Genetic biomarkers related to the population risks of posttraumatic stress disorder development: single nucleotide variants, gene interactions, and haplotypes

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) – психическое заболевание, возникающее в отсроченный период после экспозиции тяжелого или угрожающего жизни психотравмирующиего события и характеризующееся широким спектром психопатологических проявлений, включая внезапно возникающий в ответ на триггер феномен повторного переживания ярких картин, ассоциирующихся с психотравмирующим событием (флешбэки), страх, тревогу, соматовегетативные проявления, разные степени помрачения сознания, нарушения ночного сна, кошмарные сновидения и поведенческие расстройства, в том числе злоупотребление алкоголем и другими психоактивными веществами (ПАВ), что нарушает общее качество жизни и приводит к развитию феномена социальной отгороженности и, соответственно, социальной и профессиональной дезадаптации. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, средняя частота ПТСР в мире равна 3,6%, в то время как другие источники сообщают о более высоком проценте – 8% для женщин и 4% для мужчин [1]. В настоящее время проблема ПТСР стала более актуальной из-за эскалации военных конфликтов, которые являются значимым фактором развития ПТСР.

В формирование клинических проявлений ПТСР вовлечены сложные биологические механизмы. Значимое место в патогенезе ПТСР играет гиппокамп, в частности зона CA3, который регулирует процессы завершения и разделения паттернов памяти, необходимых для формирования поведенческого ответа и эмоциональной обработки нового опыта [2, 3]. В некоторых исследованиях данные изменения напрямую увязываются с наблюдаемыми при ПТСР изменениями нейропластичности и нейрогенеза в гиппокампе, когда нарушается регуляторный баланс между активностью зрелых и молодых нейронов гиппокампа.

Кроме того, исследования выявили распределенную сеть структур головного мозга, включающую центральное ядро миндалевидного тела, переднюю часть гиппокампа и орбитофронтальную кору, которая лежит в основе формирующегося в раннем возрасте механизма запечатления (импринтинга) типа стрессового реагирования, что также актуализируется при возникновении ПТСР во взрослом возрасте [4]. При этом сопутствующая долгосрочная активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы обеспечивает биологическую основу для развития коморбидных последствий ПТСР [5].

С точки зрения существующих нейробиологических моделей, воздействие тяжелых и угрожающих жизни стрессовых состояний или травм запускает самоподдерживающийся механизм синаптической дисфункции, в частности в ключевых нейронных сетях эмоциональной регуляции (цепь амигдала – вентромедиальная область префронтальной коры – передняя поясная извилина – гиппокамп) [6]. Другие исследователи предполагают, что изменения охватывают таламус и ядра стриатума, дорсолатеральную и дорсомедиальную области префронтальной коры, заднюю поясную кору и вовлеченные сенсорные области коры [7]. Результаты метаанализа многих исследований указывают на изменение объема подкорковых областей, что может объяснять устойчивость клинической картины ПТСР через множество лет после прекращения влияния стрессоров [8].

Эти механизмы считаются результатом ген-средовых взаимодействий, и если роль средовых факторов представляется очевидной, то генетические основы формирования ПТСР требуют более детального изучения [9]. В работе Zhang и соавт. (2017) [10] обобщены результаты семи исследований по поиску полногеномных ассоциаций (GWAS) на крупных выборках. В этих работах наиболее часто идентифицируемыми генами являются FKBP5 (вовлеченный в нейроэндокринную регуляцию), ADCYAP1R1 (регулятор функции сигнальных путей), NR3C1 (глюкокортикоидный рецептор), DRD2 (рецептор дофамина, связанный с различными нейропсихиатрическими состояниями), CRHR1 (рецептор кортиколиберина) и SLC6A4 (транспортер серотонина в плазменной мембране). Не менее важно, что эти гены экспрессируются в упомянутых выше областях головного мозга, ассоциирующихся с механизмами ПТСР [10].

Мы предполагаем, что однонуклеотидные варианты (ОНВ) данных генов и их эпистазис и взаимодействие со средовыми факторами могут влиять на формирование предрасположенности к развитию ПТСР.

