев для большего патогенетического эффекта.

В РФ под руководством А.Г. Чучалина было проведено исследование DISSOLVE, в котором изучалась эффективность применения лонгидазы у больных, перенесших новую коронавирусную инфекцию [17]. В настоящее время полные данные исследования не представлены, однако первичные результаты показывают хороший уровень эффективности применения препарата.

В источниках литературы есть данные об эффективности применения лонгидазы в реальной клинической практике [18]. Препарат показал свою эффективность при полипозном риносинусите [19]. Влияние лонгидазы на показатели обмена соединительной ткани было изучено у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. Выявлено, что лонгидаза приводит к распаду коллагена, однако практически не влияет на его синтез. Также показана эффективность применения лонгидазы в сочетании с полиоксидонием в комплексной терапии туберкулеза органов дыхания [20].

ВЫВОДЫ

Изучение этапов патогенеза инфекционного процесса, вызванного SARS-CoV-2, особенностей клинического течения, а также способов этиотропного лечения заболевания продолжается. Существующие протоколы лечения заболевания регулярно обновляются и корректируются. При этом обеспокоенность вызывают не только острые случаи. После перенесенной болезни необходимо длительное наблюдение врача за выздоравливающими и применение уже существующих препаратов для предотвращения развития фиброза легочной ткани и других осложнений COVID-19.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

About the authors

Aleksandr V. Zhestkov

Samara State Medical University

Email: a.v.zhestkov@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3960-830X

PhD, Professor, Head of the Department of General and clinical microbiology, immunology and allergology

Russian Federation, 89, Chapaevskaya st., Samara, 443099

Rustem F. Khamitov

Kazan State Medical University

Email: rhamitov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8821-0421

PhD, Professor, Head of the Department of Internal medicine

Russian Federation, Kazan

Aleksandr A. Vizel

Kazan State Medical University

Email: lordara@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-5028-5276

PhD, Professor, Head of the Department of Phthisiopulmonology

Russian Federation, Kazan

Maksim O. Zolotov

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: m.o.zolotov@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-4806-050X

assistant of the Department of General and clinical microbiology, immunology and allergology

Russian Federation, 89, Chapaevskaya st., Samara, 443099

References