ЦЕЛЬ ОБЗОРА

Выявление среди перечисленных выше генов наиболее значимых в формировании предрасположенности к развитию ПТСР генетических маркеров, которые в будущем могут выступить мишенью для создания таргетных интервенций для профилактических и лечебных мероприятий.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Для оптимального проведения литературного поиска мы разделили его на два этапа: сначала мы определили подходящие гены и полиморфизмы, а затем провели детальный анализ генов – кандидатов предрасположенности к ПТСР, используя PubMed в качестве основной базы данных. Первый этап нашего поиска мы провели с использованием следующих поисковых запросов: «PTSD genetic markers», «PTSD genetics», «PTSD genetic polymorphism». Второй этап – с запросами на поиск отдельных генов, выявленных на первом этапе: «FKBP5 and PTSD», «ADCYAP1R and PTSD», «NR3C1 and PTSD», «DRD2 and PTSD», «DRD4 and PTSD», «CRHR1 and PTSD», «SLC6A4 and PTSD», «CRHR2 and PTSD». В результате поиска было найдено 623 публикации, из которых 20 соответствовали нашим критериям для детального анализа: опубликованы с 2018 по 2023 год оригинальные исследования, содержащие молекулярно-генетические и статистические данные, а также данные о верификации диагноза; ПТСР как основное заболевание и выборка не менее 60 пациентов.

ГЕН FK50-СВЯЗЫВАЮЩЕГО БЕЛКА, FKBP5. ГЕНЫ КОРТИКОЛИБЕРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ 1 И 2, CRHR1/2. ГЕН АЛЬФА-5-НИКОТИНОВОГО ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА, CHRNA5. ГЕН ROR-СВЯЗАННОГО ОРФАННОГО РЕЦЕПТОРА-АЛЬФА, RORA

Zhang и соавт. (2020) исследовали роль ОНВ нескольких генов, включая FKBP5 (rs3800373, rs1360780, rs9470080 и rs9296158), CRHR1 (rs4458044 и rs242924) и CRHR2 (rs8192496 и rs2267715) среди 1 132 пациентов с ПТСР, переживших землетрясения в Китае. Они обнаружили, что минорная аллель A полиморфизма rs2267715 в CRHR2 была ассоциирована с более тяжелым течением ПТСР (p<0.01, бета = 1.26, 95%ДИ = 0.41-2.11). Кроме того, было обнаружено статистически значимое влияние взаимодействие ОНВ FKBP5-CRHR1 (rs9470080 × rs4458044) на тяжесть течения ПТСР у мужчин (p <0.05) [11] (таблица 1).Boscarino и соавт. (2022) исследовали четыре генетических маркера, связанных с ПТСР: FKBP5 (rs16969968), RORA (rs8042149), CRHR1 (rs110402) и CHRNA5 (rs16969968). Они обнаружили, что связь первых двух ОНВ с развитием ПТСР статистически значима (p<0.05) [12]. Hu и соавт. (2020) сообщили о схожих результатах исследования на другой выборке [13].

 

Таблица 1. Связи однонуклеотидных вариантов, межгенных взаимодействий и гаплотипов c риском развития ПТСР

Table 1. Summary of the associations between common SNVs, gene interactions, haplotypes and PTSD

Ген и локализация экспрессии	Ссылки	Выборка	Методы верификации диагноза	Описание ассоциаций
FKBP5 Гиппокамп	Zhang и др. 2020	3890 чел. (18-62 лет); М/Ж; Всех рас; Ветераны вооруженных сил	PCL-4	ПТСР(+): A-аллель rs3800373 (p<0.001; ОШ=1.3, 95%ДИ = 1.1-1.6), G-аллель rs9296158 (p<0.001; ОШ=0.2, 95%ДИ = 0.2-0.3), C-аллель rs1360780 (p<0.001; ОШ=1.3, 95%ДИ = 1.1-1.6), C-аллель rs9470080 (p=0.001; ОШ=2.9, 95%ДИ = 2.4-3.4). ПТСР(+) более часто имели AGCC гаплотип (rs3800373-rs9296158-rs1360780-rs9470080) (p<0.01; ÷2=9.1), чем ПТСР(-).
	Qi и др. 2020	237 чел.; М/Ж; Монголоиды; Опыт потери ребенка	CAPS SCID	Распределение AGCC гаплотипа (rs3800373-rs9296158-rs1360780-rs9470080) было выше среди пациентов с ПТСР, чем у субъектов без ПТСР.
	Li и др. 2019	1140 чел. (17-66 лет); М/Ж; Монголоиды; Пережившие землетрясение	PCL-5	ПТСР(+): T-аллель (rs9470080) (p<0.05; ОШ = 0.1, 95%ДИ = 0.03-0.6). ПТСР(+) с депрессией: AGCT гаплотип (rs3800373-rs9296158-rs1360780-rs9470080). Не показали статистической значимости: rs3800373, rs9296158 и rs1360780.
	Young и др. 2018	266 чел. (18-62 лет); М/Ж; Всех рас; Ветераны вооруженных сил	CAPS	ПТСР(+): T-аллель (rs1360780) (ОШ = 1.91, 95%ДИ = 1.0-3.5).
	Jaksic и др. 2019	719 чел.; М/Ж; Европеоиды; Ветераны боевых действий	CAPS, BSI, M.I.N.I.	Не показали статистической значимости: C-аллель (rs1360780).
	Kang и др. 2019	239 чел.; M; Ветераны вооруженных сил	CAPS, PCL-4	ПТСР(+): C-аллель (доминантная модель) (rs1360780) (F=7.3; p<0.01).
	Hu и др. 2020	1042 чел.; М/Ж; Европеоиды; Ветераны вооруженных сил	PCL-5	ПТСР(+): C-аллель (rs9470080) (p<0.05).
	Tamman и др. 2019	577 чел.; М/Ж; Ветераны вооруженных сил	PCL-5, SCID, CAPS	ПТСР(+): G-аллель (rs9296158), A-аллель (rs3800373), C-аллель (rs1360780), C-аллель (rs9470080) (p≤0.001).
ADCYAP1R Амигдалы и гиппокамп	Wang и др. 2021	1132 чел. (18-73 лет); М/Ж; Монголоиды; Пережившие землетрясение	PCL-5	ПТСР(+): ADCYAP1R1-FKBP5 (rs2267735 × rs1360780) был ассоциирован с тяжестью ПТСР у обоих полов (бета = -1.3 и P = 0.05); ADCYAP1R1-CRHR1 (rs2267735 × rs242924) был ассоциирован с тяжестью ПТСР у мужчин (бета = -4.7 и P = 0.02).
DRD2, DRD4 Гиппокамп	Yuan и др. 2022	142 чел. (18-60 лет); М/Ж; Монголоиды; Пережившие землетрясение	SCID, CAPS	ПТСР(+): связь выраженной симптоматики ПТСР с сокращением объема CA3-области и с TC гетерозиготным носительством (rs1800497) (p<0.01).
	Hoxha и др. 2019	719 чел.; М/Ж; Европеоиды; Ветераны боевых действий	CAPS, BSI	Не показали статистической значимости: TaqI (rs1800497 DRD2) и VNTR в экзоне 3(DRD4).
	Zhang и др. 2018	1134 чел. (16-73 лет); М/Ж; Монголоиды; Пережившие землетрясение	PCL-5	ПТСР(+): DRDхANNK1-COMT (rs1800497×rs6269) (p<0.05). Не показали статистической значимости: DRD2 (rs1800497).
	Zhang и др. 2019	1134 чел. (16-73 лет); М/Ж; Монголоиды; Пережившие землетрясение	PCL-5	ПТСР(+): OXTR–DRD2 (rs2268498×rs1801028) (p<0.01; ОШ = 9.2, 95%ДИ = 3.1-27.5).
CRHR1, CRHR2 Гипоталамус	Zhang и др. 2020	1132 чел. (18-73 лет); М/Ж; Монголоиды; Пережившие землетрясение	PCL-5	ПТСР(+): CRHR2 A-аллель (rs2267715) был связан с выраженной симптоматикой ПТСР (p<0.01; beta = 1.3, 95%ДИ = 0.4-2.1), FKBP5-CRHR1 (rs9470080×rs4458044 и rs9296158 × rs4458044) связано с выраженностью ПТСР у мужчин (p<0.05).
	Boscarino и др. 2022	1074 чел.; М/Ж; Европеоиды, темнокожие; Ветераны вооруженных сил	PCL-5	ПТСР(+): CRHR1 (G-аллель; rs110402), CHRNA5, (A-аллель; rs16969968), RORA (G-аллель; rs8042149), FKBP5 (T-аллель; rs16969968) (p<0.05).
	Gelernter и др. 2019	146 660 чел.; М/Ж; Всех рас; Ветераны вооруженных сил	PCL-4	ПТСР(+): CRHR1 С-аллель (rs1724402) (p<0.001).
SLC6A4 Амигдалы	Kravić и др. 2019	719 чел.; М/Ж; Европеоиды; Ветераны боевых действий	CAPS, BSI	Не показали статистической значимости: 5-HTTLPR (длинная аллель с высокой экспрессией и короткая аллель с низкой экспрессией).
	Taylor и др. 2019	78 чел.; M; Blast exposure interacts	PCL-5	Гомозиготные носители S-аллели 5HTTLPR показали более высокие баллы по PTS, чем гомозиготы по L-аллели (p<0.01).
	Xiao и др. 2019	4072 чел. (13-18 лет); М/Ж; Монголоиды; Пережившие землетрясение	PCL-4	ПТСР(+): A1/A1 Taq1A (rs1800497 DRD2) (p<0.01; ОШ = 2.4, 95%ДИ = 1.4-4.1), ПТСР(-): 10/10 5-HTTVNTR (p<0.001; ОШ = 0.166, 95%ДИ = 0.1-0.3). Не показали статистической значимости: 5-HTTLPR (и длинные, и короткие аллели).
NR3C1 Префронтальная область коры	Castro-Vale и др. 2021	61 чел.; М; Европеоиды; Ветераны вооруженных сил	CAPS, SCID	ПТСР(+): G-аллель (rs6198) (p=0.05; ОШ = 3.6, 95%ДИ = 1.1-11.8). Не показали статистической значимости: rs10052957, rs6189/rs6190, rs6195, rs41423247.

Примечания: ПТСР – посттравматическое стрессовое расстройство; ПТСР(+) – группа данных, показавших достоверную положительную связь с выраженностью ПТСР; ПТСР(-) – группа данных, показавших обратную связь с выраженностью ПТСР; FKBP5 – ген FK506-связывающего белка; ADCYAP1R – ген рецептора к активатору аденилатциклазы 1; DRD2, DRD4 – гены рецепторов дофамина D2/4; CRHR1, CRHR2 – гены рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона 1/2; SLC6A4 – ген транспортера серотонина, также известный как 5-HTT: 5HTTLPR и 5HTTVNTR; NR3C1 – ген глюкокортикоидного рецептора; CAPS – шкала ПТСР, назначаемая клиницистом (Clinician Administrated PTSD Scale); BSI – Brief Symptom Inventory; PCL-4/5 – Контрольный список ПТСР 4/5; SCID – Структурированное клиническое интервью по расстройствам DSM; M.I.N.I - Мини-международное нейропсихиатрическое интервью.

 

В других работах группы Zhang (2020) и Tamman (2019) исследовали связи между ОНВ гена FKBP5 (rs3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080) и наличием диагноза ПТСР среди ветеранов вооруженных конфликтов. Они обнаружили, что у пациентов с ПТСР значительно чаще встречались аллели A ОНВ rs3800373, G ОНВ rs9296158, C ОНВ rs1360780 и C ОНВ rs9470080 (p<0.01) [11, 14]. Кроме того, Hu и соавт. (2020) показали, что у лиц, несущих две минорные аллели FKBP5 (rs9296158, rs3800373, rs1360780 и rs9470080) и подвергшихся физическому насилию в детстве, выраженность симптомов ПТСР была сильнее [13].

Li и соавт. (2019) исследовали четыре известных ОНВ гена FKBP5 (rs3800373, rs9296158, rs1360780 и rs9470080) на выборке, включившей 1 140 взрослых пациентов с ПТСР (таблица 1). Они обнаружили, что генотип rs9470080 TT ассоциировался с увеличенным риском развития ПТСР и депрессии после стрессовых событий низкой интенсивности (p<0.05; ОШ = 0.13, 95%ДИ = 0.03-0.63) [15]. Young и соавт. (2018) не обнаружили связи развития ПТСР с взаимодействием между rs1360780 и психологической травматизацией в детстве [16]. В исследовании, проведенном на выборке ветеранов военной службы с диагнозом ПТСР, Kang и соавт. (2019) изучали ОНВ rs1360780 и не обнаружили статистически значимых различий между группами [17]. Jaksic и соавт. (2019) сообщили о достоверных ассоциациях между аллелью C ОНВ rs1360780 гена FKBP5 и диагнозом ПТСР, а также с тяжестью симптомов по доминантной модели. Однако эти связи не сохранили статистическую значимость после коррекции Бонферрони (á=0.002), так же, как и связь ПТСР с ОНВ rs17689918 CRHR1 [18].

Gelernter и соавт. (2019) провели поиск полногеномных ассоциаций на выборке 146 660 ветеранов военной службы и выявили наиболее значимые ассоциации с симптомами ПТСР (p<0.001): CRHR1 (аллель С, rs1724402), CAMKV (rs2777888), KANSL1 (rs2532252) и TCF4 (rs2123392). Кроме того, авторы выявили статистически значимые связи с другими ОНВ, среди которых KCNIP4 (rs4697248), HSD17B11 (rs7688962), MAD1L1 (rs10235664), SRPK2 (rs67529088) и LINC01360 (rs7519147) [19].

ГЕН РЕЦЕПТОРА ПОЛИПЕПТИДА, АКТИВИРУЮЩЕГО АДЕНИЛАТЦИКЛАЗУ (I ТИПА), ADCYAP1R1. ГЕН НАТРИЙ-ЗАВИСИМОГО ТРАНСПОРТЕРА СЕРОТОНИНА, SLC6A4

В работе, проведенной группой Wang (2021), связь ОНВ гена ADCYAP1R (rs2267735) с развитием ПТСР была исследована на выборке 1 132 пациентов, переживших землетрясение. Исследователи обнаружили статистически значимую связь взаимодействия ADCYAP1R1–FKBP5 (rs2267735 × rs1360780) с тяжестью клинической картины ПТСР (бета = -1.31, p<0.05). Кроме того, была выявлена статистически значимая связь взаимодействия ADCYAP1R1–CRHR1 (rs2267735 × rs242924) с тяжестью ПТСР у мужчин (p<0.05) [20, 21].

Kravić и соавт. (2019) сообщили об отсутствии значимых связей ПТСР с распределением генотипов SLC6A4 (мембранный транспортер серотонина) и MAOA (отвечающий за метаболизм серотонина) в выборке 719 пациентов с ПТСР и условно здоровых людей, переживших военный конфликт [22]. Taylor и соавт. (2019) исследовали связи между воздействием взрыва, 5HTTLPR и симптомами ПТСР. Лица, подвергшиеся воздействию взрыва и несущие S-аллель 5HTTLPR, имели более тяжелое течение ПТСР по сравнению с не подвергшимися воздействию взрыва носителями S-аллели, а также носителями обеих аллелей LL (p<0.01) [23].

ГЕН ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ТИПОВ II И IV, DRD2/4. ГЕН ГЛЮКОКОРТИКОИДНОГО РЕЦЕПТОРА, NR3C1

Исследование Xiao и соавт. (2019) показало, что полиморфизмы DRD2 Taq I и 5-HTTVNTR обладали статистически значимой связью с диагнозом ПТСР, в то время как 5-HTTLPR – нет. Генотип A1/A1 полиморфизма DRD2 Taq1 значимо ассоциировался с увеличенным риском развития ПТСР (ОШ = 2.39, 95%ДИ = 1.39-4.12, p<0.01). Напротив, генотип 10/10 5-HTTVNTR статистически значимо снижал риск развития ПТСР (ОШ = 0.17, 95%ДИ = 0.08-0.34, p<0.001) [24]. Yuan и соавт. (2022) исследовали ассоциации между ОНВ rs1800497 (Taq1A), тяжестью ПТСР и объемами областей CA3 гиппокампа и зубчатой извилины. Хотя они не обнаружили статистически значимой ассоциации между тяжестью ПТСР и общим объемом гиппокампов у пациентов с генотипом TT, была выявлена значимая связь между генотипом и тяжестью ПТСР, причем наиболее тяжелая клиническая картина была связана с сокращением объема левой CA3 среди гетерозигот TC (p<0.01) [25].

Hoxha и соавт. (2019) исследовали ассоциации между вариантом DRD2 (rs1800497) и переменным количеством тандемных повторов (VNTR), расположенных в третьем экзоне DRD4 с развитием ПТСР. Исследование «случай – контроль» не выявило значимых ассоциаций. Однако была обнаружена ассоциация между ОНВ DRD2 (rs1800497) и отклонениями в баллах симптомов ПТСР по шкале “Brief Symptom Inventory” как в генотипической, так и в рецессивной модели, при этом аллель T была рисковой аллелью (p<0.05) [26].

В исследовании Zhang и соавт. (2018) были генотипированы семь ОНВ трех генов DRD2/ANNK1, COMT и DBH у взрослых, подвергшихся воздействию землетрясения. Вариант rs1800497 связан с плотностью рецепторов дофамина D2, а гаплотипы rs6269-rs4633-rs4818-rs4680 влияют на уровень и активность катехол-O-метилтрансферазы, метаболизирующей катехоламины. Статистический анализ генетических данных выявил взаимодействие между DRD2/ANNK1-COMT (rs1800497 × rs6269), которое было ассоциировано с диагнозом ПТСР. Однако в анализе на основе одиночных ОНВ ни один из них не показал значимости в развитии ПТСР, как и взаимодействия «ген – среда» [27]. Кроме того, в том же исследовании Zhang и соавт. (2019) были проанализированы два ОНВ (rs2268498 в OXTR и rs1801028 в DRD2) в китайской когорте, подвергшейся землетрясению в Вэньчуане в 2008 году, включая 156 случаев ПТСР и 978 человек в группе контроля. Взаимодействие между генотипами rs2268498 CC/CT и аллелью C ОНВ rs1801028 было ассоциировано с диагнозом ПТСР (p<0.01; ОШ = 9.18, 95%ДИ = 3.07-27.46) [28] (таблица 1).

Castro-Vale и соавт. (2021) исследовали ассоциацию между пятью ОНВ гена NR3C1 (rs10052957, rs6189/rs6190, rs6195, rs41423247 и rs6198) и ПТСР у ветеранов колониальных войн в Португалии. Носительство варианта 9â (аллель G) rs6198 показало статистически значимую ассоциацию с ПТСР в рамках доминантной модели наследования, а также было ассоциировано с тяжестью клинической картины ПТСР [29].

ОБСУЖДЕНИЕ

Среди 20 проанализированных исследований 8 изучили ОНВ гена глюкокортикоидного шаперона FKBP5, с общим объемом выборки 8110 человек. Все авторы, исследовавшие ОНВ FKBP5, сообщили о значимых ассоциациях с ПТСР для варианта rs9470080, независимо от аллели – C или T. Однако результаты для других вариантов (rs9296158, rs3800373, rs1360780) были неоднозначными или статистически не значимыми [13–18, 30]. Ассоциации между двумя гаплотипами (A-G-C-C и A-G-C-T) и особенностями течения ПТСР представляют особый интерес из-за новизны результатов, но текущие данные недостаточны для однозначных выводов [15, 30, 31], как и результаты по взаимодействиям между FKBP5 и другими генами [14, 20].

Что касается генов дофаминовых рецепторов DRD2/4, в четырех работах изучались их ОНВ на общей выборке из 1995 человек и показали в основном незначительные ассоциации с ПТСР [25–28]. Однако команда Zhang (2018, 2019) обнаружила статистически значимые взаимодействия между DRD2/ANKK1-Taq1A-COMT (rs1800497 × rs6269) и OXTR–DRD2 (rs2268498 × rs1801028) в выборке из 1134 человек (p<0.05) [25, 28]. Тем не менее данные результаты требуют дальнейших исследований для подтверждения их значимости.

Среди других исследований три исследования CRHR1/2 показали значимые ассоциации между отдельными ОНВ и развитием ПТСР [11, 12]. В исследовании с полногеномным поиском ассоциаций, проведенном Gelernter и соавт. (2019) на выборке объемом 146 660 ветеранов военной службы, наиболее значимая ассоциация с ПТСР была обнаружена для C-аллели CRHR1 (rs1724402) (p<0.001) [19]. Однако высокую значимость связей с развитием ПТСР показали и другие ОНВ: CAMKV (rs2777888), KANSL1 (rs2532252) и TCF4 (rs2123392) (p<0.001). Эти дополнительные данные имели меньшую статистическую значимость по сравнению с ОНВ, указанными выше, но тем не менее заслуживают внимания в перспективе будущих исследований [19]. Основываясь на сравнении результатов, представленных в таблице 1, коллектив авторов считает нецелесообразным обсуждение оставшихся исследований, в силу противоречивости данных.

В целом представленные результаты свидетельствуют о некоторой роли генов, кодирующих компоненты нейроэндокринной оси, в этиологии ПТСР, а также о вкладе в нее нейротрансмиссии катехоламинов и серотонина. Уточнение расхождений в данных, использованных для нашего исследования, является вопросом большого научного интереса. Существует необходимость более детально изучить ОНВ гена FKBP5, гаплотипы и межгенные взаимодействия, а также ранее малоизученные ОНВ, показавшие высокую значимость связей с развитием ПТСР при проведении полногеномного поиска ассоциаций, который в том числе позволяет изучить эпигенетические аспекты развития ПТСР [19, 32]. Выяснение вопроса вклада данных ОНВ в развитие ПТСР является ключевым для реализации целенаправленных вмешательств, которые могут быть проведены непосредственно после психологической травмы, но до того как развитие дисфункций при ПТСР станет стабильным с сопутствующими морфофункциональными изменениями головного мозга пациента [33].

ВЫВОДЫ

Анализ подобранных работ выявил два высокозначимых генетических маркера, связанных с развитием ПТСР: FKBP5 (rs9470080, как C-аллель, так и T-аллель) и C-аллель CRHR1 (rs1724402). Эти результаты указывают на ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и нейроэндокринный путь как потенциальную цель для доклинического лечения с целью снижения риска и предотвращения развития ПТСР. Другие результаты, такие как ассоциация гаплотипов FKBP5 (A-G-C-C: rs3800373-rs9296158-rs1360780-rs9470080; A-G-C-T: rs3800373-rs9296158-rs1360780-rs9470080) и генотип FKBP5-CRHR1 (rs9470080 × rs4458044 и rs9296158 × rs4458044), были менее значимы и менее подробно изучены. Собранные данные представляют ценность для формирования направления наших будущих исследований. Авторы считают, что генетическое исследование пациентов, подвергшихся психологической травматизации, может стать основой для первичной профилактики ПТСР с целью предотвращения каскада изменений нервной системы, приводящего к устойчивой клинической симптоматике. Хотя отдельные генетические факторы развития ПТСР известны, наше понимание полигенной природы заболевания остается ограниченным, особенно с учетом недостаточных данных об эпигенетических механизмах психических нарушений. Приоритетное исследование молекулярно-генетических основ ПТСР способно обеспечить более детальное понимание патогенетических механизмов заболевания и разработать эффективные методы его профилактики и лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Ограничения исследования.

Исследование подвержено типичным ограничениям обзорной работы. Настоящие результаты ограничены гетерогенными дизайнами исследований, использованных для анализа, а также недостаточным объемом выборки для формулирования однозначных выводов. Мы видим необходимость дальнейших исследований, связанных с уточнением значимости факторов риска развития ПТСР, учитывая полигенную природу и эпигенетические механизмы заболевания.

Источник финансирования. Работа была проведена в рамках проекта «Банк инновационных нейропсихиатрических исследований: Приоритет-2030».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Т.С. Сюняков, К. Гонда, А.Т. Сак, Д.А. Смирнова – формулировка основной идеи и уточнение гипотезы; руководство оформлением исследования; редактирование рукописи. А.Я. Гайдук, А.С. Сустретов, Д.А. Кокорев, А.А. Кузнецов – сбор литературных данных, их систематизация и анализ, написание текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

ADDITIONAL INFORMATION

Study limitations.

The study is subject to the typical limitations of review work. The present results are limited by the heterogeneous designs of the studies used for the analysis, as well as by the insufficient sample size to formulate unambiguous conclusions. We observe the need for further research clarifying the significance of risk factors for PTSD, taking into account the polygenic nature and epigenetic mechanisms of the disease.

Study funding. The article is the part of the "InPsyReSearch project: Priority 2030".

Conflict of Interest. The authors declare that there are no obvious or potential conflicts of interest associated with the content of this article.

Contribution of individual authors. T.S. Syunyakov, Х. Gonda, A.T. Sak, D.A. Smirnova – formulated the main idea and clarified the hypothesis; guided the study design; provided detailed manuscript editing. A.Ya. Gajduk, A.S. Sustretov, D.A. Kokorev, A.A. Kuznetsov – were responsible for scientific data collection, its systematization and analysis, wrote the first draft of the manuscript.

All authors gave their final approval of the manuscript for submission, and agreed to be accountable for all aspects of the work, implying proper study and resolution of issues related to the accuracy or integrity of any part of the work.

About the authors

Arsenii Ya. Gayduk

Samara State Medical University; National Research Institute of Public Health and Healthcare Management

Email: a.j.gayduk@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-4015-3162

Head of the Youth Laboratory on Innovations in Neuropsychiatry, International Centre for Education and Research in Neuropsychiatry

Russian Federation, Samara; Moscow

Aleksei S. Sustretov

Samara State Medical University

Email: a.s.sustretov@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3021-2130

Head of Laboratory of Human Metagenomics, Professional Center for Education and Research in Genetic and Laboratory Technologies

Russian Federation, Samara

Daniil A. Kokorev

Samara State Medical University

Email: d.a.kokorev@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9991-6750

Specialist of Laboratory of Human Metagenomics, Professional Center for Education and Research in Genetic and Laboratory Technologies

Russian Federation, Samara

Aleksei A. Kuznetsov

Samara State Medical University

Email: talking.fish00@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-1737-6366

Assiatant, International Centre for Education and Research in Neuropsychiatry

Russian Federation, Samara

Xenia Gonda

Samara State Medical University; Semmelweis University

Email: kendermagos@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0001-9015-4203

PhD, Professor, Department of Psychiatry and Psychotherapy

Russian Federation, Samara; Budapest, Hungary

Alexander T. Sack

Maastricht University

Email: a.sack@maastrichtuniversity.nl
ORCID iD: 0000-0002-1471-0885

PhD, Professor of School for Mental Health and Neuroscience (MHeNs), Faculty of Health, Medicine and Life Sciences

Netherlands, Maastricht

Timur S. Syunyakov

Samara State Medical University; Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Mental Health

Email: sjunja@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4334-1601

PhD, Chief Specialist of the ICERN; Chief advisor on R&D

Russian Federation, Samara; Tashkent, Uzbekistan

Darya A. Smirnova

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: d.a.smirnova@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9591-4918
SPIN-code: 8248-0194

PhD, Director of the International Centre for Education and Research in Neuropsychiatry

Russian Federation, Samara

References

Supplementary files